生理活性物质

1.式(I)所示化合物或其可药用盐，或水合物：
其中W表示
3 7 16 17 20 21 21
且R、R、R 、R 、R 、R 和R ’，相同或者不同，独立地表示
1)氢原子，
21 21 21 21
2)羟基或者氧代基团，条件是氧代基团被限制为由R 和R ’与和R 及R ’键合的碳原子一起形成的氧代基团，
3)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，
4)RC(＝Y)-O-，其中Y表示氧原子或硫原子，并且R表示
a)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，
b)C6-C14芳氧基，其中可以具有取代基，
c)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，
S1 S2 S3 S1 S2 S3
5)R R R SiO-，其中R 、R 和R ，相同或者不同，独立地表示C1-C6烷基
N1 N2 M M N1 N2
6)R R N-R-，其中R 表示-CO-O-，R 和R ，相同或者不同，独立地表示
a)氢原子，
b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，
N1 N2 N1 N2
c)由R 和R 与和R 及R 键合的氮原子一起形成的3-元到14-元非芳香族杂环
基，其中此3-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，
d)C3-C14环烷基，其中可以具有取代基，或者
e)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基是选自如下的一个或多个基团：
(1)硝基、(2)氰基、(3)氨基、(4)C1-C22烷基、(5)C6-C14芳基、(6)5-元到14-元杂芳基、(7)3-元到14-元非-芳族杂环基、(8)C3-C14环烷基、(9)C1-C22烷氧基。
2.根据权利要求1的式(I)所示化合物或其可药用盐，或水合物，其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基是选自如下的一个或多个基团：(1)硝基、(2)氰基、(3)氨基、(4)甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基或叔-丁基、(5)苯基、
1-萘基或2-萘基、(6)噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基、(7)吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、噁唑啉基或奎宁环基、(8)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基、(9)甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、仲-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基或叔-丁氧基。
3.式(I-d)所示的权利要求1的化合物或其可药用盐，或水合物：
3d 16d
其中R 和R ，相同或者不同，独立地表示
1)羟基，
2)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，
d d
3)RC(＝O)-O-，其中R 表示
a)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，
b)C6-C14芳氧基，其中可以具有取代基，或者
dN1 dN2 dN1 dN2
4)R R N-CO-O-，其中R 和R ，相同或者不同，独立地表示
a)氢原子，
b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，
c)C3-C14环烷基，其中可以具有取代基，
d)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，或者
dN1 dN2 dN1 dN2
e)由R 和R 与和R 及R 键合的氮原子一起形成的3-元到14-元非芳香族杂环
基，其中此3-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，并且
7d 21d
R 和R ，相同或者不同，独立地表示
1)羟基，
2)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，
d d
3)RC(＝O)-O-，其中R 定义同上，
dN1 dN2 dN1 dN2
4)R R N-CO-O-，其中R 和R 定义同上，
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
7 21
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地
N1 N2 M M
是RC(＝Y)-O-，其中Y和R定义同上，或者是R R N-R’-，其中R’表示-CO-O-，条件N1 N2
是-CO-O-中最左边的键与氮原子键合，且R 和R 定义同上。
5.式(I-e)所示的权利要求1的化合物或其可药用盐，或水合物：
3e 16e 21e
其中R 、R 和R ，相同或者不同，独立地表示
1)羟基，
2)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，
eN1 eN2 eN1 eN2
3)R R N-CO-O-，其中R 和R 独立地表示
a)氢原子或者
b)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，且
7e e e e e
R 表示R-C(＝Y)-O-，其中Y 表示氧原子或硫原子，并且R 表示
a)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，
b)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，
c)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基
d)式(III)基团：
其中A)n表示0-4的整数，
Xe表示
eN4
i)-CHR -，
eN5
ii)-NR -，
eN1
R 表示
i)氢原子或者
ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
eN2
R 表示
i)氢原子或者
ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
eN3 eN4
R 和R ，相同或者不同，独立地表示
i)氢原子，
ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
iii)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，
iv)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，
v)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，
eN6 eN7 eN6 eN7
vi)-NR R ，其中R 和R ，相同或者不同，独立地表示氢原子或者可以具有取代基的C1-C6烷基，或者
eN3 eN4 eN3 eN4
vii)由R 和R 与和R 及R 键合的碳原子一起形成的5-元到14-元非芳香族杂
环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，且
eN5
R 表示
i)氢原子，
ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
iii)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，
iv)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，
eN3 eN5 eN3 eN5
v)由R 和R 与和R 及R 键合的氮原子一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环
eN3 eN4 eN5
基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，B)Xe、n、R 、R 和R 独立地表eN1 eN2 eN1 eN2
示定义同上的基团，并且R 和R 独立地表示由R 和R 一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，
eN2 eN4 eN5 eN1 eN3 eN1
C)Xe、n、R 、R 和R 独立地表示定义同上的基团，并且R 和R 独立地表示由ReN3
和R 一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，或者
eN1 eN4 eN5 eN2 eN3 eN2
D)Xe、n、R 、R 和R 独立地表示定义同上的基团，并且R 和R 独立地表示由ReN3
和R 一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，或者
i)式(IV)基团：
eN8 eN9
其中R 和R ，相同或者不同，独立地表示
i)氢原子，
ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
7e 21e
6.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e1 e1 e1 e1
R C(＝Y )-O-，其中Y 表示氧原子或硫原子，并且R 表示C1-C6烷基，其中可以具有取代基，其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
7e 21e
7.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e2 e2 e2 e2
R C(＝Y )-O-，其中Y 表示氧原子或硫原子，并且R 表示式(III’)基团：
其中A)n表示0-4的整数，
X1表示
1)-CHReN13-，
2)-NReN14-，
ReN10和ReN11，相同或者不同，独立地表示
1)氢原子或者
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
ReN12和ReN13，相同或者不同，独立地表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
3)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，
4)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，
5)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，
6)-NReN15ReN16，其中ReN15和ReN16，相同或者不同，独立地表示氢原子或者可以具有取代基的C1-C6烷基，或者
7)由ReN12和ReN13一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，且
ReN14表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
3)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，
4)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，
5)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，
eN14 eN10 eN11 eN12
6)与键合R 的氮原子以及选自R 、R 和R 的一个取代基一起形成的5-元到
14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，或者eN14 eN10 eN11 eN12
7)与键合R 的氮原子及选自R 、R 和R 的两个取代基一起形成的5-元到
14-元非芳香族杂环基，并且，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，或者eN11 eN13 eN14 eN10 eN12
B)n、X1、R 、R 和R 定义同本权利要求的上述A)，并且R 和R 一起形成5-元到14-元非芳香族杂环基团，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基；
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
eN14 eN14
8.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中X1表示-NR -，其中NR定义同权利要求7的A)。
7e 21e
9.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e3 e3 e3 e3
R C(＝Y )-O-，其中Y 表示氧原子或硫原子，并且R 表示式(V)基团：
其中n1表示0-6的整数，
eN17
R 表示
1)氢原子或者
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，并且
eN18
R 表示
1)氢原子，
2)氨基，其中可以具有取代基，
3)吡啶基，其中可以具有取代基，
4)吡咯烷-1-基，其中可以具有取代基，
5)哌啶-1-基，其中可以具有取代基，
6)吗啉-4-基，其中可以具有取代基，或者
7)哌嗪-1-基，其中可以具有取代基；
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
7e 21e
10.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e4 e4
R CO-O-，其中R 表示式(VI)基团：
其中n2和n3，相同或者不同，独立地表示0-4的整数，
X2表示
eN21
1)-CHR -，
eN22
2)-NR -，
eN19
R 表示
1)氢原子或者
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
eN20
R 表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
eN21
R 表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
3)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，
4)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，
eN23 eN24 eN23 eN24
5)-NR R ，其中R 和R ，相同或者不同，独立地表示氢原子或者可以具有取代基的C1-C6烷基，或者
eN22
6)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，并且R 表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
3)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，
4)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，
5)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基；
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
7e 21e
11.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e5 e5
R CO-O-，其中R 表示式(VII)基团：
其中n4表示1或者2，
eN25
R 表示
1)氢原子或者
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，并且
eN26
R 表示
1)氢原子或者
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基；
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
7e 21e
12.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e6 e6
R CO-O-，其中R 表示式(VIII)基团：
其中n2和n3，相同或者不同，独立地表示0-4的整数，
X3表示
eN29
1)-CHR -，
eN30
2)-NR -，
eN27
R 表示
1)氢原子或者
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
eN28
R 表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
eN29
R 表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
3)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，
4)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，
5)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，
eN31 eN32 eN31 eN32
6)-NR R ，其中R 和R ，相同或者不同，独立地表示氢原子或者可以具有取代基eN31 eN32
的C1-C6烷基，或者与键合R 和R 的氮原子一起形成5-元到14-元非芳香族杂环基，或者
7)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，并且
eN30
R 表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
3)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，
4)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，
5)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，
6)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基；
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
7e 21e
13.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e7 e7
R CO-O-，其中R 表示式(IX)基团：
其中n5表示1-3的整数，且
eN33
R 表示
1)氨基，
2)可以具有取代基的氨基，
3)吡咯烷-1-基，其中可以具有取代基，
4)哌啶-1-基，其中可以具有取代基，或者
5)吗啉-4-基，其中可以具有取代基，
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
7e 21e
14.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e8 e8
R CO-O-，其中R 表示式(X)基团：
其中n5表示1-3的整数，
eN34
R 表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
eN35
R 表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
3)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，
4)3-元到8-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，
5)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，
或
6)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基；
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
7e 21e
15.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e9 e9
R CO-O-，其中R 表示式(XI)基团：
其中n5表示1-3的整数，且
ReN36表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
3)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，
4)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，
5)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，
6)吡啶基，其中可以具有取代基，或者
7)四氢吡喃基，其中可以具有取代基；
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
7e 21e
16.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e10 e10
R CO-O-，其中R 表示式(XII)基团：
其中m1、m2、m3、和m4，相同或者不同，独立地表示0或者1，
n5表示1-3的整数，且
eN37
R 表示
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，
3)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，
4)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，
5)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基；
其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
7e 21e
17.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e11 e11
R CO-O-，其中R 表示式(XIII)基团：
其中m5表示1-3的整数，且n5表示2或者3。
7e 21e
18.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e12 e12
R CO-O-，其中R 表示选自如下的基团：
或者选自以下的基团
并且两者在环上均可以具有取代基；其中所述“可以具有取代基”的基团中的取代基如权利要求1或2中所定义。
19.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R16是羟基。
20.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，或水合物，其中
[1]W是
3 21 7 16 17 20 21
R 和R 是羟基，R 是乙酰氧基，并且R 、R 、R 和R ’是氢原子，
[2]W是
R3和R21是羟基，R7是乙酰氧基，并且R16、R17、R20和R21’是氢原子，
[3]W是
R3、R16和R21是羟基，R7是乙酰氧基，并且R17、R20和R21’是氢原子，
[4]W是
21 21 21 21 3 16 20 7
R 和R ’与和R 及R ’键合的碳原子一起形成氧代基团，R、R 和R 是羟基，R 是
17
乙酰氧基，并且R 是氢原子，
[5]W是
3 16 20 21 7 17 21
R、R 、R 和R 是羟基，R 是乙酰氧基，并且R 和R ’是氢原子，
[6]W是
3 7 16 21 17 20 21
R、R、R 和R 是羟基，并且R 、R 和R ’是氢原子，
[7]W是
3 17 16 21 7 20 21
R、R 、R 和R 是羟基，R 是乙酰氧基，并且R 和R ’是氢原子或者
[8]W是
21 21 21 21 3 16
R 和R ’与和R 及R ’键合的碳原子一起形成氧代基团，R 和R 是羟基，
7 17 20
R 是乙酰氧基，并且R 和R 是氢原子。
21.根据权利要求1的化合物，它是
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-7-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，
20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-7-(N-(3-(N’，N’-二甲基氨基)丙基)-N-甲基氨基甲酰基氧基)-3，
16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，
16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，
16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，
16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-(((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基氧基)-3，
16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，或者(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((1S，4S)-5-甲基-2，
5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯。
22.根据权利要求1的化合物，它是
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，
16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，
16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，
16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，或者
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((1S，4S)-5-甲基-2，
5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯。
23.含有权利要求1-22任一的化合物或其可药用盐或水合物作为活性组分的药物组合物。
24.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备血管生成抑制剂中的用途。
25.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
26.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备治疗血管瘤的治疗剂中的用途。
27.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备癌转移抑制剂中的用途。
28.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备治疗视网膜新血管生成或糖尿病性视网膜病变的治疗剂中的用途。
29.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备治疗炎性疾病的治疗剂中的用途。
30.权利要求29的用途，其中所述炎性疾病是变形性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和迟发性超敏反应。
31.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备治疗动脉粥样硬化的治疗剂中的用途。
32.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备治疗白血病的治疗剂中的用途。
33.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备基于控制基因表达的抗肿瘤药物中的用途。
34.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备基于抑制VEGF生成的抗肿瘤药物中的用途。
35.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备基于血管生成抑制作用的抗肿瘤药物中的用途。
36.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备预防或治疗疾病的药物中的用途，其中对于所述疾病，控制基因表达是有效的。
37.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备预防或治疗疾病的药物中的用途，其中，对于所述疾病，抑制VEGF生成是有效的。
38.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备预防或治疗疾病的药物中的用途，其中，对于所述疾病，抑制血管生成是有效的。
39.权利要求1-22任一的化合物、其可药用盐或其水合物在制备预防或治疗实体癌的药物中的用途。
40.权利要求39的用途，其中实体癌是肺癌、脑肿瘤、乳房癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌或黑素瘤。
41.一种制备6-脱氧11107化合物的方法，其特征在于该方法包括培养能够产生式(I)的化合物的链霉菌属微生物：
其中[1]W是
R3和R21是羟基，R7是乙酰氧基，并且R16、R17、R20和R21’是氢原子或者
[2]W是
3 21 7 16 17 20 21
R 和R 是羟基，R 是乙酰氧基，并且R 、R 、R 和R ’是氢原子；并从培养物中收集称作″6-脱氧11107化合物″的[1]或者[2]中定义的化合物。
42.保藏号为FERM BP-8442的链霉菌属菌株A-1543，它能够产生根据权利要求41的
6-脱氧11107化合物。
43.一种制备6-脱氧化合物的方法，该方法是将式(I)的化合物：
其中[1]W是
3 21 7 16 17 20 21
R 和R 是羟基，R 是乙酰氧基，并且R 、R 、R 和R ’是氢原子，所定义的化合物称作″6-脱氧11107B″，
生物转化为下式(I)的化合物，其中
[3]W是
3 16 21 7 17 20 21
R、R 和R 是羟基，R 是乙酰氧基，并且R 、R 和R ’是氢原子，
[4]W是
21 21 21 21 3 16 20 7
R 和R ’与和R 及R ’键合的碳原子一起形成的氧代基团，R、R 和R 是羟基，R
17
是乙酰氧基，并且R 是氢原子，
[5]W是
R3、R16、R20和R21是羟基，R7是乙酰氧基，并且R17和R21’是氢原子，
[6]W是
3 7 16 21 17 20 21
R、R、R 和R 是羟基，并且R 、R 和R ’是氢原子，
[7]W是
3 17 16 21 7 20 21
R、R 、R 和R 是羟基，R 是乙酰氧基，并且R 和R ’是氢原子，或者
[8]W是
21 21 21 21 3 16 7
R 和R ’与和R 及R ’键合的碳原子一起形成氧代基团，R 和R 是羟基，R 是乙酰
17 20
氧基，并且R 和R 是氢原子，所定义的化合物称为″6-脱氧化合物″，所述方法包括
1)进行生物转化的步骤，该步骤是在选自细菌微生物的菌株的培养液或者由该菌株培养细胞制备的产物存在下孵育6-脱氧11107B，和
2)从孵育液中收集6-脱氧化合物。
44.根据权利要求43的方法，其中细菌微生物是保藏号为FERMBP-8446的菌株A-1544或者保藏号为FERM BP-8447的菌株A-1545。
45.保藏号为FERM BP-8446的能够转化6-脱氧11107B为6-脱氧化合物的菌株A-1544或者保藏号为FERM BP-8447的菌株A-1545。

生理活性物质\n技术领域\n[0001] 本发明涉及用作药物的12-元环大环内酯化合物、其制备及其应用。\n[0002] 发明背景\n[0003] 具有细胞毒性的化合物常被用作抗肿瘤药物，并且利用细胞毒性作为指标进行了很多筛选。结果是大多数现存的抗肿瘤药物对肿瘤细胞有影响，同时影响细胞增殖活跃的正常组织，例如骨髓、肠上皮等，而病人的QOL得不到充分改善。\n[0004] 此外，目前，尽管用抗肿瘤药物治疗白血病是相当有效的，但对实体癌却不一定有效。因此迫切需要提供对实体癌有效并且非常安全的抗肿瘤药物。\n[0005] 为了将微生物发酵产物用作抗肿瘤药物，已主要利用体外细胞毒性作为指标对这些产物进行筛选。已发现了很多具有细胞毒性的化合物。然而，大多数仅在体外显示细胞毒性，少数化合物显示体内抗肿瘤活性，并且更少的化合物显示对实体癌有效。\n[0006] 发明公开\n[0007] 本发明的目的是从微生物发酵产物或其衍生物中找到不仅体外而且体内具有抗肿瘤活性并且对实体癌具有抗肿瘤活性的化合物。\n[0008] 通常认为正常细胞的肿瘤生成是由细胞中发生基因突变和异常基因表达引起的。\n因此，本发明人基于肿瘤细胞的增殖可通过改变肿瘤细胞的基因表达来抑制，即，肿瘤细胞的增殖可通过例如改变致癌基因或肿瘤抑制基因的基因表达或通过改变细胞周期中涉及的基因表达来控制的推论进行了大量研究。本发明者预期改变基因表达的化合物，特别是抑制低氧条件下VEGF(血管内皮生长因子)生成的化合物能够抑制肿瘤的血管生成并进而具有对实体癌的抗肿瘤活性，于是，发明人利用低氧刺激条件下U251细胞的VEGF生成作为指标来筛选各种微生物发酵产物及其衍生物。结果，本发明者发现了新的生理活性化合物，\n12-元环大环内酯化合物，称为11107及其类似物，它们抑制VEGF在体外低氧条件下生成，并且还抑制体内实体肿瘤细胞的增殖。\n[0009] 作为进一步广泛研究的结果，本发明人还发现11107类似物中6-脱氧11107D(其中11107D 6-位上的羟基被氢替代)和通过对6-脱氧11107D进行化学修饰获得的化合物(下文将这些化合物称作“6-脱氧11107D衍生物”)在水溶液中是稳定的，并且这些衍生物不仅继承了11107D稳定的特点，也更强地抑制体内实验中实体肿瘤细胞的增殖。基于这些发现完成了本发明。\n[0010] 作为相关技术，结构与本发明化合物最类似的化合物是FD-895，它是由式(XIV)表示的12-元环大环内酯化合物(JP-A04-352783)：\n[0011] \n[0012] 该出版物中公开了FD-895具有抑制RPM-1640培养基中P388小鼠白血病细胞，L-1210小鼠白血病细胞和HL-60人白血病细胞的体外细胞毒活性(此出版物第6列，表2)。\n然而，据报道FD-895在用P388小鼠白血病细胞进行的体内实验中未显示具有抗肿瘤活性(Seki-Asano M.等人，Antibiotics，47，1395-1401，1994)。\n[0013] 另外，如下所述，FD-895在水溶液中是不稳定的，因此预期在给药时不适宜与输注液一起混合。因此，FD-895不具有充分的抗肿瘤药物特性。\n[0014] 所以，本发明涉及：\n[0015] 1.式(I)所示化合物或其可药用盐，或水合物：\n[0016] \n[0017] 其中W表示\n[0018] \n3 7 16 17 20 21 21\n[0019] 并且R、R、R 、R 、R 、R 和R ’，相同或者不同，独立地表示\n[0020] 1)氢原子，\n3 7 3 7\n[0021] 2)羟基或者氧代基团，条件是氧代基团被限制为由R 或R 与和R 或R 键合的碳\n21 21 21 21\n原子一起形成的氧代基团，和由R 和R ’与和R 及R ’键合的碳原子一起形成的氧代基团，\n[0022] 3)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0023] 4)不饱和的C2-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0024] 5)C7-C22芳烷基氧基，其中可以具有取代基，\n[0025] 6)5-元到14-元杂芳烷基氧基，其中可以具有取代基，\n[0026] 7)RC(＝Y)-O-，其中Y表示氧原子或硫原子，并且R表示\n[0027] a)氢原子，\n[0028] b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0029] c)不饱和的C2-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0030] d)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0031] e)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0032] f)C7-C22芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0033] g)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0034] h)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0035] i)不饱和的C2-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0036] j)C6-C14芳氧基，其中可以具有取代基，\n[0037] k)C3-C14环烷基，其中可以具有取代基，\n[0038] l)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，或者\n[0039] m)5-元到14-元杂芳基氧基，其中可以具有取代基，\n[0040] 8)RS1RS2RS3SiO-，其中RS1、RS2和RS3相同或者不同，并且独立地表示\n[0041] a)C1-C6烷基或\n[0042] b)C6-C14芳基，\n[0043] 9)卤原子，\n[0044] 10)RN1RN2N-RM-，其中RM表示\n[0045] a)单键，\n[0046] b)-CO-O-，\n[0047] c)-SO2-O-，\n[0048] d)-CS-O-或\n[0049] e)-CO-NRN3-，其中RN3表示氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，条件是，b)至e)中最左边的键与氮原子键合，\n[0050] RN1和RN2相同或者不同，独立地表示\n[0051] a)氢原子，\n[0052] b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0053] c)不饱和的C2-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0054] d)脂肪族C2-C22酰基，其中可以具有取代基，\n[0055] e)芳香族C7-C15酰基，其中可以具有取代基，\n[0056] f)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0057] g)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0058] h)C7-C22芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0059] i)C1-C22烷基磺酰基，其中可以具有取代基，\n[0060] j)C6-C14芳基磺酰基，其中可以具有取代基，\n[0061] 由RN1和RN2以及和RN1及RN2键合的氮原子一起形成的3-元到14-元非芳香族杂环基，其中此3-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，\n[0062] l)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0063] m)C3到C14环烷基，其中可以具有取代基，或者\n[0064] n)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，\n[0065] 11)RN4SO2-O-，其中RN4表示\n[0066] a)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0067] b)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0068] c)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0069] d)不饱和的C2-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0070] e)C6-C14芳氧基，其中可以具有取代基，\n[0071] f)5-元到14-元杂芳基氧基，其中可以具有取代基，\n[0072] g)C7-C22芳烷基氧基，其中可以具有取代基，或者\n[0073] h)5-元到14-元杂芳烷基氧基，其中可以具有取代基，\n[0074] 12)(RN5O)2PO-O-，其中RN5表示\n[0075] a)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0076] b)不饱和的C2-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0077] c)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0078] d)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0079] e)C7-C22芳烷基，其中可以具有取代基，或\n[0080] f)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0081] 13)(RN1RN2N)2PO-O-，其中RN1和RN2定义同上，或者\n[0082] 14)(RN1RN2N)(RN5O)PO-O-，其中RN1、RN2和RN5定义同上；\n[0083] 2.式(I-a)所示的根据1的化合物或其可药用盐，或水合物：\n[0084] \n3a 7a 16a 17a 20a 21a 21a\n[0085] 其中W定义同上，并且R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ’，相同或者不同，独立地表示\n[0086] 1)氢原子，\n3a 7a 3a 7a\n[0087] 2)羟基或者氧代基团，条件是氧代基团被限制为由R 或R 与和R 或R 键合的\n21a 21a 21a 21a\n碳原子一起形成的氧代基团，和由R 和R ’与和R 及R ’键合的碳原子一起形成的氧代基团，\n[0088] 3)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\na a a a\n[0089] 4)RC(＝Y)-O-，其中Y 表示氧原子或硫原子，且R 表示\n[0090] a)氢原子，\n[0091] b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0092] c)不饱和的C2-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0093] d)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0094] e)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0095] f)C7-C22芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0096] g)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0097] h)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0098] i)不饱和的C2-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0099] j)C6-C14芳氧基，其中可以具有取代基，\n[0100] k)C3-C14环烷基，其中可以具有取代基，\n[0101] l)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，或\n[0102] m)5-元到14-元杂芳基氧基，其中可以具有取代基，\naS1 aS2 aS3 aS1 aS2 aS3\n[0103] 5)R R R SiO-，其中R 、R 和R ，相同或者不同，独立地表示\n[0104] a)C1-C6烷基或\n[0105] b)C6-C14芳基或\naN1 aN2 aM aM\n[0106] 6)R R N-R -，其中R 表示\n[0107] a)-CO-O-或\naN1 aN2\n[0108] b)-CS-O-，条件是，a)或b)中最左边的键与氮原子键合，并且R 和R ，相同或者不同，独立地表示\n[0109] a)氢原子，\n[0110] b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0111] c)不饱和的C2-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0112] d)脂肪族C2-C22酰基，其中可以具有取代基，\n[0113] e)芳香族C7-C15酰基，其中可以具有取代基，\n[0114] f)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0115] g)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0116] h)C7-C22芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0117] i)C1-C22烷基磺酰基，其中可以具有取代基，\n[0118] j)C6-C14芳基磺酰基，其中可以具有取代基，\n[0119] k)由RaN1和RaN2以及和RaN1及RaN2键合的氮原子一起形成的3-元到14-元非芳香族杂环基，其中此3-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，\n[0120] l)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0121] m)C3-C14环烷基，其中可以具有取代基，或\n[0122] n)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基；\n[0123] 3.式(I-b)所示的根据1的化合物或其可药用盐，或水合物：\n[0124] \n3b 7b 16b 17b 20b 21b 21 b\n[0125] 其中W定义同上，并且R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ’，相同或者不同，独立地表示\n[0126] 1)氢原子，\n3b 7b 3b 7b\n[0127] 2)羟基或者氧代基团，条件是氧代基团被限制为由R 或R 与和R 或R 键合的\n21b 21b 21b 21b\n碳原子一起形成的氧代基团，和由R 和R ’与和R 及R ’键合的碳原子一起形成的氧代基团，\n[0128] 3)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\nb b\n[0129] 4)RC(＝O)-O-，其中R 表示\n[0130] a)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0131] b)不饱和的C2-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0132] c)C7-C22芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0133] d)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0134] e)C6-C14芳氧基，其中可以具有取代基，\n[0135] f)C3-C14环烷基，其中可以具有取代基，或者\n[0136] g)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，\nbS1 bS2 bS3 bS1 bS2 bS3\n[0137] 5)R R R SiO-，其中R 、R 和R ，相同或者不同，独立地表示\n[0138] a)C1-C6烷基或\n[0139] b)C6-C14芳基或\n[0140] 6)RbN1RbN2N-RbM-，其中RbM表示\n[0141] a)-CO-O-或者\n[0142] b)-CS-O-，条件是，a)或b)中最左边的键与氮原子键合，且\n[0143] RbN1和RbN2，相同或者不同，独立地表示\n[0144] a)氢原子，\n[0145] b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0146] c)由RbN1和RbN2以及与RbN1和RbN2键合的氮原子一起形成的3-元到14-元非芳香族杂环基，其中此3-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，\n[0147] d)C3-C14环烷基，其中可以具有取代基，或者\n[0148] e)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基；\n[0149] 4.式I-c)所示的根据1的化合物或其可药用盐，或水合物：\n[0150] \n[0151] 其中W定义同上，并且R3c、R7c、R16c、R17c、R20c、R21c和R21’c，相同或者不同，独立地表示\n[0152] 1)氢原子，\n[0153] 2)羟基或者氧代基团，条件是氧代基团被限制为由R3c或R7c与和R3c或R7c键合的碳原子一起形成的氧代基团，和由R21c和R21c’与和R21c及R21c’键合的碳原子一起形成的氧代基团，\n[0154] 3)RcC(＝O)-O-，其中Rc表示C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0155] 4)RcS1RcS2RcS3SiO-，其中RcS1、RcS2和RcS3，相同或者不同，独立地表示[0156] a)C1-C6烷基，或\n[0157] b)C6-C14芳基，或\n[0158] 5)RcN1RcN2N-RcM-，其中RcM表示-CO-O-，条件是最左边的键与氮原子键合，并且[0159] RcN1和RcN2，相同或者不同，独立地表示\n[0160] a)氢原子，\n[0161] b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0162] c)由RcN1和RcN2与和RcN1及RcN2键合的氮原子一起形成的3-元到14-元非芳香族杂环基，其中此3-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，\n[0163] d)C3-C14环烷基，其中可以具有取代基，或者\n[0164] e)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基；\n[0165] 5.式(I-d)所示的根据1的化合物或其可药用盐，或水合物：\n[0166] \n3d 16d\n[0167] 其中R 和R ，相同或者不同，独立地表示\n[0168] 1)羟基，\n[0169] 2)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0170] 3)不饱和的C2-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0171] 4)C7-C22芳烷基氧基，其中可以具有取代基，\nd d\n[0172] 5)RC(＝O)-O-，其中R 表示\n[0173] a)氢原子，\n[0174] b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0175] c)不饱和的C2-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0176] d)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0177] e)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0178] f)C7-C22芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0179] g)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0180] h)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0181] i)不饱和的C2-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0182] j)C6-C14芳氧基，其中可以具有取代基，或者\n[0183] k)5-元到14-元杂芳基氧基，其中可以具有取代基，或者\ndN1 dN2 dN1 dN2\n[0184] 6)R R N-CO-O-，其中R 和R ，相同或者不同，独立地表示\n[0185] a)氢原子，\n[0186] b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0187] c)不饱和的C2-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0188] d)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0189] e)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0190] f)C7-C22芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0191] g)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0192] h)C3-C14环烷基，其中可以具有取代基，\n[0193] i)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，或者\ndN1 dN2 dN1 dN2\n[0194] j)由R 和R 与和R 和R 键合的氮原子一起形成的3-元到14-元非芳香族\n杂环基，其中此3-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，并且\n7d 21d\n[0195] R 和R ，相同或者不同，独立地表示\n[0196] 1)羟基，\n[0197] 2)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0198] 3)不饱和的C2-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0199] 4)C7-C22芳烷基氧基，其中可以具有取代基，\nd d\n[0200] 5)RC(＝O)-O-，其中R 定义同上，\n[0201] 6)RdN1RdN2N-CO-O-，其中RdN1和RdN2定义同上，\n[0202] 7)RdN1RdN2N-SO2-O-，其中RdN1和RdN2定义同上，\n[0203] a)氢原子，\n[0204] b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0205] c)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0206] d)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0207] e)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0208] f)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0209] g)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基\n[0210] h)式(III)基团：\n[0211] \n[0212] 其中A)n表示0-4的整数，\n[0213] Xe表示\n[0214] i)-CHReN4-，\n[0215] ii)-NReN5-，\n[0216] iii)-O-，\n[0217] iv)-S-，\n[0218] v)-SO-或者\n[0219] vi)-SO2-，\n[0220] ReN1表示\n[0221] i)氢原子或者\n[0222] ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0223] ReN2表示\n[0224] i)氢原子或者\n[0225] ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0226] ReN3和ReN4，相同或者不同，独立地表示\n[0227] i)氢原子，\n[0228] 其中R3e、R16e和R21e，相同或者不同，独立地表示\n[0229] 1)羟基，\n[0230] 2)C1-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0231] 3)不饱和的C2-C22烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0232] 4)C7-C22芳烷基氧基，其中可以具有取代基，\n[0233] 5)脂肪族C2-C6酰基，其中可以具有取代基，或者\n[0234] 6)ReN1ReN2N-CO-O-，其中ReN1和ReN2独立地表示\n[0235] a)氢原子或者\n[0236] b)C1-C6烷基，其中可以具有取代基并且\n[0237] R7e表示Re-C(＝Ye)-O-，其中Ye表示氧原子或硫原子，且Re表示\n[0238] a)氢原子，\n[0239] b)C1-C22烷基，其中可以具有取代基，\n[0240] c)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0241] d)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0242] e)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0243] f)-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0244] g)3-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，\n[0245] h)式(III)基团：\n[0246] \n[0247] 其中A)n表示0-4的整数，\n[0248] Xe表示\n[0249] i)-CHReN4-，\n[0250] ii)-NReN5-，\n[0251] iii)-O-，\n[0252] iv)-S-，\n[0253] v)-SO-或者\n[0254] vi)-SO2-，\n[0255] ReN1表示\n[0256] i)氢原子或者\n[0257] ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0258] ReN2表示\n[0259] i)氢原子或者\n[0260] ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0261] ReN3和ReN4，相同或者不同，独立地表示\n[0262] i)氢原子，\n[0263] ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0264] iii)不饱和的C2-C10烷基，其中可以具有取代基，\n[0265] iv)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0266] v)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0267] vi)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0268] vii)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，\n[0269] viii)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，\n[0270] ix)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0271] x)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，\n[0272] xi)NReN6ReN7，其中ReN6和ReN7，相同或者不同，独立地表示氢原子或者可以具有取代基的C1-C6烷基，或者\n[0273] xii)由ReN3和ReN4与和ReN3及ReN4键合的碳原子一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，且\n[0274] ReN5表示\n[0275] i)氢原子，\n[0276] ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0277] iii)不饱和的C2-C10烷基，其中可以具有取代基，\n[0278] iv)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0279] v)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0280] vi)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0281] vii)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，\n[0282] viii)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，\n[0283] ix)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0284] x)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，或者\n[0285] xi)由ReN3和ReN5与和ReN3及ReN5键合的氮原子一起形成的5-元到14-元非芳香eN3 eN4 eN5\n族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，B)Xe、n、R 、R 和R 独立eN1 eN2 eN1 eN2\n地表示定义同上的基团，并且R 和R 独立地表示由R 和R 一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，\n[0286] C)Xe、n、ReN2、ReN4和ReN5独立地表示定义同上的基团，并且ReN1和ReN2独立地表示由eN1 eN2\nR 和R 一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，或者\n[0287] D)Xe、n、ReN1、ReN4和ReN5独立地表示定义同上的基团，并且ReN2和ReN3独立地表示由eN2 eN3\nR 和R 一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环基，其中5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，或者\n[0288] i)式(IV)基团：\n[0289] \n[0290] 其中ReN8和ReN9，相同或者不同，独立地表示\n[0291] i)氢原子，\n[0292] ii)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0293] iii)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0294] iv)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0295] v)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，或者\n[0296] vi)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基；\n[0297] 8.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R7e和/或R21e独立地表示e1 e1 e1 e1\nR C(＝Y )-O-，其中Y 表示氧原子或硫原子，且R 表示\n[0298] 1)氢原子，\n[0299] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0300] 3)C6-C10芳基，其中可以具有取代基，\n[0301] 4)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0302] 5)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，或者\n[0303] 6)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基；\n[0304] 9.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R7e和/或R21e独立地表示e2 e2 e2 e2\nR C(＝Y )-O-，其中Y 表示氧原子或硫原子，并且R 表示式(III’)的基团：\n[0305] \n[0306] 其中A)n表示0-4的整数，\n[0307] X1表示\n[0308] 1)-CHReN13-，\n[0309] 2)-NReN14-，\n[0310] 3)-O-，\n[0311] 4)-S-，\n[0312] 5)-SO-或者\n[0313] 6)-SO2-，\n[0314] ReN10和ReN11，相同或者不同，独立地表示\n[0315] 1)氢原子或者\n[0316] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0317] ReN12和ReN13，相同或者不同，独立地表示\n[0318] 1)氢原子，\n[0319] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0320] 3)不饱和的C2-C10烷基，其中可以具有取代基，\n[0321] 4)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0322] 5)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0323] 6)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0324] 7)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，\n[0325] 8)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，\n[0326] 9)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0327] 10)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，\n[0328] 11)-NReN15ReN16，其中ReN5和ReN16，相同或者不同，独立地表示氢原子或者可以具有取代基的C1-C6烷基，或者\n[0329] 12)由ReN12和ReN13一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到\n14-元非芳香族杂环基可具有取代基，且\n[0330] ReN14表示\n[0331] 1)氢原子，\n[0332] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0333] 3)不饱和的C2-C10烷基，其中可以具有取代基，\n[0334] 4)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0335] 5)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0336] 6)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0337] 7)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，\n[0338] 8)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，\n[0339] 9)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0340] 10)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，\n[0341] 11)与键合ReN14的氮原子及选自ReN10、ReN11和ReN12的一个取代基一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，或者[0342] 12)与键合ReN14的氮原子及选自ReN10、ReN11和ReN12的两个取代基一起形成的5-元到14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基，或者[0343] B)n、X1、ReN11、ReN13和ReN14定义同上，且ReN10和ReN12一起形成5-元到14-元非芳香族杂环基，其中此5-元到14-元非芳香族杂环基可具有取代基；\n[0344] 10.根据5的化合物，其中X1表示-NReN14-，其中NReN14定义同上；或其可药用盐，或水合物；\n[0345] 11.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R7e和/或R21e独立地表示e3 e3 e3 e3\nR C(＝Y )-O-，其中Y 表示氧原子或硫原子，且R 表示式(V)基团：\n[0346] \n[0347] 其中n1表示0-6的整数，\neN17\n[0348] R 表示\n[0349] 1)氢原子或者\n[0350] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，并且\neN18\n[0351] R 表示\n[0352] 1)氢原子，\n[0353] 2)氨基，其中可以具有取代基，\n[0354] 3)吡啶基，其中可以具有取代基，\n[0355] 4)吡咯烷-1-基，其中可以具有取代基，\n[0356] 5)哌啶-1-基，其中可以具有取代基，\n[0357] 6)吗啉-4-基，其中可以具有取代基，或者\n[0358] 7)哌嗪-1-基，其中可以具有取代基；\n7e 21e\n[0359] 12.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e4 e4\nR CO-O-，其中R 表示式(VI)基团：\n[0360] \n[0361] 其中n2和n3，相同或者不同，独立地表示0-4的整数，\n[0362] X2表示\n[0363] 1)-CHReN21-，\n[0364] 2)-NReN22-，\n[0365] 3)-O-，\n[0366] 4)-S-，\n[0367] 5)-SO-或者\n[0368] 6)-SO2-，\n[0369] ReN19表示\n[0370] 1)氢原子或者\n[0371] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0372] ReN20表示\n[0373] 1)氢原子，\n[0374] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0375] 3)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，或者\n[0376] 4)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0377] ReN21表示\n[0378] 1)氢原子，\n[0379] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0380] 3)不饱和的C2-C10烷基，其中可以具有取代基，\n[0381] 4)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0382] 5)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0383] 6)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0384] 7)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，\n[0385] 8)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，\n[0386] 9)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0387] 10)-NReN23ReN24，其中ReN23和ReN24，相同或者不同，独立地表示氢原子或者可以具有取代基的C1-C6烷基，或者\n[0388] 11)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，并且ReN22表示[0389] 1)氢原子，\n[0390] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0391] 3)不饱和的C2-C10烷基，其中可以具有取代基，\n[0392] 4)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0393] 5)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0394] 6)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0395] 7)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，\n[0396] 8)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，\n[0397] 9)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，或者\n[0398] 10)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基；\n[0399] 13.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R7e和/或R21e独立地表示e5 e5\nR CO-O-，其中R 表示式(VII)基团：\n[0400] \n[0401] 其中n4表示1或者2，\neN25\n[0402] R 表示\n[0403] 1)氢原子或者\n[0404] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基并且\neN26\n[0405] R 表示\n[0406] 1)氢原子或者\n[0407] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基；\n7e 21e\n[0408] 14.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e6 e6\nR CO-O-，其中R 表示式(VIII)基团：\n[0409] \n[0410] 其中n2和n3，相同或者不同，独立地表示0-4的整数，\n[0411] X3表示\neN29\n[0412] 1)-CHR -，\neN30\n[0413] 2)-NR -，\n[0414] 3)-O-，\n[0415] 4)-S-，\n[0416] 5)-SO-或者\n[0417] 6)-SO2-，\neN27\n[0418] R 表示\n[0419] 1)氢原子或者\n[0420] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\neN28\n[0421] R 表示\n[0422] 1)氢原子，\n[0423] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0424] 3)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，或者\n[0425] 4)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\neN29\n[0426] R 表示\n[0427] 1)氢原子，\n[0428] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0429] 3)不饱和的C2-C10烷基，其中可以具有取代基，\n[0430] 4)C1-C6烷氧基，其中可以具有取代基，\n[0431] 5)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0432] 6)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0433] 7)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0434] 8)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，\n[0435] 9)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，\n[0436] 10)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0437] 11)-NReN31ReN32，其中ReN31和ReN32，相同或者不同，独立地表示氢原子或者可以具有eN31 eN32\n取代基的C1-C6烷基，或者与和R 及R 键合的氮原子一起形成5-元到14-元非芳香族杂环基，或者\n[0438] 12)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，并且ReN30表示[0439] 1)氢原子，\n[0440] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0441] 3)不饱和的C2-C10烷基，其中可以具有取代基，\n[0442] 4)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0443] 5)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0444] 6)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0445] 7)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，\n[0446] 8)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，\n[0447] 9)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，或者\n[0448] 10)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基；\n[0449] 15.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R7e和/或R21e独立地表示e7 e7\nR CO-O-，其中R 表示式(IX)基团：\n[0450] \n[0451] 其中n5表示1-3的整数，并且\neN33\n[0452] R 表示\n[0453] 1)氨基，\n[0454] 2)可以具有取代基的氨基，\n[0455] 3)吡咯烷-1-基，其中可以具有取代基，\n[0456] 4)哌啶-1-基，其中可以具有取代基，或者\n[0457] 5)吗啉-4-基，其中可以具有取代基；\n7e 21e\n[0458] 16.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R 和/或R 独立地表示e8 e8\nR CO-O-，其中R 表示式(X)基团：\n[0459] \n[0460] 其中n5表示1-3的整数，\n[0461] ReN34表示\n[0462] 1)氢原子，\n[0463] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0464] 3)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，或者\n[0465] 4)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，并且\n[0466] ReN35表示\n[0467] 1)氢原子，\n[0468] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0469] 3)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，\n[0470] 4)3-元到8-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基，\n[0471] 5)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0472] 6)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0473] 7)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0474] 8)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，或者\n[0475] 9)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基；\n[0476] 17.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R7e和/或R21e独立地表示e9 e9\nR CO-O-，其中R 表示式(XI)基团：\n[0477] \n[0478] 其中n5表示1-3的整数，且\n[0479] ReN36表示\n[0480] 1)氢原子，\n[0481] 2)C1-C8烷基，其中可以具有取代基，\n[0482] 3)C3-C6环烷基，其中可以具有取代基，\n[0483] 4)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，\n[0484] 5)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0485] 6)吡啶基，其中可以具有取代基，或者\n[0486] 7)四氢吡喃基，其中可以具有取代基；\n[0487] 18.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R7e和/或R21e独立地表示e10 e10\nR CO-O-，其中R 表示式(XII)基团：\n[0488] \n[0489] 其中m1、m2、m3和m4，相同或者不同，独立地表示0或者1，\n[0490] n5表示1-3的整数，并且\n[0491] ReN37表示\n[0492] 1)氢原子，\n[0493] 2)C1-C6烷基，其中可以具有取代基，\n[0494] 3)不饱和的C2-C10烷基，其中可以具有取代基，\n[0495] 4)C6-C14芳基，其中可以具有取代基，\n[0496] 5)5-元到14-元杂芳基，其中可以具有取代基，\n[0497] 6)C7-C10芳烷基，其中可以具有取代基，\n[0498] 7)C3-C8环烷基，其中可以具有取代基，\n[0499] 8)C4-C9环烷基烷基，其中可以具有取代基，\n[0500] 9)5-元到14-元杂芳烷基，其中可以具有取代基，或者\n[0501] 10)5-元到14-元非芳香族杂环基，其中可以具有取代基；\n[0502] 19.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R7e和/或R21e独立地表示e11 e11\nR CO-O-，其中R 表示式(XIII)基团：\n[0503] \n[0504] 其中m5表示1-3的整数，且n5表示2或者3；\n[0505] 20.根据5的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R7e和/或R21e独立地表示e12 e12\nR CO-O-，其中R 表示选自下列的基团：\n[0506] \n[0507] 或选自下列的基团\n[0508] \n[0509] 并且其中的基团均可以在环上具有取代基；\n[0510] 21.根据1的化合物或其可药用盐，或水合物，其中R16是羟基；\n[0511] 22.根据1的化合物或其可药用盐，或水合物，其中\n[0512] [1]W是\n[0513] \n[0514] R3和R21是羟基，R7是乙酰氧基，且R16、R17、R20和R21’是氢原子，\n[0515] [2]W是\n[0516] \n[0517] R3和R21是羟基，R7是乙酰氧基，且R16、R17、R20和R21’是氢原子，\n[0518] [3]W是\n3 16 21 7 17 20 21\n[0519] R、R 和R 是羟基，R 是乙酰氧基，且R 、R 和R ’是氢原子，\n[0520] [4]W是\n[0521] \n[0522] R21和R21’与和R21及R21’键合的碳原子一起形成氧代基团，R3、R16和R20是羟基，R7是乙酰氧基，并且R17是氢原子，\n[0523] [5]W是\n[0524] \n[0525] R3、R16、R20和R21是羟基，R7是乙酰氧基，并且R17和R21’是氢原子，[0526] [6]W是\n[0527] \n3 7 16 21 17 20 21\n[0528] R、R、R 和R 是羟基，并且R 、R 和R ’是氢原子，\n[0529] p[7]W是\n[0530] \n[0531] R3、R17、R16和R21是羟基，R7是乙酰氧基，并且R20和R21’是氢原子，或者[0532] [8]W是\n[0533] \n[0534] R21和R21’与和R21及R21’键合的碳原子一起形成氧代基团，R3和R16是羟基，R7是\n17 20\n乙酰氧基，并且R 和R 是氢原子；\n[0535] 23.根据1的化合物，所述化合物是\n[0536] (8E，12E，14E)-3，16，21-三 羟 基-6，10，12，16，20-五 甲 基-7-((4- 甲 基 哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物18)，[0537] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物19)，[0538] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物21)，[0539] (8E，12E，14E)-7-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，\n16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物24)，\n[0540] (8E，12E，14E)-7-(N-(3-(N’，N’-二甲基氨基)丙基)-N-甲基氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物27)，\n[0541] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物28)，\n[0542] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物29)，\n[0543] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，\n10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物39)，[0544] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物40)，\n[0545] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物42)，[0546] (8E，12E，14E)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，\n12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物43)，[0547] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，\n12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物44)，[0548] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-(((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，\n14-三烯-11-内酯(化合物49)，\n[0549] (8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物50)，\n[0550] (8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基氧基)-3，16，\n21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物51)或者\n[0551] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物55)；\n[0552] 24.根据1的化合物，它是\n[0553] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物29)，\n[0554] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，\n10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物39)，[0555] (8E，12E，14E)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，\n12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物43)，[0556] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，\n12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物44)或者[0557] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物55)；\n[0558] 25.含有根据1-24任一的化合物或其可药用盐或水合物作为活性组分的药物；\n[0559] 26.含有根据1-24任一的化合物或其可药用盐或水合物作为活性组分的药物组合物；\n[0560] 27.根据25的药物，它是预防或治疗疾病的药物，其中对于所述疾病，控制基因表达是有效的；\n[0561] 28.根据25的药物，它是预防或治疗疾病的药物，其中对于所述疾病，抑制VEGF生成是有效的；\n[0562] 29.根据25的药物，它是预防或治疗疾病的药物，其中对于所述疾病，抗血管生成作用是有效的；\n[0563] 30.根据25的药物，它是血管生成抑制剂；\n[0564] 31.根据25的药物，它是抗肿瘤药物；\n[0565] 32.根据25的药物，它是治疗血管瘤的治疗剂；\n[0566] 33.根据25的药物，它是癌转移抑制剂；\n[0567] 34.根据25的药物，它是治疗视网膜新血管生成或糖尿病性视网膜病变的治疗剂；\n[0568] 35.根据25的药物，它是治疗炎性疾病的治疗剂；\n[0569] 36.根据25的药物，它是治疗炎性疾病(包括变形性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和迟发性超敏反应)的治疗剂；\n[0570] 37.根据25的药物，它是治疗动脉粥样硬化的治疗剂；\n[0571] 38.根据25的药物，它是治疗实体癌的治疗剂；\n[0572] 39.根据38的药物，其中实体癌是肺癌、脑肿瘤、乳房癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌或黑素瘤；\n[0573] 40.根据25的药物，它是治疗白血病的治疗剂；\n[0574] 41.根据25的药物，它是基于控制基因表达的抗肿瘤药物；\n[0575] 42.根据25的药物，它是基于抑制VEGF生成的抗肿瘤药物；\n[0576] 43.根据25的药物，它是基于血管生成抑制作用的抗肿瘤药物；\n[0577] 44.一种预防或治疗疾病的方法，它包括给予病人药理学有效剂量的25中描述的药物，其中，对于所述疾病，控制基因表达是有效的；\n[0578] 45.一种预防或治疗疾病的方法，它包括给予病人药理学有效剂量的25中描述的药物，其中，对于所述疾病，抑制VEGF生成是有效的；\n[0579] 46.一种预防或治疗疾病的方法，它包括给予病人药理学有效剂量的25中描述的药物，其中，对于所述疾病，抑制血管生成是有效的；\n[0580] 47.1-24任一中描述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备预防或治疗疾病的药物中的用途，其中，对于所述疾病，控制基因表达是有效的；\n[0581] 48.1-24任一中描述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备预防或治疗疾病的药物中的用途，其中，对于所述疾病，抑制VEGF生成是有效的；\n[0582] 49.1-24任一中描述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备预防或治疗疾病的药物中的用途，其中，对于所述疾病，抑制血管生成是有效的；和\n[0583] 50.1-24任一中描述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备预防或治疗实体癌的药物中的用途。\n[0584] 51.一种制备6-脱氧11107化合物的方法，其特征在于该方法包括培养能够产生式(I)的化合物的链霉菌属(streptomyces)微生物：\n[0585] \n[0586] 其中[1]W是\n[0587] \n[0588] R3和R21是羟基，R7是乙酰氧基，且R16、R17、R20和R21’是氢原子，或者[0589] [2]W是\n[0590] R3和R21是羟基，R7是乙酰氧基，且R16、R17、R20和R21’是氢原子；并从培养物中收集[1]或者[2]中定义的化合物(下文称作″6-脱氧11107化合物″)；\n[0591] 52.链霉菌属菌株A-1543(FERM BP-8442)，它能够产生根据51的6-脱氧11107化合物；\n[0592] 53.一种制备6-脱氧化合物的方法，该方法是将式(I)的化合物：\n[0593] \n[0594] 其中[1]W是\n[0595] \n[0596] R3和R21是羟基，R7是乙酰氧基，且R16、R17、R20和R21’是氢原子(下文称作″6-脱氧11107B″)\n[0597] 生物转化为式(I)的化合物，其中\n[0598] [3]W是\n[0599] \n[0600] R3、R16和R21是羟基，R7是乙酰氧基，且R17、R20和R21’是氢原子，\n[0601] [4]W是\n[0602] \n[0603] R21和R21’与和R21及R21’键合的碳原子一起形成氧代基团，R3、R16和R20是羟基，\n7 17\nR 是乙酰氧基，且R 是氢原子，\n[0604] [5]W是\n[0605] \n[0606] R3、R16、R20和R21是羟基，R7是乙酰氧基，且R17和R21’是氢原子，\n[0607] [6]W是\n[0608] \n[0609] R3、R7、R16和R21是羟基，且R17、R20和R21’是氢原子，\n[0610] [7]W是\n[0611] \n[0612] R3、R17、R16和R21是羟基，R7是乙酰氧基，且R20和R21’是氢原子，或者[0613] [8]W是\n[0614] \n[0615] R21和R21’与和R21及R21’键合的碳原子一起形成氧代基团，R3和R16是羟基，R7是\n17 20\n乙酰氧基，且R 和R 是氢原子(下文称这些化合物为″6-脱氧化合物″)，所述方法包括\n[0616] 1)进行生物转化步骤，该步骤是在选自细菌微生物的菌株的培养液或者由该菌株培养细胞制备的产物存在下孵育6-脱氧11107B，和\n[0617] 2)从孵育液中收集6-脱氧化合物；\n[0618] 54.根据53的方法，其中细菌微生物是菌株A-1544(FERM BP-8446)或者菌株A-1545(FERM BP-8447)；和\n[0619] 55.菌株A-1544(FERM BP-8446)或者菌株A-1545(FERM BP-8447)，其能够转化\n6-脱氧11107B为6-脱氧化合物.\n[0620] 本发明的最佳实施方式\n[0621] 下文描述本申请说明书中使用的各种术语、符号等。\n[0622] 在本申请说明书中，本发明化合物的化学式为便利起见以平面化学式来举例说明。但本发明可包括由所述化学式来源的异构体。本发明可包括所有异构体和异构体混合物，如由所述化合物构型产生的几何异构体、基于不对称碳原子的光学异构体、旋光异构体、立体异构体、互变异构体和这些异构体的混合物。本发明不限制于便利描述的化学式，并且可包括任何一种上述异构体或其混合物。因此，当本发明化合物分子中具有不对称碳时，其可以以光学活性物质或外消旋物存在，而且本发明包括该光学活性物质和外消旋物。\n尽管化合物可能存在多晶形，但化合物不限制于仅仅一种晶形，其可以是单一晶形或多种晶形的混合物。本发明的式(I)化合物或其盐可以是无水化物或水合物。无水化物和水合物都包括在本发明中。由本发明式(I)化合物体内分解产生的代谢物以及本发明式(I)化合物的前药或其盐也包括在本发明内。\n[0623] 本申请说明书中所使用的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。例如氟原子、氯原子和溴原子是优选的，其中氟原子和氯原子是特别优选的。\n[0624] 本申请说明书中所使用的“C1-C22烷基”是指具有1-22个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正-己基、\n1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基和正-癸基。“C1-C22烷基”优选指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基和正-戊基，其中优选，例如甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基和叔-丁基。\n[0625] 本申请说明书中所使用的“不饱和C2-C22烷基”是指具有2-22个碳原子的直链或支链链烯基或具有2-22个碳原子的直链或支链炔基。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，5-己二烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、\n2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，\n3-己二炔基和1，5-己二炔基。“不饱和C2-C22烷基”优选指具有2-10个碳原子的直链或支链链烯基或具有2-10个碳原子的直链或支链炔基。优选例子包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和3-甲基-1-丙炔基。\n[0626] 本申请说明书中所使用的“C6-C14芳基”是指由6-14个碳原子组成的芳族烃基，并包括单环基和稠环如二环基或三环基。其实例包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、甘菊环基、庚搭烯基、吲达省基(indacenyl group)、苊基、芴基、非那烯基(phenalenyl group)、菲基和蒽基；其中优选的实例为苯基、1-萘基和2-萘基。\n[0627] 本申请说明书中所使用的“5-元到14-元杂芳基”是指含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环、二环或三环5元至14元芳族杂环基。其优选的实例包括含氮芳族杂环基如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔唑啉基(carbazolinyl)、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并吡啶基；含硫芳族杂环基如噻吩基和苯并噻吩基；含氧芳族杂环基如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基；和含有两个或两个以上不同杂原子的芳族杂环基，如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基和吡啶并噁嗪基。例如，优选的实例为噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。\n[0628] 本申请说明书中所使用的“3-元到14-元非-芳族杂环基”是指含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14-元单环、二环或三环非-芳族杂环基。\n其优选的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基(homopiperidinyl)、高哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬基、奎宁环基、四氢呋喃基和四氢噻吩基。\n上述非-芳族杂环基包括由吡啶酮环衍生的基团，和非-芳族稠合环(例如，由苯邻二甲酰亚胺环或琥珀酰亚胺环等衍生的基团)。\n[0629] 本申请说明书中所使用的“C7-C22芳烷基”是指其上的可替代部分被上述定义的“C6-C14芳基”作为取代基替代的上述定义的“C1-C22烷基”基团。其具体的实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基和2-萘基甲基。其中具有7-10个碳原子的芳烷基如苄基或苯乙基是优选的。\n[0630] 本申请说明书中所使用的“5-元到14-元杂芳烷基”是指具有上文定义的“5元至\n14-元杂芳基”作为取代基的上述“C1-C22烷基”基团。其具体的实例包括噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基和吡嗪基甲基，其中优选的实例如噻吩基甲基、呋喃基甲基和吡啶基甲基。\n[0631] 本申请说明书中所使用的“C3-C14环烷基”是指由3-14个碳原子组成的环烷基。\n其适宜的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，其中优选的实例为环戊基、环己基、环庚基和环辛基。\n[0632] 本申请说明书中所使用的“C4-C9环烷基烷基”是指具有上述定义的“C3-C14环烷基”作为取代基的上文的“C1-C22烷基”基团。其具体的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基和环辛基甲基。例如，环丙基甲基、环丁基甲基和环戊基甲基是优选的。\n[0633] 本申请说明书中所使用的“C1-C22烷氧基”是指通过在上述定义的基团“C1-C22烷基”末端键接氧原子获得的基团。其适宜的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、异-戊氧基、仲-戊氧基、正-己氧基、异-己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、\n1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、\n1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、异-丁氧基和2，2-二甲基丙氧基是优选的。\n[0634] 本申请说明书中所使用的“不饱和C2-C22烷氧基”是指通过在上述定义的基团“不饱和C2-C22烷基”末端键接氧原子获得的基团。其适宜的实例包括乙烯基氧基、烯丙基氧基、\n1-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、2-甲基-1-丙烯基氧基、2-甲基-2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1-戊烯基氧基、1-己烯基氧基、1，3-己二烯基氧基、1，\n5-己二烯基氧基、炔丙基氧基和2-丁炔基氧基。例如，烯丙基氧基、炔丙基氧基和2-丁炔基氧基是优选的。\n[0635] 本申请说明书中所使用的“C6-C14芳氧基”是指通过在上述定义的基团“C6-C14芳基”末端键接氧原子获得的基团。其具体的实例包括苯基氧基、茚基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基、甘菊环基氧基、庚搭烯基氧基、吲达省基氧基(indacenyloxy)、苊基氧基、芴基氧基、非那烯基氧基(phenalenyloxy)、菲基氧基和蒽基氧基。例如，苯基氧基、1-萘基氧基和\n2-萘基氧基是优选的。\n[0636] 本申请说明书中所使用的“C7-C22芳烷氧基”是指通过在上述定义的基团“C7-C22芳烷基”末端键接氧原子获得的基团。其具体的实例包括苄氧基、苯乙基氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1-萘基甲氧基和2-萘基甲氧基。例如，苄氧基是优选的。\n[0637] 本申请说明书中所使用的“5-元到14-元杂芳烷基氧基”是指通过在上述定义的基团“5-元到14-元杂芳烷基”末端键接氧原子获得的基团。其具体的实例包括噻吩基甲氧基、呋喃基甲氧基、吡啶基甲氧基、哒嗪基甲氧基、嘧啶基甲氧基和吡嗪基甲氧基。例如，噻吩基甲氧基、呋喃基甲氧基和吡啶基甲氧基是优选的。\n[0638] 本申请说明书中所使用的“5-元到14-元杂芳基氧基”是指通过在述定义的基团“5-元到14-元杂芳基”末端键接氧原子获得的基团。其具体的实例包括吡咯基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、苯并三唑基氧基、吡唑基氧基、咪唑基氧基、苯并咪唑基氧基、吲哚基氧基、异吲哚基氧基、中氮茚基氧基、嘌呤基氧基、吲唑基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基、喹嗪基氧基、2，3-二氮杂萘基氧基、1，\n5-二氮杂萘基氧基、喹喔啉基氧基、喹唑啉基氧基、噌啉基氧基、蝶啶基氧基、咪唑并三嗪基氧基、吡嗪并哒嗪基氧基、吖啶基氧基、菲啶基氧基、咔唑基氧基、咔唑啉基氧基、萘嵌间二氮杂苯基氧基(perimidinyloxy)、菲咯啉基氧基、吩嗪基氧基、咪唑并吡啶基氧基、咪唑并嘧啶基氧基、吡唑并吡啶基氧基、吡唑并吡啶基氧基、噻吩基氧基、苯并噻吩基氧基、呋喃基氧基、吡喃基氧基、环戊二烯并吡喃基氧基、苯并呋喃基氧基、异苯并呋喃基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、苯并噻唑基氧基、苯并噻二唑基氧基、吩噻嗪基氧基、异噁唑基氧基、呋咱基氧基、吩噁嗪基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、苯并噁唑基氧基、噁二唑基氧基、吡唑并噁唑基氧基、咪唑并噻唑基氧基、噻吩并呋喃基氧基、呋喃并吡咯基氧基、吡啶并噁嗪基氧基。例如，噻吩基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基和吡嗪基氧基是优选的。\n[0639] 本申请说明书中所使用的“脂肪族C2-C22酰基”是指通过在上述定义的基团“C1-C22烷基”或“不饱和C2-C22烷基”末端键接羰基获得的基团。其实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异-丁酰基、戊酰基、异-戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、花生酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基、异-丁烯酰基、油酰基和亚麻酰基。优选的是具有2-6个碳原子的脂肪族酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异-丁酰基和丙烯酰基。\n[0640] 本申请说明书中所使用的“芳族C7-C15酰基”是指通过在上述定义的基团“C6-C14芳基”或“5-元到14-元杂芳基”末端键接羰基获得的基团。其实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基、呋喃甲酰基和噻吩羰基。例如，苯甲酰基、吡啶甲酰基、烟酰基和异烟酰基是优选的。\n[0641] 本申请说明书中所使用的“C1-C22烷基磺酰基”是指与上述定义的“C1-C22烷基”键接的磺酰基。其具体的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、正-丙磺酰基和异丙磺酰基。例如，甲磺酰基是优选的。\n[0642] 本申请说明书中所使用的“C6-C14芳基磺酰基”是指与上述定义的“C6-C14芳基”键接的磺酰基。其具体的实例包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。例如，苯磺酰基是优选的。\n[0643] 本申请说明书中所使用的“脂肪族C2-C22酰氧基”是指通过在上述定义的基团“脂肪族C2-C22酰基”末端键接氧原子获得的基团。其实例包括乙酰氧基、丙酰氧基和丙烯酰氧基。例如，乙酰氧基和丙酰氧基是优选的。\n[0644] 本申请说明书中所使用的“C2-C22烷氧基羰基”是指通过在上述定义的基团“C1-C22烷氧基”末端键接羰基获得的基团。其实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异-丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、异-丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基和叔-丁氧基羰基。例如，乙氧基羰基、异-丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基是优选的。\n[0645] 本申请说明书中所使用的“不饱和C3-C22烷氧基羰基”是指通过在上述定义的基团“不饱和C2-C22烷氧基”末端键接羰基获得的基团。其实例包括乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、异丙烯氧基羰基、炔丙氧基羰基和2-丁炔氧基羰基。例如，烯丙氧基羰基是优选的。\n[0646] 本申请说明书中所使用的“C1-C22烷硫基”是指通过在上述定义的基团“C1-C22烷基”末端键接硫原子获得的基团。其实例包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基和异-丙硫基。\n例如，甲硫基和乙硫基是优选的。\n[0647] 本申请说明书中所使用的“C1-C22烷基亚磺酰基”是指通过在上述定义的基团“C1-C22烷基”末端键接亚磺酰基获得的基团。其实例包括甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、正-丙亚磺酰基和异-丙亚磺酰基。例如，甲亚磺酰基和乙亚磺酰基是优选的。\n[0648] 本申请说明书中所使用的“C1-C22烷基磺酰氧基”是指通过在上述定义的基团“C1-C22烷基磺酰基”末端键接氧原子获得的基团。其实例包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、正-丙磺酰氧基和异-丙磺酰氧基。例如，甲磺酰氧基是优选的。\n[0649] 本申请说明书中所使用的“可以具有取代基”的基团中的取代基是选自如下的一个或多个基团：\n[0650] (1)卤原子，\n[0651] (2)羟基、\n[0652] (3)硫醇基、\n[0653] (4)硝基、\n[0654] (5)亚硝基、\n[0655] (6)氰基、\n[0656] (7)羧基、\n[0657] (8)羟基磺酰基、\n[0658] (9)氨基、\n[0659] (10)C1-C22烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基或叔-丁基)，\n[0660] (11)不饱和C2-C22烷基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基)，\n[0661] (12)C6-C14芳基(例如苯基、1-萘基或2-萘基)，\n[0662] (13)5-元到14-元杂芳基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)，\n[0663] (14)3-元到14-元非-芳族杂环基(例如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、噁唑啉基或奎宁环基)，\n[0664] (15)C3-C14环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)，[0665] (16)C1-C22烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、仲-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基或叔-丁氧基)，\n[0666] (17)不饱和C2-C22烷氧基(例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、乙炔氧基、1-丙炔氧基，2-丙炔氧基，1-丁炔氧基或2-丁炔氧基)，\n[0667] (18)C6-C14芳氧基(例如苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基)，\n[0668] (19)C7-C22芳烷基氧基(例如苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、\n1-萘基甲氧基或2-萘基甲氧基)，\n[0669] (20)5-元到14-元杂芳烷基氧基(例如噻吩基甲氧基、呋喃基甲氧基、吡啶基甲氧基、哒嗪基甲氧基、嘧啶基甲氧基或吡嗪基甲氧基)，\n[0670] (21)5-元到14-元杂芳基氧基(例如噻吩氧基、呋喃氧基、吡啶氧基、哒嗪氧基、嘧啶氧基或吡嗪氧基)，\n[0671] (22)脂肪族C2-C22酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异-丁酰基、戊酰基、异-戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、花生酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基、异-丁烯酰基、油酰基或亚麻酰基)，\n[0672] (23)芳族C7-C15酰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基或2-萘甲酰基)，\n[0673] (24)脂肪族C2-C22酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基或丙烯酰氧基)，\n[0674] (25)C2-C22烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异-丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、异-丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基或叔-丁氧基羰基)，\n[0675] (26)不饱和C3-C22烷氧基羰基(例如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、异丙烯氧基羰基、炔丙氧基羰基或2-丁炔基氧基羰基)，\n[0676] (27)C1-C22烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基或异-丙硫基)，\n[0677] (28)C1-C22烷基亚磺酰基(例如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、正-丙亚磺酰基或异-丙亚磺酰基)，\n[0678] (29)C1-C22烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、正-丙磺酰基或异丙磺酰基)，[0679] (30)C6-C14芳基磺酰基(例如苯磺酰基、1-萘磺酰基或2-萘磺酰基)，\n[0680] (31)C1-C22烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、正-丙磺酰氧基或异-丙磺酰氧基)，\n[0681] (32)氨基甲酰基，\n[0682] (33)甲酰基等。例如，氨基、C1-C22烷基、不饱和的C2-C22烷基、C6-C14芳基、5-元到14-元杂芳基、3-元到14-元非-芳族杂环基和C3-C14环烷基是优选的。尤其是，所述取代基优选是一个或两个取代基，如氨基、C1-C22烷基、3-元到14-元非-芳族杂环基和C3-C14环烷基基团。另外，上述(9)氨基和(31)氨基甲酰基作为“可以具有取代基的”基团中的取代基可各自进一步用一个或两个C1-C22烷基、不饱和C2-C22烷基或C6-C14芳基取代。\n[0683] 下文将说明本发明式(I)化合物。\n[0684] 式(I)化合物抑制低氧条件下VEGF的生成，具有体内抑制实体肿瘤细胞增殖的活性，并且在不引起体重明显下降的剂量下显示体内活性。其中，上述式(I-a)化合物是优选\n16\n的，并且式(I-b)化合物是更优选的，而式(I-c)化合物是特别有利的。另外、R 为羟基的式(I)化合物是在水溶液中显示尤其优异的稳定性的化合物。\n[0685] 因为式(I)的化合物可以通过使用对于3-位、7-位、16-位和21-位上存在的官能基(例如，羟基)而言已知的转化反应来制备，故可以将这些取代基引入3-位、7-位、16-位和21-位。由于式(I)化合物的结构特征在于7-位侧链和/或21-位侧链，更优选的化合物可如式(I-d)化合物定义。另外，其中R21与和其连接的碳原子一起形成氧代部分的式(I)化合物以及式(I-d)化合物代表一组具有良好活性的化合物。在式(I-d)化合物中更优选化合物的具体实例可以例举本发明上述“7.”-“20.”条的化合物。\n[0686] 下文举例说明优选的式(I)化合物实例。优选的化合物(包括在下文实施例中所描述的化合物)为，例如\n[0687] (8E，12E，14E)-3，16，21-三 羟 基-6，10，12，16，20-五 甲 基-7-((4- 甲 基 哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物18)，[0688] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物19)，[0689] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基(羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物21)，[0690] (8E，12E，14E)-7-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，\n16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物24)，\n[0691] (8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲 基 -7-(N- 甲基-N-(3-(N’，N’-二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，\n14-三烯-11-内酯(化合物27)，\n[0692] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物28)，\n[0693] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物29)，\n[0694] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，\n10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物39)，[0695] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物40)，\n[0696] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物42)，[0697] (8E，12E，14E)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，\n12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物43)，[0698] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，\n12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物44)，[0699] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-(((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，\n14-三烯-11-内酯(化合物49)，\n[0700] (8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物50)，\n[0701] (8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基氧基)-3，16，\n21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物51)或者\n[0702] (8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物55)。其中，例如，化合物29、化合物39、化合物43、化合物44和化合物55是更优选的。\n[0703] 以下，将描述本发明式(I)化合物的制备方法。\n[0704] 式(I)的化合物可以通过下文所述的常规方法对关键性化合物如6-脱氧11107化合物或者6-脱氧化合物进行化学修饰来制备。6-脱氧11107化合物可以通过下列方法获得：在需氧条件下培养属于链霉菌属的菌株，所述的链霉菌能够产生作为生理活性物质的式(I)的6-脱氧11107化合物，其中\n[0705] [1]W是\n[0706] \n[0707] R3和R21是羟基，R7是乙酰氧基，并且R16、R17、R20和R21’是氢原子(6-脱氧11107B)，[0708] [3]W是\n[0709] \n[0710] R3、R16和R21是羟基，R7是乙酰氧基，并且R17、R20和R21’是氢原子(6-脱氧11107D)，[0711] [7]W是\n3 17 16 21 7 20 21\n[0712] R、R 、R 和R 是羟基，R 是乙酰氧基，并且R 和R ’是氢原子，然后从细胞和培养溶液中收集化合物；将式(I)化合物，其中\n[0713] [1]W是\n[0714] R3和R21是羟基，R7是乙酰氧基，并且R16、R17、R20和R21’是氢原子(下文称作″6-脱氧11107B″)，生物转化为下列式(I)化合物，其中\n[0715] [2]W是\n[0716] R3和R21是羟基，R7是乙酰氧基，并且R16、R17、R20和R21’是氢原子，[0717] [4]W是\n[0718] \n21 21 21 21 3 16 20\n[0719] R 和R ’与和R 及R ’键合的碳原子一起形成氧代基团，R、R 和R 是羟基，\n7 17\nR 是乙酰氧基，并且R 是氢原子，\n[0720] [5]W是\n[0721] \n3 16 20 21 7 17 21\n[0722] R、R 、R 和R 是羟基，R 是乙酰氧基，并且R 和R ’是氢原子，\n[0723] [6]W是\n[0724] \n3 7 16 21 17 20 21\n[0725] R、R、R 和R 是羟基，并且R 、R 和R ’是氢原子，或者\n[0726] [8]W是\n[0727] \n21 21 21 21 3 16 7\n[0728] R 和R ’与和R 及R ’键合的碳原子一起形成氧代基团，R 和R 是羟基，R 是\n17 20\n乙酰氧基，并且R 和R 是氢原子；使用常规方法以适当的方式对关键性化合物进行化学修饰而获得6-脱氧化合物。\n[0729] 下面本发明将详细描述通过发酵制备6-脱氧11107化合物、通过生物转化制备\n6-脱氧化合物和通过有机合成来修饰这些活性物质。\n[0730] 首先将描述生产6-脱氧11107化合物的方法。\n[0731] 可转化为本发明生物活性物质6-脱氧11107D化合物的6-脱氧11107化合物(特别是6-脱氧11107B)可以通过微生物发酵来制备。\n[0732] 作为用于产生6-脱氧11107化合物的微生物，可使用任何微生物，只要该微生物是能够产生6-脱氧11107化合物的菌株即可。例如，产生6-脱氧11107B的菌株可通过一般突变处理，例如利用紫外线或诱变剂如N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(NTG)作为致突变源，或通过同源重组引起基因破坏等方法，由分离自土壤的菌株或已知能够产生11107B类似物的菌株获得。\n[0733] 作为用于产生6-脱氧11107化合物的微生物，下列保藏的菌株可用作实例。\n这些菌株在独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本\n305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)(International Patent Organism Depositary(IPOD)，National Institute ofAdvanced Industrial Science and Technology(Central 6，1-1-1，Higashi，Tsukuba-shi，Ibaraki 305-8566，日本))国际保藏。具体地说，在2000年12月19日，将链霉菌属种Mer-11107以保藏号FERM P-18144存放在独立行政法人产业技术综合研究所(日本305-8566茨城县筑波市1-1-3)，并且在\n2001年11月27日，将该菌株以国际保藏号FERM BP-7812转移到独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)。\n[0734] 对生产6-脱氧11107化合物的菌株不进行特别限定，包括这些菌株的突变体，只要它们属于链霉菌属并且能够产生6-脱氧11107化合物即可。除上述菌株外，另一实例为链霉菌属种A-1543。在2002年7月23日，将该菌株以保藏号FERM P-18942保藏在独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)，并且在2003年7月28日，将该菌株以国际保藏号FERM BP-8442转移到独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本\n305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)。\n[0735] 下文将通过1、分离的生产菌株的特征，2、培养生产菌株的方法和3、纯化活性物质的方法来详细描述6-脱氧11107化合物的制备。\n[0736] 1、分离的生产菌株的特征\n[0737] 在本发明使用的菌株中，预期可使用任一属于链霉菌属并且能够产生6-脱氧\n11107化合物的菌株。作为代表性的菌株，可提供发明人称作Mer-11107的菌株和该菌株的突变体A-1543。这些菌株的微生物学特征如下。\n[0738] (1)、形态学\n[0739] 在该菌株中，螺旋气生菌丝从基质菌丝伸长出来。在成熟的气生菌丝的末端，形成由大约10-20个圆柱形孢子组成的孢子链。各孢子的大小大约为0.7μm×1.0μm，并且表面是光滑的，未观察到非典型的器官如孢子囊、菌核和鞭毛。\n[0740] (2)各种不同培养基中的生长情况\n[0741] 下文显示的是在28℃下，在各种不同的培养基中培养2周后菌株的培养特征。色调按照Tresner的色轮(color wheel)描述并用圆括号中显示的颜色名和代码表示。\n[0742] 1)酵母提取物-麦芽汁琼脂\n[0743] 菌株生长良好，在表面上，所培养菌株的气生菌丝分支、分裂并形成灰色的孢子(淡灰色；d)。反面的颜色为浅橙黄色(3ea)。未观察到可溶性色素。\n[0744] 2)燕麦粉琼脂\n[0745] 菌株中等程度生长，在表面上，所培养菌株的气生菌丝略微分支、分裂并形成灰色孢子(灰色；g)。反面的颜色为纯棕褐色(Nude tan)(4gc)或灰黄色(putty)(11/2ec)。未观察到可溶性色素。\n[0746] 3)无机盐-淀粉琼脂\n[0747] 菌株生长良好，在表面上，所培养菌株的气生菌丝分支、分裂并形成灰色的孢子(灰色；e)。反面的颜色为浅黄褐色(4ig)或灰色(g)。未观察到可溶性色素产生。\n[0748] 4)甘油-天冬酰胺琼脂\n[0749] 菌株生长良好。在表面，所培养菌株的气生菌丝分支、分裂并形成白色孢子(白色；a)。反面的颜色为珍珠粉色(3ca)。未观察到可溶性色素。\n[0750] 5)胨-酵母提取物-铁琼脂\n[0751] 菌株生长差。在表面，所培养菌株的气生菌丝不分支。反面的颜色为浅橙黄色(3ea)。未观察到可溶性色素。\n[0752] 6)酪氨酸琼脂\n[0753] 菌株生长良好。在表面，所培养菌株的气生菌丝分支、分裂并形成白色孢子(白色；a)。反面的颜色为珍珠粉色(3ca)。未观察到可溶性色素。\n[0754] (3)各种不同碳源的利用\n[0755] 将各种不同的碳源加到Pridham-Godlieb琼脂培养基中，在28℃下培养2周后菌株的生长情况显示如下。\n[0756] 1)L-阿拉伯糖 ±\n[0757] 2)D-木糖 ±\n[0758] 3)D-葡萄糖 +\n[0759] 4)D-果糖 +\n[0760] 5)蔗糖 +\n[0761] 6)肌醇 +\n[0762] 7)L-鼠李糖 -\n[0763] 8)D-甘露醇 +\n[0764] 9)棉子糖 +\n[0765] (符号“+”是指“阳性”，符号“±”是指“弱阳性”并且符号“-”是指“阴性”)[0766] (4)生理学特性\n[0767] 菌株生理学特性显示如下。\n[0768] (a)生长的温度范围(酵母提取物-麦芽汁琼脂，培养2周)：12℃-37℃\n[0769] (b)生长的最佳温度范围(酵母提取物-麦芽汁琼脂，培养2周)：21℃-33℃[0770] (c)明胶液化(葡萄糖-胨-明胶培养基)：阴性\n[0771] (d)乳絮凝(脱脂乳培养基)：阴性\n[0772] (e)乳胨化(脱脂乳培养基)：阴性\n[0773] (f)淀粉水解(无机盐-淀粉)：阳性\n[0774] (g)形成类黑素色素(胨-酵母提取物-铁琼脂)：阴性\n[0775] (酪氨酸琼脂)：阴性\n[0776] (h)产生硫化氢(胨-酵母提取物-铁琼脂)：阴性\n[0777] (i)硝酸盐还原(含有0.1％硝酸钾的肉汤)：阴性\n[0778] (j)NaCl耐受(酵母提取物-麦芽汁琼脂，培养2周)：在NaCl浓度为4％或更少的条件下生长\n[0779] (5)细胞成分\n[0780] 从本菌株的细胞壁中检测到LL-二氨基庚二酸。\n[0781] 2、培养生产菌株的方法\n[0782] 本发明6-脱氧11107化合物可通过将上述菌株接种到营养培养基中并在需氧条件下培养该菌株来制备。作为生产6-脱氧11107化合物的菌株，任何属于链霉菌属并能够产生6-脱氧11107化合物的菌株都可用于本发明中而不限制于上述菌株。\n[0783] 尽管原则上培养上述微生物的方法与培养普通微生物的方法一致，但通常优选该方法在需氧条件下以液体培养物形式振荡摇瓶培养或罐培养等方式来进行。可以使用含有可被链霉菌属微生物利用的营养源的任何培养基来培养。可利用任何合成、半-合成培养基和天然培养基。在培养基成分中，作为碳源，例如可单独或以两种或多种的组合形式使用葡萄糖、蔗糖、果糖、甘油、糊精、淀粉、糖蜜和豆油。作为氮源，例如可单独或以两种或多种组合的形式使用有机氮源如pharmamedia、胨、肉膏、大豆粉、酪蛋白、氨基酸、酵母提取物和尿素，和无机氮源如硝酸钠和硫酸铵。另外，例如，需要时可加入盐如氯化钠、氯化钾、碳酸钙、硫酸镁、磷酸钠、磷酸钾和氯化钴；重金属盐和维生素如维生素B和生物素。在培养期间培养基起泡的情况下，培养基中可适当地加入各种消泡剂。当加入消泡剂时，必须将其浓度调节到不会对目标产物的生成产生不良影响，例如，所使用的浓度优选为0.05％或更少。\n[0784] 培养条件可在上述菌株生长良好以致可产生上述物质的条件下适当地选择。\n例如，优选将培养基的pH调至大约5-9，并且一般在中性附近。培养温度通常保持在\n20℃-40℃并且优选为23℃-35℃。培养周期大约为2-8天，并且通常大约为3-5天。当然，上述培养条件可按照所使用微生物的种类和性质、外界条件等改变，并且可选择最佳条件。培养液中积聚的本发明6-脱氧11107化合物可利用其性质通过一般分离方法如溶剂提取方法或树脂吸附方法收集。\n[0785] 3、纯化活性物质的方法\n[0786] 终止培养后，为了从培养液中收集6-脱氧11107化合物，通常可使用从培养液中分离微生物代谢物的分离和纯化方法。例如，下列所有已知方法都可能是适宜的，如利用甲醇、乙醇、丁醇、乙酸乙酯、氯仿等有机溶剂提取；各种不同的离子交换色谱法；利用Sephadex LH-20等进行的凝胶过滤色谱法；活性炭；使用硅胶等通过吸收色谱法或薄层色谱法进行的吸附和解吸附处理；和使用反相柱进行的高效液相色谱法。纯化方法不特别限制于本文所列出的方法。\n[0787] 通过这些方法的单独使用或其中两种或多种方法以任意次序的联合使用或重复使用，6-脱氧11107化合物可被分离和纯化。\n[0788] 接下来将描述制备6-脱氧11107化合物的方法。\n[0789] 1、通过生物转化制备6-脱氧化合物的微生物\n[0790] 本发明6-脱氧化合物可通过在生物转化下将上述方法中得到的6-脱氧11107化合物(特别是6-脱氧11107B化合物)16-位的氢原子羟基化而获得。\n[0791] 作为制备6-脱氧11107化合物的微生物，可以使用任何微生物，只要所述微生物是能够将6-脱氧11107化合物(特别是6-脱氧11107B化合物)16-位氢原子羟基化，从而将所述化合物转化为本发明6-脱氧11107D化合物的菌株。有代表性的所述微生物的实例，可提到本发明人从土壤中分离到的菌株A-1544和菌株A-1545。在2002年7月23日，这些菌株分别以FERMP-18943和FERM P-18944保藏在独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)，并且在2003年7月30日，分别以国际保藏号FERM BP-8446和FERM BP-8447转移到独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)。\n[0792] 2、通过生物转化反应制备6-脱氧化合物\n[0793] 6-脱氧化合物通过将6-脱氧11107化合物(特别是6-脱氧11107B)与上述菌株或其突变体的细胞或细胞制品接触制备。典型地，6-脱氧化合物通过将6-脱氧11107化合物(特别是6-脱氧11107B)作为前体化合物加到通过将上述菌株接种到含有营养源的培养基中并在需氧条件下培养该菌株得到的培养液中，或加到上述菌株的经洗涤后的细胞在适宜的缓冲液中形成的悬浮液中而制备。当在培养液中制备该化合物时，可在培养前任何时间或在开始培养后指定的时间将6-脱氧11107化合物(特别是6-脱氧11107B)加到培养液中。尽管一般可按照培养普通微生物的方法来培养用于制备培养液或洗涤细胞的所述菌株或加入前体化合物培养所述菌株，但通常优选该培养在需氧条件下以液体培养物形式振荡摇瓶培养或罐培养等方式来进行。\n[0794] 可以使用含有可被微生物利用的营养源的任何培养基来培养。可利用任何合成、半-合成培养基和天然培养基。\n[0795] 在培养基组成中，作为碳源，例如可单独或以两种或多种组合的形式使用葡萄糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、果糖、甘油、糊精、淀粉、糖蜜和豆油。作为氮源，例如可单独或以两种或多种组合的形式使用有机氮源如pharmamedia、胨、肉膏、大豆粉、鱼粉、麦麸粉、酪蛋白、干酵母、氨基酸、酵母提取物和尿素，和无机氮源如硝酸钠和硫酸铵。另外，例如，需要时可加入盐如氯化钠、氯化钾、碳酸钙、硫酸镁、磷酸钠、磷酸钾、硫酸铜。硫酸铁、二氯化锰和氯化钴；重金属盐；维生素如维生素B和生物素；和包合剂如环糊精。在培养期间培养基起泡的情况下，培养基中可适当地加入各种消泡剂。当加入消泡剂时，必须将其浓度调节到不会对靶物质的生成产生不良影响。\n[0796] 培养条件可在上述菌株生长良好以致可将6-脱氧11107化合物(特别是6-脱氧11107B)转化产生6-脱氧化合物的条件下适当地选择。例如，优选将培养基的pH调至大约5-9，并且一般在中性附近。适当地，培养温度通常保持在20℃-40℃并且优选为\n24℃-30℃。培养周期大约为1-8天，并且通常大约为2-5天。\n[0797] 当然，上述各种培养条件可按照所使用微生物的种类和性质、外界条件等改变，并且可选择最佳条件。培养液中积聚的6-脱氧化合物可利用其性质通过一般分离方法如溶剂提取方法或树脂吸附方法收集。\n[0798] 3、纯化6-脱氧化合物的方法\n[0799] 终止培养后，为了从培养液中收集6-脱氧化合物，按照上述纯化6-脱氧11107化合物(特别是6-脱氧11107B)的方法，通常可使用从培养液中分离微生物代谢物的分离和纯化方法。通过这些方法的单独使用或其中两种或多种方法以任意次序的联合使用或重复使用，6-脱氧化合物可被分离和纯化。\n[0800] 接下来将描述制备除6-脱氧11107化合物和6-脱氧化合物外的其它式(I)化合物的方法。\n[0801] 各种不同的式(I)化合物可按照一般有机合成方法，通过对分离和纯化的起始化合物6-脱氧11107或6-脱氧化合物的羟基和/或乙酰氧基实施转化来合成。合成方法的一般实例包括：A、制备氨基甲酸乙酯衍生物的方法，B、制备硫代氨基甲酸乙酯衍生物的方法，C、制备醚衍生物的方法，D、制备酯衍生物的方法，E、制备磷酸酯衍生物或酰胺磷酸酯衍生物的方法，F、制备硫酸酯衍生物或酰胺硫酸酯衍生物的方法，G、制备卤素衍生物的方法，H、制备磺酸酯衍生物的方法，I、制备胺衍生物的方法和J、通过氧化羟基制备氧代衍生物的方法。引入和消除羟基保护基可通过文献中描述的方法(见T.W.Green，有机合成中的保护基，John Wiley & Sons，Inc.第3版)或其类似的方法、基于所述保护基的类型和制备所用的化合物的稳定性来进行。式(I)化合物可通过利用引入和消除羟基保护基的反应和适\n3 7 16 17 20 21\n当组合的上述制备方法来制备。更具体地，其中R、R、R 、R 、R 和R 为上述10)中所列出的取代基的式(I)化合物可利用氨基甲酸乙酯衍生物、硫代氨基甲酸乙酯衍生物、酰胺\n3 7 16 17 20 21\n硫酸酯衍生物和胺衍生物的制备方法等来制备；其中R、R、R 、R 、R 和R 为上述3)-6)\n3 7 16 17\n中所列出的取代基的式(I)化合物可利用醚衍生物的制备方法来制备；其中R、R、R 、R 、\n20 21\nR 和R 为上述7)中所列出的取代基的式(I)化合物可利用酯衍生物的制备方法来制备；\n3 7 16 17 20 21\n其中R、R、R 、R 、R 和R 为上述12)或13)中所列出的取代基的式(I)化合物可利用\n3 7 16 17 20 21\n磷酸酯衍生物或酰胺磷酸酯衍生物的制备方法来制备；其中R、R、R 、R 、R 和R 为上述\n11)中所列出的取代基的式(I)化合物可利用硫酸酯衍生物或磺酸酯衍生物的制备方法来\n3 7 16 17 20 21\n制备；其中R、R、R 、R 、R 和R 为上述9)中所列出的取代基的式(I)化合物可利用卤\n3 7 16 17 20 21\n素衍生物的制备方法来制备；其中R、R、R 、R 、R 和R 为上述8)中所列出的取代基的式(I)化合物可利用引入和消除羟基-保护基的反应来制备；并且上述1)中式(I)化合物的氧代衍生物可利用通过氧化羟基制备氧代衍生物的方法来制备。\n[0802] 下面将描述制备式(I)化合物的各种合成方法。\n[0803] A、制备氨基甲酸乙酯衍生物的方法\n[0804] \n[0805] 式中，R3x、R16x和R21x独立地表示氢原子或保护基，前提条件是R3x、R16x和R21x不同\n3y 16y 21y f f\n时表示氢原子；R 、R 和R 独立地表示氢原子、保护基或由式RO-CO-(其中R 表示可以\n3y 16y 21y 3C\n具有取代基的C6-14芳基)表示的基团，前提条件是R 、R 和R 不同时表示氢原子；R 、\n16C 21C N1 N2 N1 N2\nR 和R 独立地表示氢原子、保护基或由式R R N-CO-(其中R 和R 与以上定义相同)\n3C 16C 21C\n表示的基团；前提条件是R 、R 和R 不同时表示氢原子。\n[0806] 步骤A1为制备式(IA)化合物的步骤。该步骤通过保护6-脱氧11107D(上述[3]中定义的化合物)的羟基进行。\n[0807] 保护羟基的反应按照合成有机化学中公知的方法进行，并依赖于保护基的类型而改变。\n[0808] 保护基的实例包括1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基-S，S-二氧化物、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基-二叔丁基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基、对硝基苄基、对氯苄基和三苯基甲基。可以用这些保护基适当地保护全部或部分羟基。\n[0809] 例如，其中用1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或4-甲氧基四氢噻喃基-S，S-二氧化物保护羟基的衍生物可通过在酸存在下，用相应的乙烯基醚如乙基乙烯基醚或二氢吡喃处理6-脱氧11107D来合成。，所使用的酸可以是一般的有机酸如对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、乙酸、三氟乙酸或甲磺酸；和一般的无机酸如氯化氢、硝酸、盐酸和硫酸。优选使用例如对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。尽管不特别限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物反应的惰性溶剂是适宜的。所述溶剂的实例包括醚如四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二噁烷和二甲氧基乙烷；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；烃如己烷、苯和甲苯；酮如丙酮和甲基乙基酮；腈如乙腈；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮和六甲基磷酰胺；和亚砜如二甲基亚砜。优选使用例如，二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。反应时间为10分钟-5天并且优选为1天-2天。反应温度为-78℃-回流温度并且优选为室温。相对于6-脱氧11107D来说，反应中所使用的乙烯基醚和酸的量分别为1-200当量和0.05-2当量，并且优选分别为30-50当量和0.1-0.3当量。\n[0810] 其它保护基的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基、对硝基苄基、对氯苄基和三苯基甲基。羟基被这些保护基保护的衍生物可通过将起始物质与相应保护基的氯化物、溴化物或三氟甲磺酸盐在碱存在下反应而合成。所使用的碱为一般的有机碱或无机碱。有机碱的实例包括芳族碱如咪唑、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(与本说明书中所使用的4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶和二甲基氨基吡啶具有相同的含义)、吡啶、2，6-二甲基吡啶或可力丁；叔胺如N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、环己基二甲胺、N-甲基吗啉和1，8-二(二甲基氨基)萘；仲胺如二异丁基胺和二环己基胺；烷基锂如甲基锂和丁基锂；和金属醇盐如甲醇钠和乙醇钠。无机碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾；碱土金属氢化物如氢化钙；碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；和碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠。用甲硅烷基保护基保护羟基时所用的碱的优选实例为芳族碱如咪唑、4-二甲基氨基吡啶和叔胺如三乙胺。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。\n所述溶剂的实例是上述惰性溶剂，其中优选的实例为四氢呋喃、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。反应时间为10分钟-3天并且优选为1天-2天。反应温度为-78℃至回流温度并且优选-10℃至50℃。相对于6-脱氧11107D来说，反应中所使用的氯化物、溴化物或三氟甲磺酸盐和碱的量分别为1-20当量和0.5-30当量，优选1-15当量和0.5-20当量。\n[0811] 6-脱氧11107D的羟基可通过选择用于羟基保护反应的试剂及其当量来选择性地保护。例如，其中3-位和21-位羟基被选择性地保护的化合物可通过在室温下，在二氯甲烷中用氯代三乙基硅烷、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶或在N，N-二甲基甲酰胺中用叔-丁基氯代二甲基硅烷和咪唑进行反应而获得。在该过程中，例如，3-位的羟基可通过限制氯代三乙基硅烷或叔-丁基氯代二甲基硅烷的当量进行优先保护。此外，也可以在将4个羟基中的2个或3个羟基甲硅烷基保护后，用上述乙氧基乙基等保护剩余的2个或1个羟基。\n[0812] 步骤A2是制备式(IIA)化合物的步骤。该步骤通过在惰性溶剂中用碱处理而将式(IA)化合物的乙酰氧基转化为羟基来进行。\n[0813] 所述碱的实例为无机碱，包括碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾；碱土金属氢化物如氢化钙；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠；和金属醇盐如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾，以及碱如胍和氨。优选的碱的实例为碳酸钾和胍。\n[0814] 除上述惰性溶剂外，此处所使用的惰性溶剂的实例还包括醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇和叔-丁醇，和水。这些溶剂可以以两种或多种混合的形式使用。优选的溶剂实例为醇溶剂或醇和含卤素溶剂的混合物。反应时间为10分钟至5天并且优选为30分钟至1天。\n反应温度为-78℃至回流温度并且优选为室温。相对于式(IA)化合物来说，反应中所使用的碱的量为1-10当量并且优选为2-5当量。\n[0815] 步骤A3是制备式(IIIA)化合物的步骤。该步骤通过在碱存在下用氯甲酸酯衍生物或羰基二咪唑处理式(IIA)化合物的羟基进行。氯甲酸酯衍生物的实例为氯甲酸4-硝基苯基酯、氯甲酸苯基酯、氯甲酸4-氯苯基酯、氯甲酸4-溴苯基酯和氯甲酸2，4-二硝基苯基酯。所述碱的实例包括上述有机碱和无机碱。例如，优选使用二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和氢化钠。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。所述溶剂的实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。相对于式(IIA)化合物来说，反应中所使用的氯甲酸酯衍生物和碱的量分别为1-10当量和1-20当量，并且优选为1-5当量和\n1-10当量。反应时间为10分钟至30小时并且优选为1至4小时。反应温度为-78℃至回流温度并且优选为-10℃至50℃。\n[0816] 对于式(IA)羟基化合物来说，当OR3A、OR6A、OR16A和OR21A中的1-3个在步骤A1中未被保护时，所述羟基可通过步骤A3转化为碳酸酯基。更具体地，化合物(IA)中除7-位羟基外的羟基可按照与7-位羟基相同的方法，通过用碱和氯甲酸酯衍生物，以相应于待转化为碳酸酯基的羟基数目的当量处理，而转化为碳酸酯基。\n[0817] 步骤A4为制备式(IVA)化合物的步骤。该步骤通过在惰性溶剂中在碱存在下用N1 N2\n可形成所需要的式(I)化合物的胺(R R H)处理或单独用胺处理式(IIIA)化合物中的碳酸酯进行。\n[0818] 此处所使用的胺的实例包括甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、辛胺、癸胺、环丙胺、环戊胺、环己胺、二甲胺、二乙胺、乙基甲基胺、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、N，N-二甲基乙二胺、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、N，N-二甲基-1，4-丁二胺、N，N-二乙基乙二胺、N，N-二乙基-1，3-丙二胺、N，N-二乙基-1，4-丁二胺、N，N，N’-三甲基乙二胺、N，N，N’-三甲基-1，\n3-丙二胺、N，N，N’-三甲基-1，4-丁二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基乙二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基-1，3-丙二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基-1，4-丁二胺、N，N，N’-三乙基乙二胺、N，N，N’-三乙基-1，3-丙二胺、N，N，N’-三乙基-1，4-丁二胺、N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺、N，N-二乙基-N’-甲基-1，3-丙二胺、N，N-二乙基-N’-甲基-1，4-丁二胺、N，N’-二甲基-N-苯基乙二胺、N，N’-二甲基-N-苯基-1，3-丙二胺、N-苄基-N，N’-二甲基乙二胺、N-苄基-N，N’-二甲基-1，3-丙二胺、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌嗪、4-羟基哌啶、4-甲氧基哌啶、1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、1-丙基哌嗪、1-丁基哌嗪、1-异丙基哌嗪、1-环丁基哌嗪、1-环戊基哌嗪、1-环己基哌嗪、1-环庚基哌嗪、1-环辛基哌嗪、1-(环丙基甲基)哌嗪、1-苄基哌嗪、1-甲基高哌嗪、\n1-乙基高哌嗪、1-(2-氨基乙基)吡咯烷、1-(2-(N-甲基氨基)乙基)吡咯烷、1-(3-氨基丙基)吡咯烷、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)吡咯烷、1-(2-氨基乙基)哌啶、1-(2-(N-甲基氨基)乙基)哌啶、1-(3-氨基丙基)哌啶、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)哌啶、4-(2-氨基乙基)吗啉、4-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉、4-(3-氨基丙基)吗啉、4-(3-(N-甲基氨基)丙基)吗啉、1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌嗪、1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)-4-甲基哌嗪、1-氨基-4-甲基哌啶、1-甲基氨基-4-甲基哌啶、1-乙基-4-(N-甲基氨基)哌啶、1-甲基氨基-4-丙基哌啶、1-丁基-4-(N-甲基氨基)哌啶、1-(N，N-二甲基氨基)哌啶、1-(N，N-二乙基氨基)哌啶、4-(吡咯烷-1-基)哌啶、4-(哌啶-1-基)哌啶、\n3-氨基奎宁环、3-(N-甲基氨基)奎宁环、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基-对-苯二胺、N，N-二甲基-间-苯二胺、N，N，N’-三甲基-对-苯二胺、N，N，N′-三甲基-间-苯二胺、1-萘胺、2-萘胺、苄胺、N-甲基苄胺、苯乙胺、N-甲基苯乙胺、2-吡啶甲胺、3-吡啶甲胺、\n4-吡啶甲胺、N-甲基-2-吡啶甲胺、N-甲基-3-吡啶甲胺、N-甲基-4-吡啶甲胺、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷和1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷。\n[0819] 碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中，例如，优选使用二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和氢化钠。尽管不特别地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。所述溶剂的实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。相对于式(IIIA)化合物来说，反应中所使用的胺和碱的量分别为1-10当量和2-20当量，并且优选为1.5-5当量和2-10当量。\n反应时间为10分钟-30小时并且优选为1-2小时。反应温度为-78℃至回流温度并且优选为-10℃至50℃。\n[0820] 式(IVA)化合物也可以通过在惰性溶剂中，在碱和/或氯化亚铜存在下用异氰酸酯处理式(IIA)化合物来制备。不限定异氰酸酯，但可通过实例来举例说明，例如异氰酸乙酯、异氰酸甲酯和异氰酸苯酯。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中，例如，优选使用二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和氢化钠。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。所述溶剂的实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。相对于式(IIIA)化合物来说，反应中所使用的碱和异氰酸酯的量分别为3-100当量和1-20当量，优选5-20当量和3-10当量。当使用氯化亚铜时，其量为1-10当量并且优选为2-6当量。反应时间为10分钟-30小时并且优选为1-2小时。反应温度为-78℃至回流温度并且优选为-10℃至50℃。\n[0821] 此外，其中OR3x、OR16x和OR21x中的1或2个在步骤A1中尚未被保护的羟基化合物可通过在步骤3中将羟基转化为碳酸酯基团，然后在步骤4中将碳酸酯基转化为氨基甲酰氧基，从而转化为含有多个氨基甲酸乙酯结构的衍生物。\n[0822] 步骤A5是制备式(VA)化合物的步骤。该步骤通过式(IVA)氨基甲酸乙酯衍生物以下文提到的方式在惰性溶剂中脱保护处理来进行。基于保护基的类型，羟基保护基的脱保护反应通过合成有机化学中公知的方法进行。\n[0823] 对于被基团，例如1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或4-甲氧基四氢噻喃基-S，S-二氧化物保护的各羟基来说，脱保护反应可以很容易地通过在惰性溶剂中用酸处理进行。所使用的酸为上述有机酸和无机酸等。优选的实例包括对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与该前体反应的溶剂是适宜的。例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇和叔-丁醇是优选的。可以使用这些醇与上述惰性溶剂的混合物。相对于式(IVA)化合物来说，反应中所使用的酸的量为0.5-5当量并且优选1-3当量。反应时间为10分钟-10天并且优选为1天-4天。反应温度为-78℃至回流温度并且优选为-10℃至50℃。\n[0824] 当羟基被其它保护基，如叔-丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基或二苯基甲硅烷基保护时，保护基可通过例如用氟阴离子或酸处理脱保护。氟阴离子的实例为氟化四丁基铵、氟化氢、氟化钾和氟化氢-吡啶。所使用的酸为上述有机酸和无机酸等。优选的实例包括乙酸、甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓和樟脑磺酸。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用四氢呋喃、乙醚和水。相对于式(IVA)化合物来说，反应中所使用的氟阴离子和酸的量分别为1-5当量和0.5-5当量，优选1-4当量和0.5-3当量。反应时间为10分钟-30小时并且优选1-2小时。反应温度为-78℃至回流温度并且优选-10℃至50℃。\n[0825] 通过第一步所描述的各种羟基保护方法和第五步所描述的各种脱保护方法的组合，3-位和21-位羟基各自可选择性地衍生化为氨基甲酸乙酯衍生物。\n[0826] 通过保护和脱保护方法的组合进行的选择性修饰3-位或21-位羟基的方法，也可以用于下文描述的其它修饰方法中。\n[0827] B、制备硫代氨基甲酸乙酯衍生物的方法\n[0828] \n[0829] 式中，R3x、R16x和R21x同上定义；R3c、R16c和R21c独立地表示氢原子、保护基或由式N1 N2 N1 N2 3c 16c 21c\nR R N-CS-(其中R 和R 同上定义)表示的基团，前提条件是R 、R 和R 不同时表示氢\n3d 16d 21d N1 N2 N1 N2\n原子；并且R 、R 和R 独立地表示氢原子或由式R R N-CS-(其中R 和R 同上定义)表示的基团。\n[0830] 步骤B1是通过用异硫氰酸酯或硫代氨甲酰氯代替异氰酸酯来合成式(IB)化合物的步骤。该步骤通过在惰性溶剂中、在碱或二(三丁基锡)氧化物存在下用异硫氰酸酯或硫代氨甲酰氯处理式(IIA)化合物进行。尽管不限定此处所使用的异硫氰酸酯，但其实例包括异硫氰酸乙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸烯丙基酯、异硫氰酸2-(N，N-二甲基氨基)乙基酯、异硫氰酸2-(N，N-二乙基氨基)乙基酯、异硫氰酸\n3-(N，N-二甲基氨基)丙基酯、异硫氰酸3-(N，N-二乙基氨基)丙基酯、异硫氰酸2-(吗啉-4-基)乙基酯、异硫氰酸2-(哌啶-1-基)乙基酯和异硫氰酸2-(吡咯烷-1-基)乙\n基酯。尽管地限定此处所使用的硫代氨甲酰氯，但其实例包括N，N-二甲基硫代氨甲酰氯、N-苯基-N-甲基硫代氨甲酰氯、(吗啉-4-基)硫代氨甲酰氯、(4-甲基哌嗪-1-基)硫代氨甲酰氯和(4-甲基高哌嗪-1-基)硫代氨甲酰氯。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中，例如，优选使用二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和氢化钠。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。\n所述溶剂的实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯。相对于式(IIA)化合物来说，反应中使用的碱或二(三丁基锡)氧化物和异硫氰酸酯或硫代氨甲酰氯的量分别为1-5当量和1-10当量，优选1-3当量和2-5当量。反应时间为10分钟-72小时并且优选为1-24小时。反应温度为-78℃至回流温度并且优选为-10℃至70℃。\n[0831] 此外，通过将其中OR3x、OR16x和OR21x中的1或2个未被保护的式(IIA)化合物的羟基在步骤B1中转化为硫代氨基甲酰氧基，也可以合成具有多个硫代氨基甲酰基的式(IB)化合物。\n[0832] 接下来，式(IIB)硫代氨基甲酸乙酯衍生物可通过在步骤A5中除去羟基的保护基来合成。\n[0833] C、制备醚衍生物的方法\n[0834] \n[0835] 式中，R3e、R16e和R21e独立地表示氢原子或保护基，前提条件是R3c、R16e和R21e不同时表示氢原子并且至少其中一个表示氢原子；R3f、R16f和R21f独立地表示保护基或可以含有取代基的C1-22烷基；R3g、R16g和R21g独立地表示氢原子、烷基或氨基甲酰基；R7g表示乙酰基或氨基甲酰基。\n[0836] 步骤C1是合成式(IC)化合物的步骤。该步骤通过与方法A步骤A1对应的反应中相同的方法进行，然而被保护的羟基基团的数目为1或2。\n[0837] 或者，可通过将与方法A中步骤A1对应的各种羟基保护方法和与步骤A5对应的各种保护的羟基脱保护的方法组合来合成其中3-位和21-位中的一个取代基为羟基而另一个为被保护羟基的化合物。\n[0838] 步骤C2是合成式(IIC)化合物的步骤。该步骤通过将式(IC)化合物的未保护羟基烷基化来进行。\n[0839] 烷基化可通过在碱存在下用式Rm-X的烷化剂处理化合物而进行。Rm表示可以具有取代基的C1-22烷基并且包括，例如甲基、乙基和苄基。X表示离去基团。离去基团的实例包括氯、溴、碘和三氟甲磺酰基基团。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中优选的实例为氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、碳酸钾、碳酸铯和1，8-二(N，N-二甲基氨基)萘。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和甲苯。相对于式(IC)化合物来说，反应中所使用的烷化剂和碱的量分别为3-20当量和5-30当量。优选为3-5当量和5-10当量。反应时间为10分钟-48小时并且优选1-24小时。反应温度为-78℃至回流温度并且优选为-10℃至70℃。\n[0840] 步骤C3是合成式(IIIC)化合物的步骤。在该步骤中，按需要进行步骤A2、步骤A3、步骤A4和步骤A5，可获得由氨基甲酰基和烷基修饰的化合物。此外，通过只进行步骤A5，可获得仅烷基化的化合物。步骤C3可通过应用步骤A2、步骤A3、步骤A4和步骤A5的反应条件进行。\n[0841] \n3x 16x 21x 3f 7f 16f 21f\n[0842] 式中，R 、R 和R 同上定义；并且R ’、R ’、R ’和R ’独立地表示氢原子或烷基。\n[0843] 而且由其中7-位羟基被烷基化的式(IIC’)表示的醚衍生物可通过对式(IIA)化合物以上述相同方式实施步骤C2，然后实施步骤A5获得。\n[0844] 此外，在该情况下，其中硫代氨基甲酰基被引入7-位羟基并且烷基被引入3-位和\n21-位中的一个或两个羟基的衍生物可通过将式(IIIC)化合物经过步骤B1，然后经过步骤A5获得。\n[0845] 此外，通过用可制备期望的式(I)化合物的不饱和-烷化剂、芳烷化剂或杂芳烷化剂代替上述烷化剂，可以制备相应的醚衍生物。\n[0846] D、制备酯衍生物的方法\n[0847] \n[0848] 式中，R3e、R16e和R21e独立地表示氢原子或保护基，前提条件是R3e、R16e和R21e不同\n3e 16e 21e 3h 16h 21h\n时表示氢原子，并且R 、R 和R 中至少一个表示氢原子；R 、R 和R 独立地表示氢原co co\n子或由式R CO-(其中R 表示氢原子、可以具有取代基的C1-22烷基、可以具有取代基的不饱和C2-C22烷基、可以具有取代基的C6-14芳基、可以具有取代基的5元至14元杂芳基、可以具有取代基的C7-22芳烷基或可以具有取代基的5元至14元杂芳烷基)表示的基团，前提条\n3h 16h 21h\n件是R 、R 和R 不同时表示氢原子。\n[0849] 步骤D1是通过使用步骤C1中合成的式(IC)化合物作为起始物质将未保护的羟基转化为酯基的步骤。\n[0850] 例如，酯化反应可通过联合使用酸酐和碱、酰基卤和碱、羧酸和缩合剂或通过Mitsunobu反应进行。当使用酸酐时，可使用各种羧酸酐。其实例包括混合酐(包含，例如乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或苯甲酸)；对称的酐；环酐如琥珀酸酐、戊二酸酐或己二酸酐。优选乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐和苯甲酸酐等。当使用酰基卤时，例如，可使用各种酰基氯和酰基溴，其中优选的实例为乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯和苯甲酰溴。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中优选的实例为咪唑、4-二甲基氨基吡啶、吡啶和氢化钠。当使用羧酸时，可使用各种羧酸，其中优选例如乙酸和丙酸。优选的缩合剂为，例如二环己基碳化二亚胺、三氟乙酸酐、羰基二咪唑、N，N-二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。在Mitsunobu反应中，羟基可在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯存在下被各种羧酸取代。尽管不具体地限定各反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃。相对于式(IC)化合物来说，反应中联合使用的酸酐与碱、酰基卤与碱和羧酸与缩合剂的量分别为1-10当量与3-20当量，1-10当量与3-20当量，和1-20当量与1-20当量，优选1-5当量与2-10当量，1-5当量与2-10当量，和1-5当量与1-5当量。此外需要时，该反应可通过加入0.2-2当量4-二甲基氨基吡啶加速。反应时间为10分钟-30小时并且优选\n1-2小时。反应温度为-78℃至回流温度并且优选为-10℃至50℃。\n[0851] 接下来，式(ID)化合物可通过与步骤A5描述相同的反应除去因此合成的酯衍生物的羟基的保护基来制备。\n[0852] 另外，也可以通过用6-脱氧11107D作为起始物质进行与步骤D1相同的酯化反应，将1-3个羟基酯化。\n[0853] \n[0854] 式中，R3xA、R16x和R21x同上定义；并且R3h’、R7h’、R16h’和R21h’独立地表示氢原子或co co\n由式R CO-(其中R 同上定义)表示的基团。\n[0855] 此外，由式(ID’)表示的、其中7-位羟基被酯化的衍生物可通过将式(IIA)化合物经过步骤D1(按上述相同方式)，然后将产物经过步骤A5而合成。\n[0856] E、制备磷酸酯衍生物或酰胺磷酸酯衍生物的方法\n[0857] \n[0858] 式中，R3x、R16x和R21x同上定义；并且R3i、R7i、R16i和R21i独立地表示氢原子、由式N3 N1 N2\n(R O)2PO-、式(R R N)2PO-或式\n[0859] (RN1RN2N)(RN3O)PO-(其中RR1、RN2和RN3同上定义)表示的基团。\n[0860] 步骤E1是将作为起始物质的式(IIA)化合物的羟基转化为磷酸酯或酰胺磷酸酯的步骤。\n[0861] 例如，磷酸酯化可通过使用磷酰卤和碱进行。此处可使用各种磷酰卤，并且其实例包括二烷氧基磷酰氯、二苯氧基磷酰氯、烷氧基(N，N-二取代氨基)磷酰氯、烯丙基氧基(N，N-二取代氨基)磷酰氯、烷氧基(N-取代氨基)磷酰氯和烯丙基氧基(N-取代氨基)磷酰氯。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中优选的实例为吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、乙基二异丙基胺、氢化钠、正-丁基锂、碳酸钾和碳酸钠。尽管不特别限定各反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺反应时间为10分钟-72小时并且优选为1-24小时。相对于式(IIA)化合物来说，反应中所使用的磷酰卤和碱的量分别为1-10当量和2-20当量，优选为1-5当量和2-10当量。反应温度为-78℃至回流温度并且优选为-10℃至50℃。\n[0862] 接下来，式(IE)化合物可通过与步骤A5描述的类似的反应除去因此合成的磷酸酯衍生物的羟基的保护基来制备。\n[0863] 另外，也可以通过将6-脱氧11107D作为起始物质按照步骤E1进行相同的磷酸酯化将1-4个羟基磷酸酯化。\n[0864] F、制备硫酸酯衍生物或酰胺硫酸酯衍生物的方法\n[0865] \n[0866] 式中，R3x、R16x和R21x同上定义；并且R3j、R7j、R16j和R21j独立地表示氢原子或由N1 N2 N4 N1 N2 N4\nR R N-SO2-或R O-SO2-(其中R 、R 和R 独立地表示如上定义的相同的基团)表示的基团。\n[0867] 步骤F1是将作为起始物质的式(IIA)化合物的羟基转化为硫酸酯的步骤。\n[0868] 例如，硫酸酯化可通过使用硫酰卤和碱等进行。此处可使用各种硫酰卤。其实例包括烷氧基磺酰氯和N，N-二取代氨磺酰氯。碱可使用上述有机碱和无机碱等。例如，优选吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、乙基二异丙基胺、氢化钠、正-丁基锂、碳酸钾和碳酸钠。尽管不具体地限定各反应中所使用的溶剂，但不容易与前体反应的溶剂是适宜的。可使用上述惰性溶剂。例如，优选二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。相对于式(IIA)化合物来说，反应中所使用的硫酰卤和碱的量分别为1-10当量和2-20当量，优选分别为1-5当量和2-10当量。反应时间为10分钟-72小时并且优选为1-24小时。反应温度为-78℃至回流温度并且优选为-10℃至50℃。\n[0869] 接下来，式(IF)化合物可通过与步骤A5类似的反应除去因此合成的硫酸酯衍生物的羟基的保护基来制备。\n[0870] 另外，也可以通过用6-脱氧11107D作为起始物质进行与步骤F1类似的硫酸酯化，将1-4个羟基硫酸酯化。\n[0871] G、制备卤素衍生物的方法\n[0872] \n3x 16x 21x 3k 16k 21k\n[0873] 式中，R 、R 和R 同上定义；R 、R 和R 独立地表示羟基或卤原子。\n[0874] 步骤G1是将作为起始物质的式(IA)化合物的羟基转化为卤素的步骤。\n[0875] 例如，该卤化反应可通过在碱存在下用四溴化碳、溴、三溴化磷、碘或四氯化碳处理三氟化二乙基氨基硫(DAST)或三苯基膦进行。所使用的碱为一般有机碱和无机碱，例如二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和氢化钠。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与前体反应的溶剂是适宜的。其实例包括四氢呋喃、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。尤其，用三氟化二乙基氨基硫进行的氟化反应是优选的。相对于式(IA)化合物来说，反应所用三氟化二乙基氨基硫(DAST)的量为1-5当量，并且优选为\n1-3当量。反应时间为10分钟-10小时。反应温度为-78℃至室温。\n[0876] 接下来，式(IG)化合物可通过步骤A5除去由此合成的卤素衍生物中的羟基的保护基而合成。\n[0877] H、制备磺酸酯衍生物的方法\n[0878] \n3x 16x 21x 31 71 16l 211\n[0879] 式中，R 、R 和R 同上定义；并且R 、R 、R 和R 独立地表示氢原子或由N5 N5\nR SO2-(其中R 表示如上定义的相同的基团)表示的基团。\n[0880] 步骤H1是将作为起始物质的式(IIA)化合物的羟基磺酰化的步骤。\n[0881] 例如，磺酰化可通过在碱存在下用磺酰氯如对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或苯磺酰氯处理来进行。可使用的碱为一般有机碱和无机碱，例如二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和氢化钠。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例包括四氢呋喃、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。\n相对于式(IIA)化合物来说，反应中所使用的磺酰氯和碱的量分别为1-5当量和2-10当量，优选分别1-3当量和2-6当量。反应时间为10分钟-30小时。反应温度为-78℃至回流温度。\n[0882] 接下来，由式(IH)表示的、其中7-位羟基被磺酰化的衍生物可通过步骤A5除去由此合成的磺酸酯衍生物中的羟基的保护基而合成。\n[0883] 另外，也可以将6-脱氧11107D作为起始物质进行与步骤H1相同的磺酰化，将1-4个羟基磺酰化。\n[0884] I、制备胺衍生物的方法\n[0885] \n3x 16x 21x 3m 7m 16m 21m\n[0886] 式中，R 、R 和R 同上定义；并且R 、R 、R 和R 独立地表示羟基或式\nN1 N2 N1 N2\nR R N-基团(其中R 和R 表示如上定义的相同的基团)。\n[0887] 步骤I1是利用式(IIA)化合物作为起始物质，直接将羟基转化为胺的步骤，或者将羟基转化为良好的离去基团，然后将离去基团转化为叠氮，并接着通过还原将叠氮转化为胺的步骤。\n[0888] 在将羟基转化为叠氮时，可使用1)二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦，2)DPPA和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，3)叠氮化氢、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦，4)DPPA、四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)和三丁基膦，或5)叠氮化钠(在碱存在下)。可使用的碱为上述有机碱和无机碱等。例如，优选使用二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和氢化钠。此外，也可以通过在钯催化剂存在下用叠氮化钠处理将羟基转化为叠氮化物。钯催化剂的实例包括Pd(PPh3)4。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例包括四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯和苯。反应时间为10分钟-30小时。反应温度为-78℃至回流温度。\n[0889] 叠氮化物还原为胺可通过使用，例如，三苯基膦或氢化锂铝进行。另外，叠氮化物也可以通过在氢气氛下使用催化剂如披钯碳或Lindlar催化剂还原为胺。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例包括四氢呋喃、乙醚和乙醇。反应时间为10分钟-30小时。反应温度为-78℃至回流温度。\n[0890] 按照步骤G1(卤化)或步骤H1(磺酰化)类似的方法，羟基可转化为良好的离去基团。良好的离去基团的实例包括氯、溴、碘、甲磺酰基和对-甲苯磺酰基基团。\n[0891] 接下来，通过在惰性溶剂中在碱存在下用胺处理其中羟基转化为离去基团的该化合物，可合成其中羟基被转化为氨基或含有取代基的氨基的化合物。\n[0892] 所使用的胺的实例包括甲胺、乙胺、二甲胺和二乙胺。可使用的碱为上述有机碱和无机碱等。例如，优选使用二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和氢化钠。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。可使用上述惰性溶剂。例如，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。\n反应时间为10分钟-30小时并且优选为1-2小时。反应温度为-78℃至回流温度并且优选为-10℃至50℃。\n[0893] 接下来，式(II)化合物可通过与步骤A5类似的方法除去由此合成的胺衍生物中羟基的保护基而制备。另外，也可以通过用6-脱氧11107D作为起始物质进行与步骤I1相同的胺化步骤，将1或2个羟基胺化。\n[0894] 此外，式(I)化合物也可利用合成有机化学中公知的方法或上述方法将式(II)化合物的氨基分别烷基化、酰化、甲氨酰化或磺酰化而制备。\n[0895] J、制备酮基化合物的方法(羟基的氧化)\n[0896] \n[0897] 式中，R3Ja和R3Ja中之任一表示羟基并且另一表示氢原子，或者R3Ja和R3Ja与其所\n21Ja 21Ja\n连接的碳原子一起表示氧代基团；且R 和R 中的任一表示羟基并且另一表示氢原子，\n21Ja 21Ja\n或者R 和R 与其所连接的碳原子一起表示氧代基团。\n[0898] 步骤J1是通过将作为起始物质的6-脱氧11107D的羟基氧化来合成由式(IIJ)表示的氧基化合物的步骤。\n[0899] 该步骤中所使用的氧化剂的实例为二氧化锰、氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓、Dess-Martin试剂和Swern氧化中使用的试剂。尽管不具体地限定反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和甲苯。反应温度为-78℃至回流温度。反应时间为10分钟-78小时。在这些反应中，例如，使用Dess-Martin试剂、二氧化锰或用于Swern氧化中的试剂的反应是优选的。使用Dess-Martin试剂的反应是特别优选的。在用Dess-Martin试剂进行氧化反应时使用的溶剂中，二氯甲烷和氯仿是特别优选的。相对于化合物(6-脱氧11107D)来说，此处所使用的氧化剂的量为1-20当量并且优选1-5当量。反应温度优选为0℃至室温。反应时间为30分钟至24小时并且优选为1-8小时。\n[0900] 此外，在步骤J1中，通过用预先按照上述制备氨基甲酸乙酯衍生物、硫代氨基甲酸乙酯衍生物、酯衍生物、烷基衍生物等方法衍生化而获得的化合物代替6-脱氧11107D，可合成其中这些衍生物的3-位或21-位羟基被转化为氧代部分的化合物。此外，7-氧代化合物也可通过将式(IIA)表示的化合物的7-位羟基氧化获得。\n[0901] 而且，通过将上述步骤A1和步骤A5的保护和脱保护步骤与步骤J1以各种方式组合，可将3-位、7-位和/或21-位的羟基选择性地转化为氧代部分。另外，将羟基已按照上述方法预先转化为氧代部分的化合物相应地进行氨基甲酸乙酯化、硫代氨基甲酸乙酯化、酯化或烷基化，可分别合成经上述相应的修饰和氧代衍生化的化合物。\n[0902] 由式(I)表示的化合物可通过将A-J反应与如上所述羟基的保护和脱保护步骤适当地组合来合成。\n[0903] 反应终止后，按照常规方法从反应混合物中分离各反应的目标产物。例如，目标产物可通过过滤除去不溶性物质(如果存在不溶性物质)和通过适宜的方式蒸发除去溶剂，或通过用有机溶剂如乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥有机层，然后蒸发而获得。需要时，所述目标产物可进一步通过常规方法如柱色谱法、薄层色谱法或高效液相色谱法纯化。\n[0904] 式(I)化合物可利用普通有机合成方法，从分离和纯化的6-脱氧11107D和6-脱氧11107D化合物合成。在上述方法中，可通过改变保护羟基的步骤1A的条件制备A、氨基甲酸乙酯衍生物，B、硫代氨基甲酸乙酯衍生物，C、醚衍生物，D酯衍生物，E、磷酸酯衍生物或单酰胺硫酸酯衍生物，F、磺酸酯衍生物和酰胺磺酸酯衍生物，G、卤素衍生物，H、磺酸衍生物，I、胺衍生物和J、酮基化合物。\n[0905] 下面，为了证明本发明的有用性，测定代表性的本发明式(I)化合物对VEGF转录的抑制作用、抑制WiDr人结肠癌细胞增殖的作用、对实体癌增殖的抑制作用、体重减轻作用(急性毒性)和化合物在水溶液中的稳定性。\n[0906] [试验实施例1]构建筛选抑制VEGF转录的化合物的报道系统\n[0907] 为了制备反映从VEGF启动子起始的转录的报道系统，克隆VEGF启动子序列，并插入胎盘的碱性磷酸酶(PLAP)载体中来构建报道载体。\n[0908] 为了获得人VEGF启动子区域，从噬菌体文库克隆VEGF基因组。基于VEGF eDNA(GenBank编号：X62568)来设计在序列号1和2中所描述的PCR引物以便通过实施PCR获得大约340bp的片段。利用该片段作为探针来筛选人基因组噬菌体文库(人基因组文库，Clontech)以便获得含有大约5.4kb VEGF 5’侧翼区域的pUC18-VEGFA。用KpnI/NheI切割pUC18-VEGFA获得大约为2.3kb的VEGF启动子区域并将该区域插入胎盘碱性磷酸酶(PLAP)报道基因载体的多克隆位点KpnI/NheI中(Goto etal，Mol.Pharmacol.，49，\n860-873，1996)，由此构建VEGF-PLAP载体。\n[0909] 将上述VEGF-PLAP载体引入在含有10％胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM；由Sigma Co.生产)中培养的U251细胞中，并在1mg/mL G418(Merck & Co.，Inc.)存在下培养，得到抗G418稳定克隆(U251/1-8细胞)。\n[0910] 如Minchenko等人的报告(Cell.Mol.Biol.Res.40，35-39，1994)所述，U251/1-8细胞被证实是在低氧条件下(2％O2培养箱)将PLAP分泌到培养基中的报道系统并且该系统反映从VEGF启动子的转录。下面利用所述克隆来筛选抑制低氧刺激诱导的VEGF生成的化合物。\n[0911] [试验实施例2]6-脱氧11107D衍生物的VEGF转录-抑制活性\n[0912] 为了消除血清中碱性磷酸酶的影响，U251/1-8细胞用足量的PBS(磷酸盐缓冲的\n4\n盐水)漂洗2次，并在65℃下处理20min来灭活血清中的碱性磷酸酶。以每孔4×10 个细胞/180μL的量，将稀释在含有10％该血清的DMEM培养基中的细胞种于在96-孔平板中。\n[0913] 将细胞在37℃下的CO2培养箱(5％CO2)中培养过夜，加入20μL含有成3倍连续稀释的试验化合物的上述培养溶液。然后在低氧(2％O2)培养箱中培养细胞18小时。为了测定培养上清液中PLAP的活性，将10μL培养上清液加到50μL 0.28M Na2CO3-NaHCO3缓冲溶液(pH 10.0，8.0mM MgSO4)中，最后加入50μL碱性磷酸酶底物(Lumistain，GenomeScience Laboratories Co.，Ltd.)。反应1小时后，通过用微板阅读器(PerkinElmer)检测化学发光性，以碱性磷酸酶活性确定PLAP活性。在正常含氧量下的PLAP活性设置为0％，在低氧条件下处理时的细胞PLAP活性设置为100％，抑制50％PLAP活性的浓度定义为PLAP的IC50值。测定实施例中显示的6-脱氧11107D衍生物的IC50值(n＝2至3)。代表性化合物的IC50值显示于表1中。\n[0914] (表1)\n[0915] \n试验化合物 VEGF转录抑制活性(IC50：nM)\n化合物18＊＊ 1.0\n化合物19＊ 1.1\n化合物20＊＊ 1.1\n化合物21＊＊ 2.0\n化合物22＊＊ 2.5\n化合物23＊ 14.7\n化合物29＊＊ 1.3\n化合物39＊＊ 1.3\n化合物43＊ 2.3\n化合物44＊ 2.4\n化合物55＊＊ 1.1\n[0916] 式(I)化合物显示具有强VEGF转录抑制活性。\n[0917] [试验实施例3]抑制WiDr人结肠癌细胞增殖的作用\n[0918] 将在含有10％胎牛血清、青霉素(100单位/mL)和链霉素(100μg/mL)的\nDulbecco改良Eagle培养基(DMEM；由Sigma Co.生产)中培养的WiDr人结肠癌细胞以\n3\n2×10 个细胞/孔的密度分配在96-孔平板中。细胞在CO2培养箱中培养过夜后，加入\n20μL含有成3倍连续稀释的试验化合物的上述培养溶液用于培养细胞。3天后，加入50μL \n3.3mg/mL MTT溶液，再培养细胞1小时。然后，由活细胞还原形成的甲 用100μL DMSO提取，测定吸收度(A540/A660)并用作活细胞数的指标。\n[0919] 测定抑制50％WiDr人结肠癌细胞增殖的式(I)化合物的浓度(IC50值)(n＝\n2-3)。代表性化合物的IC50值显示于表2中。\n[0920] (表2)\n[0921] \nWiDr人结肠癌细胞增殖抑制活性\n试验化合物\n(IC50：nM)\n化合物18＊＊ 0.5\n化合物19＊ 0.3\n化合物20＊＊ 0.2\n化合物21＊＊ 0.6\n化合物22＊＊ 1.1\n化合物23＊ 3.8\n化合物29＊＊ 0.3\n化合物39＊＊ 0.5\n化合物43＊＊ 0.5\n化合物44＊ 0.6\n化合物55＊＊ 0.6\n[0922] 式(I)化合物显示具有强WiDr人结肠癌细胞增殖抑制活性。\n[0923] [试验实施例4]实体肿瘤生长的抑制作用\n[0924] 为了调查体内式(I)化合物对实体肿瘤生长的抑制活性，将WiDr人结肠癌细胞经\n3\n皮下植入各裸鼠的身体中。当各鼠肿瘤达到大约100mm 时，将试验鼠分组使得两组鼠肿瘤的平均体积相同。对照组包括10只小鼠，给予6-脱氧11107D衍生物的组包括5只小鼠。\n给药组的每只小鼠分别以0.625mg、1.25mg、2.5mg、5mg或10mg/kg/天的剂量静脉注射给予衍生物，对照组各鼠给予赋形剂。\n[0925] 以对照组各鼠肿瘤重量为100％，在第15天测定肿瘤的体积以便测定肿瘤的相对重量比(T/C％)。代表性式(I)化合物的各T/C％显示于表3中。以开始给药当天的体重为100％，在开始给药的当天、第5天、第8天、第12天和第15天(或第16天)测定体重以便测定给予代表性化合物后的相对体重变化。体重达到最小值那天的相对体重比为最小相对体重比，显示于表3中。\n[0926] (表3)\n[0927] \n给药量 WiDr人结肠肿\n试验化合物 瘤生长抑制活性 最小相对体重比\n(mg/kg/day)\nT/C(％)\n化合物43 1.25 9 0.83\n化合物55 0.625 11 0.80\n[0928] 式(I)化合物即使在不明显引起体重降低的剂量下也显示具有抑制体内WiDr人结肠肿瘤生长的活性。\n[0929] [试验实施例5]水溶液的稳定性\n[0930] 将式(I)化合物以10-20mM的浓度溶解在DMSO中，并用pH 7的Britton-Robinson缓冲溶液稀释大约500倍，该溶液用作样品溶液并在25℃下温育24小时。\n[0931] 在温育前和温育后通过高效液相色谱法分析该样品溶液得到色谱图。通过色谱图的峰面积测定温育后样品溶液中残留的化合物的百分数。代表性化合物的结果示于表4中。\n[0932] (表4)\n[0933] \n试验化合物 残留百分数(％)\nFD-895 83.0\n化合物18 95.0\n化合物19 95.5\n化合物20 95.6\n化合物21 94.8\n化合物22 95.4\n化合物39 95.9\n化合物43 95.8\n化合物44 95.4\n化合物55 95.7\n[0934] 尽管24小时后FD895的含量降低到83％，但作为代表性式(I)化合物的化合物\n18、19、20、22、39、43、44和55的残留百分数都在95-96％。该数据表明式(I)化合物6-脱氧11107D衍生物在水溶液中是稳定的。\n[0935] 从上述药理学试验实施例显而易见，本发明式(I)化合物改变了基因表达，并因此特别抑制VEGF生成。因此预期该化合物可用作肿瘤治疗药物，特别是用作实体癌治疗药物、癌转移抑制剂、糖尿病性视网膜病变治疗药物、类风湿性关节炎治疗药物或皮下血肿治疗剂。此外，如试验实施例4的毒性试验所见，因为式(I)化合物在不引起试验鼠体重明显降低的剂量下显示具有抑制WiDr人结肠肿瘤生长的作用，所以其是非常安全的化合物。因此，该化合物可以有效地用于预防或治疗控制基因表达有效的疾病、抑制VEGF生成有效的疾病和抑制血管生成有效的疾病。“预防或治疗”是指或预防或治疗，或者既预防又治疗。\n更具体地，本发明式(I)化合物是有效的抗肿瘤药物，并且特别是用于治疗实体癌的抗肿瘤药物或癌转移抑制剂。实体癌的实例包括胰腺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、皮肤癌、肝癌、子宫癌、宫颈癌、膀胱癌、甲状腺癌、睾丸肿瘤、villus癌、骨肉瘤、软组织肉瘤和卵巢癌。该化合物特别优选用于治疗癌如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌和卵巢癌。而且，该化合物也有效地用作治疗白血病的抗癌药物。另外，该化合物也有效地用作治疗血管瘤的药物。而且，该化合物基于抑制VEGF生成的作用，可以有效地用作糖尿病性视网膜病变治疗药物、类风湿性关节炎治疗药物或血管瘤治疗药物。或者，该化合物也可有效地用作治疗炎性疾病(包括骨关节炎、牛皮癣、迟发性超敏反应和动脉粥样硬化)的药物。\n[0936] 当制备上述化合物的注射剂时，按需要，将pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂等加到活性组分中来制备皮下、肌肉内、关节内或静脉内给药的注射液。\n[0937] 当上述化合物作为预防或治疗各种疾病的药剂给予时，该化合物可以是口服给药的片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂等，或者该化合物可以是非胃肠道给药的喷雾剂、栓剂、注射液、外用制剂或滴剂。给药剂量根据症状的严重性、年龄、肝病的种类等明显不同，成年人的剂量通常每天一次或分几次给予大约1mg-100mg。\n[0938] 药品可按照常规方法，通过使用一般成分制备。具体来说，当制备口服固体制剂时，将赋形剂，以及需要时，粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂或掩味剂等加入活性组分中，然后将该混合物加工成片剂、包衣片、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等。当然，这些片剂或颗粒剂可适当地用糖、明胶或其它包衣剂包衣。\n[0939] 按照本发明，本发明式(I)化合物通过改变基因表达尤其可以抑制VEGF生成和血管生成，并且在体内实体肿瘤模型中显示极好的抗肿瘤活性，并且也具有水溶液稳定性。因此本发明可提供癌症治疗药物，特别是，例如，实体癌的治疗药物、癌转移抑制剂、糖尿病性视网膜病变治疗药物、类风湿性关节炎治疗药物或皮下血肿治疗药物。\n实施例\n[0940] 下面参考有关制备6-脱氧11107B(实施例1-4)的方法、6-脱氧11107B向6-脱氧11107D(实施例5-11)、6-脱氧11107D类似物(实施例12-17)和6-脱氧11107D衍生物(实施例18-60)生物转化的反应的实施例以及参考实施例更详细地说明本发明。然而，本发明不应该限定于这些实施例。\n[0941] 实施例的化学式中所使用的缩写显示于下文。\n[0942] DEIPS：二乙基异丙基甲硅烷基\n[0943] EE： 1-乙氧基乙基\n[0944] TES： 三乙基甲硅烷基\n[0945] 实施例1Mer-11107突变体的获得\n[0946] 在本发明中，链霉菌属Mer-11107(保藏号：FERM BP-7812)在Tris-马来酸盐缓冲液(pH 6.0)中用N-甲基-N’-亚硝基-N-亚硝基胍(100μg/mL，28℃，1小时)进行突变，并将该菌株涂抹在酵母-麦芽汁琼脂培养基上来形成孢子。收集所得到的孢子，将部分孢子稀释并涂抹在酵母-麦芽汁琼脂培养板上来形成菌落。将从菌落取样的各细胞接种到含有2mL种子培养基(葡萄糖：2％、大豆粉(由Ajinomoto Co.Inc.生产的Esusan meat)：\n1％、酵母提取物(由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产)：0.5％、氯化钠：0.25％和碳酸钙：\n0.32％；pH 6.8)的15mL试管中，并在25℃下在摇荡培养装置上培养2天。将0.5mL种子培养液(其余被冷冻)接种到含有2mL生产培养基(可溶性淀粉：7％，麦麸粉：0.8％，pharmamedia：0.8％和碳酸钙：0.1％；pH7.5)的15mL试管中，并将细胞在25℃下在摇荡培养装置上培养4天。用乙酸乙酯提取培养液，并通过TLC(Merk 5715，丙酮∶甲苯＝1∶1，用磷钼酸着色)分析来选择菌株A-1543，它是产生11107B之外的斑点(Rf：大约0.5)的菌株。2002年7月23日，该菌株以FERM P-18942存放在独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第\n6)，并于2003年7月28日，以FERM BP-8442国际保藏号转移到独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)。\n[0947] [实施例2]A-1543的培养\n[0948] 将冷冻的种子培养物A-1543预先融化。将0.2mL该融化物接种到含有20mL种子培养基(葡萄糖：2％、大豆粉(由Ajinomoto Co.Inc.生产的Esusan meat)：1％、酵母提取物(由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产)：0.5％、氯化钠：0.25％和碳酸钙：0.32％；\npH 6.8)的250mL锥形瓶中，细胞在25℃下在摇荡培养装置上培养3天。将0.6mL种子培养液接种到60mL生产培养基(可溶性淀粉：5％，麦麸粉：1％，pharmamedia：2％和碳酸钙：\n0.1％；pH 7.5)中，该种子浆在25℃下在摇荡培养装置上培养5天。\n[0949] [实施例3]6-脱氧11107B和6-脱氧11107BI的纯化\n[0950] 通过使用离心机将按照实施例2方法制备的培养液(1.2L)分为滤液和细胞。上清液用乙酸乙酯(1.2L)提取。细胞用丙酮(500mL)提取，将提取物过滤得到丙酮提取物。\n通过减压蒸馏除去丙酮提取物中的丙酮，然后将蒸馏产物用乙酸乙酯(1L)萃取。各乙酸乙酯层用水洗涤，并通过用无水硫酸钠脱水干燥。然后将这些乙酸乙酯层减压浓缩在一起，得到531mg粗活性级分。将该粗活性级分进行硅胶柱色谱层析(Kiesel凝胶60，25g)，用甲苯(50mL)洗涤，用甲苯与乙酸乙酯的混合溶液(3∶1；v/v)(300mL)洗脱，得到161mg含有\n6-脱氧11107B的粗活性级分和34mg含有6-脱氧11107BI的粗活性级分。所得到的含有\n6-脱氧11107B的粗品活性级分在下文描述的制备条件(A1)下进行制备型高效液相色谱(HPLC)，得到洗脱的6-脱氧11107B级分。然后，通过蒸馏除去溶剂得到118.8mg 6-脱氧\n11107B。类似地，在下文描述的制备条件(A2)下利用HPLC分级分离含有6-脱氧11107BI的粗品活性级分，然后通过蒸馏除去溶剂得到11.0mg 6-脱氧11107BI。\n[0951] 制备型HPLC条件(A1)：\n[0952] 柱：CAPCELL PAK C18 UG120，直径：30mm，长250mm(由Schiseido Co.，Ltd.生产)[0953] 流速：20ml/min.\n[0954] 检测：240nm\n[0955] 洗脱剂：乙腈/水(60∶40，v/v)，等度洗脱\n[0956] 制备型HPLC条件(A2)：\n[0957] 柱：CAPCELL PAK C18 UG120，直径：30mm，长250mm(由Schiseido Co.，Ltd.生产)[0958] 流速：20mL/min.\n[0959] 检测：240nm\n[0960] 洗脱剂：乙腈/水(60∶35，v/v)，等度洗脱\n[0961] 当在下列分析性HPLC条件下分析时，上述化合物的保留时间显示如下。分析性HPLC条件(a)\n[0962] 柱：CAPCELL PAK C18 SG120，直径：4.6mm，长250mm(由Schiseido Co.，Ltd.生产)\n[0963] 温度：40℃\n[0964] 流速：1mL/min.\n[0965] 检测：240nm\n[0966] 洗脱剂：乙腈/水(60∶40，v/v)，等度洗脱\n[0967] 保留时间：\n[0968] 6-脱氧11107B：12.0分钟\n[0969] 6-脱氧11107BI：26.4分钟\n[0970] [实施例4]6-脱氧11107B的理化性质\n[0971] 6-脱氧11107B的理化性质显示如下。6-脱氧11107B被测定具有式(XVI”)表示的结构。\n[0972] 1、性质：无色粉末\n[0973] 2、分子量：520，ESI-MS 543(M+Na)+，ESI-MS 519(M-H)-。\n[0974] 3、溶解性：溶于二甲基亚砜、吡啶、甲醇和丙酮，难溶于水\n[0975] 4、颜色反应：对碘、硫酸和磷钼酸显阳性\n[0976] 5、紫外光谱(甲醇，最大值)nm：240(ε33500)\n[0977] 6、红外吸收光谱(KBr)cm-1：3449，2965，1734，1456，1372，1242，1170[0978] 7、1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)：δppm(积分，峰裂数，偶合常数J(Hz))：0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，\n1.08(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，1.17-1.21(1H，m)，1.24-1.36(2H，m)，1.42-1.52(3H，m)，\n1.61-1.66(3H，m)，1.74(3H，d，J＝1.1Hz)，1.89-1.96(1H，m)，2.00(3H，s)，2.41-2.47(1H，m)，2.43(1H，dd，J ＝ 5.5，13.9Hz)，2.51-2.58(1H，m)，2.56(1H，dd，J ＝ 3.7，13.9Hz)，\n2.65(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.72(1H，dt，J＝2.2，5.9Hz)，3.51(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，\n3.75-3.80(1H，m)，4.91(1H，dd，J＝8.8，10.6Hz)，5.00(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.49(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.65(1H，dd，J＝8.4，15.0Hz)，6.08(1H，d，J＝10.6Hz)，6.32(1H，dd，J＝10.6，15.0Hz)\n[0979] \n[0980] [实施例5]6-脱氧11107BI的理化性质\n[0981] 6-脱氧11107BI的理化性质显示如下。6-脱氧11107BI被测定具有下式表示的结构。\n[0982] 1、分子量：504，ESI-MS 527(M+Na)+，ESI-MS 503(M-H)-\n[0983] 2、1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)：δppm(积分，峰裂数，偶合常数J(Hz))：0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，\n1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，1.25-1.35(3H，m)，1.53-1.61(3H，m)，1.72(3H，d，J＝0.7Hz)，\n1.89-1.95(1H，m)，2.00(3H，s)，2.02-2.05(2H，m)，2.10(1H，dd，J ＝ 7.0，14.3Hz)，\n2.27-2.31(1H，m)，2.43(1H，dd，J＝5.1，13.9Hz)，2.50-2.56(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝3.3，\n13.9Hz)，3.18(1H，dt，J＝3.3，8.8Hz)，3.75-3.80(1H，m)，4.91(1H，由H2O覆盖)，5.00(1H，d，J＝10.6Hz)，5.32(1H，dd，J＝7.3，15.4Hz)，5.38(1H，dd，J＝6.2，15.4Hz)，5.41(1H，dd，J ＝ 9.2，15.0Hz)，5.49(1H，dd，J ＝ 9.2，15.4Hz)，5.64(1H，dd，J ＝ 7.7，15.0Hz)，\n6.06(1H，d，J＝11.0Hz)，6.21(1H，dD，J＝9.9，15.0Hz)\n[0984] \n[0985] [实施例6]用于将6-脱氧11107B转化为6-脱氧11107D的菌株的获得\n[0986] 将从土壤中分离到的菌株的部分斜面培养物(酵母-麦芽琼脂培养基)接种到含有20mL种子培养基(可溶性淀粉：2.4％、葡萄糖：0.1％、大豆粉(由Ajinomoto Co.，Inc.生产的Esusan meat)：0.5％、牛肉膏(由Diffco Co.生产)：0.3％、酵母提取物(由Diffco Co.生产)：0.5％、胰化蛋白胨(由Diffco Co.生产)：0.5％和碳酸钙：0.4％)的\n250mL锥形烧瓶中，细胞在28℃摇动培养装置中培养三天得到种子培养液。再将0.6mL种子培养液接种到含有60mL生产培养基(马铃薯淀粉：2％、葡萄糖：2％、大豆粉(由Ajinomoto Co.，Int.生产的Esusan meat)：2％、酵母提取物：0.5％、氯化钠：0.25％、碳酸钙：0.32％、硫酸铜：0.0005％、二氯化锰：0.0005％和硫酸锌：0.0005％；pH 7.4)的500mL锥形烧瓶中，细胞在28℃摇动培养装置中培养4天。将所得到的各培养液取2mL分配到15mL试管中，以3,000rpm的转速离心5分钟收获细胞。将细胞悬浮在2mL 50mM磷酸盐缓冲液(pH 6.0)中。接下来，制备5mg/mL底物6-脱氧11107B的二甲基亚砜溶液，向悬浮液中各加入0.04mL该溶液。加入后，混合物在28℃下振摇23小时进行羟基化反应。反应后，进行HPLC分析来选择其中出现6-脱氧11107D峰的两个菌株，即菌株A-1544和菌株A-1545。在2002年\n7月23日，这些将该菌株分别以FERM P-18943和FERM P-18944存放在独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)，并且在2003年7月30日，将这些菌株分别以国际保藏号FERM BP-8446和FERMBP-8447转移到独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)。\n[0987] 当在下列分析性HPLC条件下分析时，上述化合物的保留时间显示如下。分析性HPLC条件(b)\n[0988] 柱：CAPCELL PAK C18 SG120，直径：4.6mm，长250mm(由Schiseido Co.，Ltd.生产)\n[0989] 温度：40℃\n[0990] 流速：1mL/min.\n[0991] 检测：240nm\n[0992] 洗脱剂：乙腈/水(50∶50，v/v)，等度洗脱\n[0993] 保留时间：\n[0994] 6-脱氧11107B：27.2分钟\n[0995] 6-脱氧11107D：8.2分钟\n[0996] [实施例7]A-1544的培养\n[0997] 将A-1544的部分斜面培养物(酵母-麦芽琼脂培养基)接种到含有25mL种子培养基(马铃薯淀粉：2％、葡萄糖：2％、大豆粉(由Ajinomoto Co.，Inc.生产的Esusan meat)：2％、酵母提取物：0.5％、氯化钠：0.25％、碳酸钙：0.32％、硫酸铜：0.0005％、二氯化锰：0.0005％和硫酸锌：0.0005％；pH 7.4)的250mL锥形烧瓶中，细胞在28℃摇动培养装置中培养3天得到种子培养液。将0.75mL培养液分配到2mL血清试管(由\nSumitomoBakelite Co.，Ltd.生产)中，并将相同量的40％甘油水溶液加到该溶液中。搅拌混合物，然后在-70℃下冷冻来制备冷冻的种子培养物。融化该冷冻的种子培养物。将\n0.25mL培养物接种到含有25mL种子培养基(马铃薯淀粉：2％、葡萄糖：2％、大豆粉(由Ajinomoto Co.，Inc.生产的Esusanmeat)：2％、酵母提取物：0.5％、氯化钠：0.25％、碳酸钙：0.32％、硫酸铜：0.0005％、二氯化锰：0.0005％和硫酸锌：0.0005％；pH 7.4)的250mL锥形烧瓶中，细胞在28℃摇动培养装置中培养2天得到种子培养液。此外将0.25mL种子培养液接种到含有25mL制备培养基(马铃薯淀粉：2％、葡萄糖：2％、大豆粉(由Ajinomoto Co.，Inc.生产的S-San meat)：2％、酵母提取物：0.5％、氯化钠：0.25％、碳酸钙：0.32％、硫酸铜：0.0005％、二氯化锰：0.0005％和硫酸锌：0.0005％；pH 7.4)的250mL锥形烧瓶中，细胞在25℃摇动培养装置中培养4天。\n[0998] [实施例8]通过生物转化反应制备6-脱氧11107D\n[0999] 将通过实施例7方法得到的菌株A-1544培养液(30个锥形烧瓶，各为\n25mL/250mL)以3,000rpm的转速离心10分钟收获细胞。将细胞悬浮在25mL 50mM磷酸盐缓冲液(pH 6.0)中。接下来，制备50mg/mL底物6-脱氧11107B的二甲基亚砜溶液，向悬浮液中各加入0.25mL该溶液。加入后，混合物在28℃下振摇22小时进行羟基化反应。反应后，反应产物5,000rpm的转速离心20分钟，将产物分为滤液和细胞。上清液用乙酸乙酯(750mL)提取。细胞用丙酮(500mL)提取，将提取物过滤得到丙酮提取物。通过减压蒸馏除去丙酮提取物中的丙酮，然后将蒸馏产物用乙酸乙酯(750mL)萃取。各乙酸乙酯层用水洗涤，并通过用无水硫酸钠脱水干燥。然后将这些乙酸乙酯层减压浓缩在一起，得到365mg粗品活性级分。将该粗品活性级分进行硅胶柱色谱层析(Kiesel凝胶60，35g)，用甲苯(70mL)洗涤，用甲苯与丙酮的混合溶液(4∶1；v/v)(500mL)和甲苯与丙酮的混合溶液(2∶1；v/v)(300mL)洗脱得到139mg含有6-脱氧11107D和6-脱氧11107BP的粗品活性级分，78mg含有6-脱氧11107AV的粗品活性级分，和78mg含有6-脱氧11107D 20-OH和6-脱氧11107F的粗品活性级分。所得到的含有6-脱氧11107D和6-脱氧11107B的粗品活性级分在下文描述的制备条件(B1)下进行制备型高效液相色谱(HPLC)，得到洗脱的6-脱氧11107D级分和6-脱氧11107BP级分。然后，通过蒸馏除去溶剂得到6-脱氧11107D(67.0mg)和6-脱氧11107BP(8.1mg)。类似地，分别在上文描述的制备条件(A1)和下文描述的制备条件(B2)下利用HPLC分级分离含有6-脱氧11107AV的粗品活性级分和含有6-脱氧11107D 20-OH和6-脱氧11107F的粗品活性级分。然后通过蒸馏除去溶剂得到6-脱氧11107AV(9.3mg)、\n6-脱氧11107D 20-OH(19.9mg)和6-脱氧11107F(22.1mg)。\n[1000] [实施例9]菌株A-1545的培养\n[1001] 将A-1545的部分斜面培养物(酵母-麦芽琼脂培养基)接种到含有25mL种子培养基(马铃薯淀粉：2％、葡萄糖：2％、大豆粉(由Ajinomoto Co.，Inc.生产的Esusan meat)：2％、酵母提取物：0.5％、氯化钠：0.25％、碳酸钙：0.32％、硫酸铜：0.0005％、二氯化锰：0.0005％和硫酸锌：0.0005％；pH 7.4)的250mL锥形烧瓶中，细胞在28℃摇动培养装置中培养3天得到种子培养液。将0.75mL所得到的培养液分配到2mL血清试管(由Sumitomo Bakelite Co.，Ltd.生产)中，并将相同量的40％甘油水溶液加到该溶液中。搅拌混合物，然后在-70℃下冷冻来制备冷冻的种子培养物。融化该冷冻的种子培养物。将\n0.25mL培养物接种到含有25mL种子培养基(马铃薯淀粉：2％、葡萄糖：2％、大豆粉(由Ajinomoto Co.，Inc.生产的Esusan meat)：2％、酵母提取物：0.5％、氯化钠：0.25％、碳酸钙：0.32％、硫酸铜：0.0005％、二氯化锰：0.0005％和硫酸锌：0.0005％；pH7.4)的250mL锥形烧瓶中，细胞在28℃摇动培养装置中培养2天得到种子培养液。进而，将0.25mL此种子培养液接种到含有25mL制备培养基(马铃薯淀粉：2％、葡萄糖：2％、大豆粉(由Ajinomoto Co.，Inc.生产的EsuSan meat)：2％、酵母提取物：0.5％、氯化钠：0.25％、碳酸钙：0.32％、硫酸铜：0.0005％、二氯化锰：0.0005％和硫酸锌：0.0005％；pH 7.4)的250mL锥形烧瓶中，细胞在25℃摇动培养装置中培养4天。\n[1002] [实施例10]通过生物转化反应制备6-脱氧11107D\n[1003] 将通过实施例9方法得到的各菌株A-1545培养液(40个体积各为25mL/250mL的锥形烧瓶)以3,000rpm的转速离心10分钟收获细胞。将细胞悬浮在25mL 50mM磷酸盐缓冲液(pH 6.0)中。接下来，制备50mg/mL底物6-脱氧11107B的二甲基亚砜溶液，向悬浮液中各加入0.25mL该溶液。加入后，混合物在28℃下振摇22小时进行羟基化反应。反应后，反应产物以5,000rpm的转速离心20分钟，将产物分为滤液和细胞。上清液用乙酸乙酯(1L)提取。细胞用丙酮(500mL)提取，将提取物过滤得到丙酮提取物。通过减压蒸馏除去丙酮提取物中的丙酮，然后将蒸馏产物用乙酸乙酯(1mL)提取。各乙酸乙酯层用水洗涤，并通过用无水硫酸钠脱水干燥。然后将这些乙酸乙酯层减压浓缩在一起，得到537mg粗品活性级分。将该粗品活性级分进行硅胶柱色谱层析(Kiesel凝胶60，50g)，用甲苯(100mL)洗涤，然后用甲苯与丙酮的混合溶液(4∶1；v/v)(600mL)和甲苯与丙酮的混合溶液(2∶1；v/v)(600mL)洗脱得到112mg含有6-脱氧11107D的粗品活性级分和47mg含有6-脱氧11107D \n20-OH、6-脱氧11107D 17-OH和6-脱氧11107D17-OH(17-位差向异构体)的粗品活性级分。所得到的含有6-脱氧11107D的粗品活性级分在下文描述的制备条件(B1)下进行制备型高效液相色级(HPLC)，得到洗脱的6-脱氧11107D级分。然后，通过蒸馏除去溶剂得到\n6-脱氧11107D(67.2mg)。类似地，分别在上文描述的制备条件(A1)和下文描述的制备条件(B2)下利用HPLC分级分离含有6-脱氧11107AV的粗品活性级分和含有6-脱氧11107D \n20-OH、6-脱氧11107D 17-OH和6-脱氧11107D17-OH(17-位差向异构体)的粗品活性级分。然后通过蒸馏除去溶剂得到6-脱氧11107AV(5.7mg)、6-脱氧11107D 20-OH(9.0mg)、\n6-脱氧11107D17-OH(5.9mg)和6-脱氧11107D 17-OH(17-位差向异构体)(6.4mg)。\n[1004] 制备型HPLC条件(B1)\n[1005] 柱：CAPCELL PAK C18 UG120，直径：30mm，长250mm(由Schiseido Co.，Ltd.生产)[1006] 流速：20mL/min.\n[1007] 检测：240nm\n[1008] 洗脱剂：乙腈/水(40∶60，v/v)，等度洗脱\n[1009] 制备型HPLC条件(B2)\n[1010] 柱：CAPCELL PAK C18 UG120，直径：30mm，长250mm(由Schiseido Co.，Ltd.生产)[1011] 流速：20mL/min.\n[1012] 检测：240nm\n[1013] 洗脱剂：乙腈/水(35∶65，v/v)，等度洗脱\n[1014] 当在下列分析性HPLC条件下分析时，上述化合物的保留时间显示如下。分析性HPLV条件(c)\n[1015] 柱：CAPCELL PAK C18 SG120，直径：4.6mm，长250mm(由Schiseido Co.，Ltd.生产)\n[1016] 温度：40℃\n[1017] 流速：1mL/min.\n[1018] 检测：240nm\n[1019] 洗脱剂：乙腈/水(45∶55，v/v)，等度洗脱\n[1020] 保留时间：\n[1021] 6-脱氧11107D：12.5分钟\n[1022] 类似物1(6-脱氧11107BP)：11.4分钟\n[1023] 类似物2(6-脱氧11107D 20-OH)：7.3分钟\n[1024] 类似物3(6-脱氧11107F)：4.6分钟\n[1025] 类似物4(6-脱氧11107D 17-OH)：7.8分钟\n[1026] 类似物5(6-脱氧11107D 17-OH)：8.3分钟\n[1027] 类似物6(6-脱氧11107AV)：17.8分钟\n[1028] [实施例11]6-脱氧11107D的理化特性\n[1029] 6-脱氧11107D的理化特性如下显示。确定6-脱氧11107D具有式(XVII’)表示的结构。\n[1030] 1.分子量：536，ESI MS 559(M+Na)+，ESI-MS 535(M-H)-\n[1031] 2.1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)：δppm(积分，峰裂数，偶合常数J(Hz))：0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，\n1.21-1.26(1H，m)，1.29-1.37(3H，m)，1.34(3H，s)，1.44-1.52(2H，m)，1.60-1.64(1H，m)，\n1.65(1H，dd，J＝6.2，13.9Hz)，1.77(3H，d，J＝1.1Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.4，13.9Hz)，\n1.89-1.94(1H，m)，2.00(3H，s)，2.43(1H，dd，J ＝ 5.5，13.9Hz)，2.50-2.60(1H，m)，\n2.56(1H，dd，J ＝ 3.3，13.9Hz)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.2，7.7Hz)，2.89(1H，dt，J ＝ 2.2，\n6.2Hz)，3.52(1H，dt，J＝4.8，8.4Hz)，3.75-3.80(1H，m)，4.90(1H，被H2O覆盖)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.50(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.13(1H，d，J＝10.6Hz)，6.52(1H，dD，J＝11.0，15.0Hz)\n[1032] \n[1033] [实施例12]类似物1(6-脱氧11107BP)的理化特性\n[1034] 如下显示类似物1的理化特性。确定类似物1具有下式所示的结构。\n[1035] 1.分子量：550，ESI-MS 573(M+Na)+，ESI-MS 549(M-H)-\n[1036] 2.1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)：δppm(积分，峰裂数，偶合常数J(Hz))：0.86(3H，d，J＝7.0Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.01(3H，t，J＝7.0Hz)，1.25(3H，s)，1.29-1.35(2H，m)，1.34(3H，s)，1.58-1.65(2H，m)，1.68(1H，dd，J＝6.2，13.9Hz)，1.77(3H，d，J＝1.1Hz)，\n1.86(1H，dd，J ＝ 5.5，13.9Hz)，1.88-1.93(1H，m)，2.00(3H，s)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.1，\n14.3Hz)，2.52-2.58(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝ 3.3，14.3Hz)，2.61-2.76(2H，m)，3.00(1H，d，J＝2.2Hz)，3.17(1H，dt，J＝2.2，5.9Hz)，3.75-3.80(1H，m)，4.91(1H，dd，J＝9.2，\n10.3Hz)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.50(1H，dd，J＝9.2，\n15.0Hz)，5.87(1H，d，J ＝ 15.4Hz)，6.14(1H，d，J ＝ 11.0Hz)，6.53(1H，dd，J ＝ 11.0，\n15.4Hz)\n[1037] \n[1038] [实施例13]类似物2(6-脱氧11107D 20-OH)的理化特性\n[1039] 如下显示类似物2的理化特性。确定类似物2具有下式所示的结构。\n+ -\n[1040] 1.分子量：552，ESI-MS 575(M+Na)，ESI-MS 551(M-H)\n1\n[1041] 2.H-NMR谱(CD3OD，400MHz)：δppm(积分，峰裂数，偶合常数J(Hz))：0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.04(3H，s)，1.25-1.35(3H，m)，1.35(3H，s)，1.55-1.65(2H，m)，1.69(1H，dd，J ＝ 5.9，13.9Hz)，1.72-1.77(1H，m)，\n1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.9，13.9Hz)，1.88-1.95(1H，m)，2.00(3H，s)，2.43(dd，J＝\n5.4，13.9Hz)，2.50-2.60(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝3.3，13.9Hz)，2.90(1H，d，J＝2.2Hz)，\n3.10(1H，dt，J＝2.2，5.9Hz)，3.30(1H，dd，J＝2.0，10.7Hz)，3.75-3.81(1H，m)，4.71(1H，dd，J＝9.2，10.3Hz)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42(1H，dd，J＝8.8，15.0Hz)，5.50(1H，dd，J＝8.9，15.0Hz)，5.87(1H，d，J＝15.4Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)\n[1042] \n[1043] [实施例14]类似物3(6-脱氧11107F)的理化特性\n[1044] 如下显示类似物3的理化特性。确定类似物3具有下式所示的结构。\n[1045] 1.分子量：494，ESI-MS 517(M+Na)+，ESI-MS 493(M-H)-\n[1046] 2.1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)：δppm(积分，峰裂数，偶合常数J(Hz))：0.90(6H，D，J ＝ 7.0Hz)，0.94(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.07(3H，D，J ＝ 6.6Hz)，1.21-1.26(2H，m)，\n1.27-1.30(1H，m)，1.34(3H，s)，1.43-1.54(2H，m)，1.57-1.68(3H，m)，1.78(3H，s)，\n1.87(1H，dD，J＝5.1，13.9Hz)，2.42(1H，dD，J＝5.5，14.3Hz)，2.52-2.58(1H，m)，2.57(1H，dD，J ＝ 3.3，14.3Hz)，2.67(1H，dD，J ＝ 2.2，8.1Hz)，2.89(1H，dt，J ＝ 2.2，5.9Hz)，\n3.52(1H，dt，J＝4.8，9.2Hz)，3.57(1H，dD，J＝9.5，9.9Hz)，3.73-3.79(1H，m)，5.02(1H，D，J＝10.6Hz)，5.31(1H，dD，J＝9.5，15.0Hz)，5.47(1H，dD，J＝9.2，15.0Hz)，5.86(1H，D，J＝15.0Hz)，6.12(1H，D，J＝11.0Hz)，6.53(1H，dD，J＝11.0，15.0Hz)\n[1047] \n[1048] [实施例15]类似物4(6-脱氧11107D 17-OH)的理化特性\n[1049] 如下显示类似物4的理化特性。确定类似物4具有下式所示的结构。\n+ -\n[1050] 1.分子量：552，ESI-MS 575(M+Na)，ESI-MS 551(M-H)\n1\n[1051] 2.H-NMR谱(CD3OD，400MHz)：δppm(积分，峰裂数，偶合常数J(Hz)：087(3H，d，J＝6.2Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，\n1.25-1.25(3H，m)，1.32(3H，s)，1.44-1.55(2H，m)，1.57-1.67(2H，m)，1.77(3H，s)，\n1.88-1.95(1H，m)，2.00(3H，s)，2.43(1H，dd，J ＝ 5.5，13.9Hz)，2.57(1H，dd，J ＝ 3.3，\n13.9Hz)，2.51-2.61(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝2.2，7.7Hz)，2.92(1H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，\n3.12(1H，d，J＝6.6Hz)，3.54(1H，dt，J＝4.8，7.7Hz)，3.74-3.81(1H，m)，4.91(1H，dd，J＝\n9.1，10.3Hz)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42(1H，dd，J＝9.1，14.7Hz)，5.50(1H，dd，J＝\n8.8，14.7Hz)，5.92(1H，d，J＝15.0Hz)，6.14(1H，d，J＝11.0Hz)，6.58(1H，dd，J＝11.0，\n15.0Hz)\n[1052] \n[1053] [实施例16]类似物5(6-脱氧11107D 17-OH)的理化特性\n[1054] 如下显示类似物5的理化特性。确定类似物5具有下式所示的结构。该化合物是类似物4的17-位上羟基的立体异构体。\n[1055] 1.分子量：552，ESI-MS 575(M+Na)+，ESI-MS 551(M-H)-\n[1056] 2.1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)：δppm(积分，峰裂数，偶合常数J(Hz))：0.87(3H，d，J ＝ 6.6Hz)，0.89(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，0.94(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，0.97(3H，d，J ＝\n7.0Hz)，1.20-1.40(3H，m)，1.34(3H，s)，1.43-1.67(4H，m)，1.77(3H，s)，1.87-1.96(1H，m)，2.00(3H，s)，2.43(1H，dd，J ＝ 5.1，13.9Hz)，2.57(1H，dd，J ＝ 3.3，13.9Hz)，\n2.54-2.55(1H，m)，2.93-2.96(2H，m)，3.44(1H，d，J ＝ 3.3Hz)，3.52(1H，dt，J ＝ 4.4，\n8.4Hz)，3.74-3.81(1H，m)，4.91(1H，被H2O覆盖)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42(1H，dd，J＝8.8，15.0Hz)，5.50(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.93(1H，d，J＝15.4Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.59(1H，dd，J＝11.0，15.9Hz)\n[1057] \n[1058] [实施例17]类似物6(6-脱氧11107AV)的理化特性\n[1059] 如下显示类似物6的理化特性。确定类似物6具有下式所示的结构.\n[1060] 1.分子量：534，ESI-MS 557(M+Na)+，ESI-MS 533(M-H)-\n[1061] 2.1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)：δppm(积分，峰裂数，偶合常数J(Hz))：0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝7.7Hz)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.07(3H，d，J＝7.0Hz)，\n1.28-1.32(2H，m)，1.33(3H，s)，1.58-1.64(2H，m)，1.63(1H，dd，J ＝ 6.6，14.3Hz)，\n1.77(3H，d，J＝1.1Hz)，1.88-1.94(1H，m)，1.89(1H，dd，J＝5.1，14.3Hz)，2.28-2.35(1H，m)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.5，14.3Hz)，2.52-2.63(4H，m)，2.75(1H，dd，J ＝ 2.2，8.4Hz)，\n2.91(1H，dt，J＝2.2，6.6Hz)，3.75-3.80(1H，m)，4.91(1H，dd，J＝8.8，10.3Hz)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42(1H，dd，J＝8.8，15.0Hz)，5.50(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)\n[1062] \n[1063] [实施例18](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物18)[1064] \n[1065] (实施例18-1步骤)\n[1066] (1)(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，\n20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯\n[1067] \n[1068] 将(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，\n19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(6-脱氧11107D)(129mg，240μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。室温下，在反应混合物中加入乙基乙烯基醚(1.4mL，14.4mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(19.9mg，79.2μmol)，并在相同温度下将反应混合物搅拌4.5小时。用乙酸乙酯(30mL)稀释该反应混合物，并用纯水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层。所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。滤液减压下浓缩获得标题化合物粗品(188mg)。ESI-MS m/z \n775(M+Na)+。\n[1069] (实施例18-2步骤)\n[1070] (2)(8E，12E，14E)-3，16，21-三(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯\n[1071] \n[1072] 将(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，\n20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(186mg)粗品溶于甲醇(2mL)中。碳酸钾(75.0mg，543μmol)加到反应混合物中，并将反应混合物室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释该反应溶液，有机层用盐水(10mL)两次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。所得浓缩液经硅胶柱色谱层析(Merck Silica gel 60，63-200μm；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1->2∶1)纯化获得无色油状标题化合物(131mg，185μmol，78.6％，\n2步)。\n+\n[1073] ESI-MS m/z 733(M+Na)。\n[1074] (实施例18-3步骤)\n[1075] (3)(8E，12E，14E)-3，16，21-三(1-乙 氧 基 乙 氧 基)-6，10，12，16，20- 五 甲基-7-(4-硝基苯氧基)羰基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯\n[1076] \n[1077] 将(8E，12E，14E)-3，16，21-三(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(129mg，182μmol)溶于二氯甲烷(1mL)。三乙胺(127μL，911μmol)和4-二甲基氨基吡啶(67.0mg，548μmol)加到反应混合物中，并将反应混合物室温下搅拌30分钟。氯甲酸4-硝基苯基酯(112mg，556μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液滴加到反应混合物中并在室温下搅拌反应混合物3.5小时。反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和纯水(10mL)两次洗涤，并用盐水(10mL)洗涤。所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。所得浓缩液经硅胶柱色谱层析(Merck Silica gel 60，63-200μm；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1->4∶1)纯化+\n获得无色油状标题化合物(137mg，156μmol，85.8％)。ESI-MS m/z 898(M+Na)。\n[1078] (实施例18-4步骤)\n[1079] (4)(8E，12E，14E)-3，16，21-三-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五 甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯\n[1080] \n[1081] 将(8E，12E，14E)-3，16，21-三 (1-乙 氧 基 乙 氧 基)-6，10，12，16，20-五 甲基-7-(4-硝基苯氧基)羰基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(26.6mg，\n30.4μmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)。1-甲基哌嗪(4.4μL，49μmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液加到该反应混合物中并在室温下搅拌反应混合物2.5小时。浓缩该反应溶液，浓缩液经硅胶柱色谱层析(Fuji Silysia NH Silica gel，100μm；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化获得无色油状标题化合物(25.1mg，30.0μmol，98.7％)。\n+\n[1082] ESI-MS m/z 837(M+H)。\n[1083] (实施例18-5步骤)\n[1084] (5)(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物18)\n[1085] \n[1086] 将(8E，12E，14E)-3，16，21-三-(1-乙氧 基乙 氧基)-6，10，12，16，20-五 甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(25.1mg，30.0μmol)溶于1∶1的四氢呋喃和2-甲基-1-丙醇混合溶液(1mL)中。室温下在反应混合物中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(23.7mg，94.3μmol)。在相同温度下搅拌反应混合物24.5小时，然后在反应混合物再加入对甲苯磺酸吡啶鎓(8.7mg，34.6μmol)。搅拌反应混合物4.5小时。乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)和纯水(6mL)两次洗涤，并用盐水(6mL)洗涤。所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。所得浓缩液经薄层色谱层析(Fuji Silysia NH Silica gel plate；氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化获得无色油状标题化合物(12.2mg，19.6μmol，65.3％)。\n[1087] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n6.6Hz)，0.93(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，0.99(3H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.19-1.37(3H，m)，1.33(3H，s)，1.40-1.65(4H，m)，1.65(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，1.77(3H，d，J＝0.7Hz)，1.86(1H，dd，J＝ 5.5，14.3Hz)，1.89-1.97(1H，m)，2.29(3H，s)，2.35-2.45(5H，m)，2.53-2.60(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝3.7，13.9Hz)，2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.88(1H，dt，J＝2.2，\n5.5Hz)，3.42-3.54(5H，m)，3.74-3.81(1H，m)，4.79(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.44(1H，dd，J＝8.8，15.0Hz)，5.50(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝+\n15.0Hz)，6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.0Hz)；ESI-MSm/z 621(M+H)。\n[1088] [实施例19](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物\n19)\n[1089] \n[1090] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n[1091] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.0Hz)，0.93(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，0.98-1.03(3H，m)，1.20-1.68(8H，m)，1.33(3H，s)，\n1.77(3H，s)，1.83-1.98(4H，m)，2.34(3H，s)，2.42(1H，dd，J＝5.5，13.9Hz)，2.50-2.66(6H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.2，7.7Hz)，2.89(1H，dd，J ＝ 2.2，6.2Hz)，3.44-3.59(5H，m)，\n3.74-3.80(1H，m)，4.80(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，5.02(1H，d，J＝10.6Hz)，5.44(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.50(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.12(1H，d，J＝+\n11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.0Hz)；ESI-MS m/z 635(M+H)。\n[1092] [实施例20](8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二乙基氨基)乙基-N-甲基)氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，\n14-三烯-11-内酯(化合物20)\n[1093] \n[1094] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n[1095] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 8.1Hz)，0.89(3H，d，J＝ 7.0Hz)，0.93(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，0.98-1.11(9H，m)，1.19-1.68(8H，m)，1.33(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J ＝ 5.5，14.3Hz)，1.88-1.98(1H，m)，2.42(1H，dd，J ＝\n5.5，14.3Hz)，2.51-2.63(8H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.2，8.1Hz)，2.87-2.95(4H，m)，\n3.30-3.39(2H，m)，3.52(1H，dt，J ＝ 4.4，8.8Hz)，3.74-3.82(1H，m)，4.80(1H，dd，J ＝\n9.2，9.2Hz)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.44(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.50(1H，dd，J＝\n9.2，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，+\n15.4Hz)；ESI-MSm/z 651(M+H)。\n[1096] [ 实 施 例 21](8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲基-7-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物21)\n[1097] \n[1098] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n1\n[1099] H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝ 7.3Hz)，0.99(3H，d，J＝ 6.6Hz)，1.19-1.67(16H，m)，1.33(3H，s)，1.77(3H，s)，1.82-1.97(4H，m)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.5，14.3Hz)，2.42-2.61(7H，m)，\n2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.69-2.86(2H，m)，2.88(1H，dt，J＝2.2，5.9Hz)，3.52(1H，dt，J＝4.8，8.4Hz)，3.73-3.81(1H，m)，4.12-4.22(2H，m)，4.77(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，\n5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.43(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.49(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，\n5.86(1H，d，J ＝ 15.0Hz)，6.12(1H，d，J ＝ 11.0Hz)，6.52(1H，dd，J ＝ 11.0，15.0Hz)；\n+\nESI-MSm/z 689(M+H)。\n[1100] [实施例22](8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二乙基氨基)乙基)氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物22)\n[1101] \n[1102] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n[1103] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.3Hz)，0.89(3H，d，J ＝ 7.3Hz)，0.93(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，0.99(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，1.05(6H，t，J ＝\n7.0Hz)，1.19-1.65(7H，m)，1.33(3H，s)，1.65(1H，dd，J ＝ 5.5，13.9Hz)，1.76(3H，s)，\n1.80-1.90(1H，m)，1.86(1H，dd，J ＝ 5.5，13.9Hz)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.1，13.9Hz)，\n2.51-2.59(4H，m)，2.58(4H，q，J＝7.0Hz)，2.66(1H，dd，J＝2.2，7.7Hz)，2.89(1H，dt，J＝\n2.2，5.5Hz)，3.15-3.20(2H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，3.72-3.80(1H，m)，4.74(1H，dd，J＝9.5，9.5Hz)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.41(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，5.48(1H，dd，J＝9.5，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J+\n＝11.0，15.4z)；ESI-MS m/z 637(M+H)。\n[1104] [实施例23](8E，12E，14E)-7-((4-(2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物23)\n[1105] \n[1106] (实施例23-1步骤)\n[1107] (1)(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯\n[1108] \n[1109] 将(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，\n19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(54mg，0.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(124mg，\n1mmol)和三乙胺(102mg，1mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液冷却到5℃。在反应混合物中滴加三乙基甲硅烷基氯(152mg，1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，然后在室温下搅拌反应混合物过夜。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用水洗涤有机层。所得有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱层析(Kanto silica gel 60N，40-50μm；\n乙酸乙酯-己烷，1∶19->1∶14)纯化获得无色油状标题化合物(77.1mg，88％)。\n[1110] ESI-MS m/z 901(M+Na)+。\n[1111] (实施例23-2步骤)\n[1112] (2)(8E，12E，14E)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯\n[1113] \n[1114] 将(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(77mg，0.0875mmol)溶于甲醇(2mL)。碳酸钾(36.5mg，0.262mmol)和甲醇(1mL)加到该甲醇溶液中，在室温下搅拌反应混合物4小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用盐水洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱层析(Kanto silica gel 60N，40-50μm；\n乙酸乙酯-己烷，1∶9->1∶6->1∶4->1∶3)纯化获得无色油状标题化合物(38.6mg，\n50％)。\n[1115] ESI-MS m/z 859(M+Na)+。\n[1116] (实施例23-3步骤)\n[1117] (3)(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-硝基苯氧基)羧基)-3，16，\n21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯\n[1118] \n[1119] 将(8E，12E，14E)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(38.6mg，0.046mmol)、4-二甲基氨基吡啶(26mg，0.207mmol)和三乙胺(28mg，0.276mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却到5℃。\n氯甲酸4-硝基苯基酯(29mg，0.138mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加到反应混合物中，在5℃下搅拌反应混合物1小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤。\n相继用氯化铵水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压下浓缩滤液。所得残余物经硅胶柱色谱层析(Kanto silica gel60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷，1∶14)纯化获得浅黄色油状标题化合物(46.1mg，100％)。\n[1120] ESI-MS m/z 1024(M+Na)+。\n[1121] (实施例23-4步骤)\n[1122] (4)(8E，12E，14E)-7-((4-(2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，\n12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯\n[1123] \n[1124] 将1-(2，2-二甲基丙基)哌嗪双三氟乙酸盐(12mg，20μmol)和三乙胺\n(10mg，0.1mmol)的四氢呋喃(0.7mL)溶液滴加到(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-硝基苯氧基)羧基)-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(10mg，10μmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中，并在室温下搅拌反应混合物3小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤和减压下浓缩。所得残余物用薄层色谱层析(Merck，Art 1.05628；\n乙酸乙酯-己烷，1∶6)纯化获得无色油状标题化合物(9.7mg，95％)。\n[1125] ESI-MS m/z 1019(M+H)+。\n[1126] (实施例23-5步骤)\n[1127] (5)(8E，12E，14E)-7-((4-(2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，\n21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物23)\n[1128] \n[1129] 将(8E，12E，14E)-7-((4-(2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，\n16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(9.7mg，9.5μmol)的四氢呋喃(1mL)溶液冷却到5℃。氟化四丁基铵(1.0M于四氢呋喃中溶液，31μL，31μmol)滴加到该反应混合物中，反应混合物室温下搅拌2小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤和减压下浓缩。所得残余物薄层色谱层析(Fuji Silysia NH Silica gel \n1\nplate；甲醇-二氯甲烷，1∶49)纯化获得无色油状标题化合物(6.3mg，98％)。H-NMR谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.85-0.92(15H，m)，0.94(3H，t，J ＝ 7.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，1.19-1.69(11H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，\n1.87-1.97(1H，m)，2.09(2H，s)，2.38-2.61(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.34-3.52(4H，m)，3.52(1H，td，J＝4.4，7.6Hz)，3.74-3.81(1H，m)，\n4.75-4.82(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.8Hz)，5.43(1H，dd，J＝8.8，14.8Hz)，5.50(1H，dd，J＝9.2，14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.12(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝+\n11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 677(M+H).\n[1130] [实施例24](8E，12E，14E)-7-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物\n24)\n[1131] \n[1132] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n1\n[1133] H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.4Hz)，0.90(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J ＝ 7.6Hz)，1.00(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.11(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，\n1.19-1.70(11H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，1.88-1.99(1H，m)，2.38-2.49(7H，m)，2.51-2.61(2H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J ＝ 2.0，6.0Hz)，3.40-3.57(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.76-4.83(1H，m)，5.01(1H，d，J ＝10.8Hz)，5.44(1H，dd，J ＝8.8，15.2Hz)，5.51(1H，dd，J＝ 9.2，14.8Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z +\n635(M+H)。\n[1134] [实施例25](8E，12E，14E)-7-((4-(N，N-二甲基氨基)哌啶-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物25)\n[1135] \n[1136] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n1\n[1137] H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，0.90(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，1.19-1.70(13H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.82-1.99(4H，m)，2.28(6H，s)，2.32-2.46(2H，m)，2.50-2.62(2H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.68-2.88(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.52(1H，td，J＝\n4.4，8.0Hz)，3.74-3.82(1H，m)，4.11-4.21(2H，m)，4.75-4.82(1H，m)，5.02(1H，d，J ＝\n10.8Hz)，5.44(1H，dd，J＝8.8，15.2Hz)，5.50(1H，dd，J＝9.2，14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝+\n15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z649(M+H).[1138] [实施例26](8E，12E，14E)-7-(N-(3-(N’，N’-二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物26)\n[1139] \n[1140] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n[1141] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.00(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19-1.71(10H，m)，1.34(3H，s)，\n1.77(3H，s)，1.82-1.90(2H，m)，2.24(6H，s)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.42(1H，dd，J＝5.4，\n14.2Hz)，2.50-2.60(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.2，7.8Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.2，5.6Hz)，\n3.10(2H，t，J ＝ 6.8Hz)，3.48-3.55(1H，m)，3.72-3.82(1H，m)，4.74(1H，dd，J ＝ 9.4，\n9.4Hz)，5.02(1H，d，J＝10.8Hz)，5.37-5.53(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.12(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 623(M+H)+。\n[1142] [实施例27](8E，12E，14E)-7-(N-(3-(N’，N’-二甲基氨基)丙基)-N-甲基氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物27)\n[1143] \n[1144] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n1\n[1145] H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 7.2Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝ 7.4Hz)，1.01(3H，d，J＝ 6.4Hz)，1.19-1.79(10H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.82-1.98(2H，m)，2.26(6H，s)，2.28-2.37(2H，m)，2.42(1H，dd，J ＝\n5.2，14.0Hz)，2.51-2.59(2H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.2，7.8Hz)，2.83-2.94(4H，m)，\n3.22-3.37(2H，被CD3OD覆盖)，3.48-3.55(1H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.70-4.96(1H，被覆盖H2O)，5.02(1H，d，J＝10.8Hz)，5.40-5.55(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.6Hz)，6.12(1H，d，J+\n＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 637(M+H)。\n[1146] [实施例28](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物28)\n[1147] \n[1148] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n[1149] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n6.6Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz)，1.19-1.37(3H，m)，1.33(3H，s)，\n1.40-1.54(2H，m)，1.54-1.68(3H，m)，1.75(3H，s)，1.82-1.98(2H，m)，2.35-2.46(1H，m)，\n2.48-2.60(2H，m)，2.62-2.68(1H，m)，2.68-2.80(4H，m)，2.82-2.92(1H，m)，3.34-3.54(5H，m)，3.72-3.82(1H，m)，4.74-4.92(1H， 被 H2O 覆 盖 )，5.01(1H，d，J ＝ 10.4Hz)，\n5.34-5.54(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝+\n11.0，15.0Hz)；ESI-MS m/z 607(M+H).\n[1150] [实施例29](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三\n烯-11-内酯(化合物29)\n[1151] \n[1152] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n[1153] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，0.89(3H，d，J ＝ 7.2Hz)，0.93(3H，t，J ＝ 7.6Hz)，0.99(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.00-1.04(1H，m)，\n1.19-1.68(11H，m)，1.33(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J ＝ 5.2，14.0Hz)，\n1.90-1.98(1H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.28(3H，s)，2.42-2.60(3H，m)，2.66(1H，dd，J ＝\n2.4，8.0Hz)，2.79(3H，s)，2.84-2.98(3H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，3.72-3.80(1H，m)，3.82-3.98(1H，m)，4.76-4.92(1H，被H2O覆盖)，5.01(1H，d，J＝10.4Hz)，5.44(1H，dd，J＝9.2，15.2Hz)，5.50(1H，dd，J＝9.2，15.2Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.12(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 649(M+H)+.\n[1154] [ 实 施 例 30](8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲基-7-((4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，\n14-三烯-11-内酯(化合物30)\n[1155] \n[1156] (实施例30-1步骤)\n[1157] (1)(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-16-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯\n[1158] \n[1159] 将(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，\n19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(177mg，0.33mmol)和咪唑(450mg，6.61mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液冷却到5℃。二乙基异丙基甲硅烷基氯(272mg，1.65mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液滴加到反应混合物中，室温下搅拌反应混合物2小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用水洗涤有机层。所得有机层用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥，过滤和减压下浓缩。所得残余物硅胶柱色谱层析(Kanto silica gel 60N，40-100μm；乙酸乙酯-己烷，\n1∶19->1∶9->1∶6->1∶4)纯化获得无色油状标题化合物(242.9mg，93％)。\n[1160] ESI-MS m/z 815(M+Na)+。\n[1161] (实施例30-2步骤)\n[1162] (2)(8E，12E，14E)-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-7，16-二羟基-6，10，\n12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯\n[1163] \n[1164] 将0.2M胍/硝酸胍溶液(甲醇-二氯甲烷，9∶1)(3.9mL，0.78mmol)加到(8E，\n12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-16-羟基-6，10，12，16，\n20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(307mg，0.3868mmol)中，室温下搅拌反应混合物13小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用氯化铵水溶液洗涤有机层。所得有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和减压下浓缩。所得残余物硅胶柱色谱层析(Kanto silica gel 60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷，1∶4)纯化获得无色油状标题化合+\n物(271.5mg，93％)。ESI-MS m/z 773(M+Na)。\n[1165] (实施例30-3步骤)\n[1166] (3)(8E，12E，14E)-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-16-羟基-6，10，12，16，\n20-五甲基-7-((4-硝基苯氧基)羧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯[1167] \n[1168] 将(8E，12E，14E)-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-7，16-二羟基-6，10，12，\n16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(271mg，0.3605mmol)、4-二甲基氨基吡啶(22mg，0.18mmol)和三乙胺(369mg，3.61mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却到5℃。氯甲酸4-硝基苯基酯(374mg，1.8mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液滴加到上述溶液中，反应混合物在5-10℃搅拌1小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤。所得有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和减压下浓缩。所得残余物硅胶柱色谱层析(Kanto silica gel 60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷，1∶9->1∶7->1∶6)+\n纯化获得浅黄色油状标题化合物(319.6mg，97％)。ESI-MS m/z 938(M+Na).\n[1169] (实施例30-4步骤)\n[1170] (4)(8E，12E，14E)-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-16-羟基-6，10，12，16，\n20-五甲基-7-((4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三\n碳-8，12，14-三烯-11-内酯\n[1171] \n[1172] 将1-(4-甲基哌啶-1-基)-哌嗪(11.7mg，63.3μmol)于四氢呋喃(1mL)和三乙胺(13mg，0.127mmol)中的溶液滴加到(8E，12E，14E)-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-16-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-硝基苯氧基)羧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(29mg，31.6μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，反应混合物室温下搅拌2小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤。所得有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。所得残余物薄层色谱层析(Fuji Silysia NH Silica gel plate；乙酸乙酯-己烷，9∶1)纯化获得无色油状标题化合物(18.5mg，\n61％)。\n[1173] (实施例30-5步骤)\n[1174] (5)(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物30)\n[1175] \n[1176] 将(8E，12E，14E)-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-16-羟基-6，10，12，16，\n20-五甲基-7-((4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三\n碳-8，12，14-三烯-11-内酯(18.5mg，19.2μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液冷却到5℃。氟化四丁基铵(1.0M的四氢呋喃溶液，42.3μL，42.3μmol)滴加到溶液中，反应混合物室温下搅拌4小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤。所得有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤、用无水硫酸镁干燥、过滤并减压下浓缩。所得残余物薄层色谱层析(Fuji Silysia NH Silica gel plate；甲醇-二氯甲烷，1∶24)纯化获得无色油状标题化合物(7.6mg，56％)。\n[1177] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，0.90(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝ 7.6Hz)，1.00(3H，d，J＝ 6.8Hz)，1.19-1.69(13H，m)，1.77(3H，s)，1.82-1.97(4H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.25(3H，s)，2.24-2.32(1H，m)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.2，14.0Hz)，2.48-2.60(6H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.4，8.0Hz)，2.87-2.95(3H，m)，3.38-3.55(5H，m)，3.74-3.81(1H，m)，4.75-4.82(1H，m)，5.01(1H，d，J ＝ 10.4Hz)，\n5.44(1H，dd，J＝8.8，14.8Hz)，5.50(1H，dd，J＝9.2，14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，+\n6.12(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 704(M+H).[1178] [实施例31](8E，12E，14E)-7-((4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，\n16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物31)\n[1179] \n[1180] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n1\n[1181] H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，0.90(3H，d，J ＝\n6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝ 7.6Hz)，1.00(3H，d，J＝ 6.8Hz)，1.19-1.69(11H，m)，1.77(3H，d，J ＝ 0.8Hz)，1.86(1H，dd，J ＝ 5.2，14.0Hz)，1.88-1.98(1H，m)，2.38-2.51(5H，m)，\n2.52-2.60(2H，m)，2.61-2.70(5H，m)，2.89(1H，dt，J ＝ 2.0，6.0Hz)，3.40-3.56(5H，m)，\n3.74-3.81(1H，m)，4.76-4.82(1H，m)，5.01(1H，d，J ＝ 10.4Hz)，5.44(1H，dd，J ＝ 8.8，\n14.8Hz)，5.50(1H，dd，J ＝ 9.2，14.8Hz)，5.86(1H，d，J ＝ 15.2Hz)，6.12(1H，d，J ＝+ +\n10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 660(M+H)，682(M+Na).[1182] [ 实 施 例 32](8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲基-7-(((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物32)\n[1183] \n[1184] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例30。\n[1185] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.4Hz)，0.90(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝ 7.6Hz)，0.97-1.07(3H，m)，1.19-2.03(25H，m)，2.38-2.69(10H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.30-3.40(1H，被CD3OD覆盖)，3.52(1H，td，J＝4.4，\n8.4Hz)，3.73-3.81(1H，m)，3.89-3.99(1H，m)，4.74-4.86(1H，被H2O覆盖)，5.02(1H，d，J＝\n10.8Hz)，5.40-5.55(2H，m)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，+\ndd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 675(M+H).\n[1186] [实施例33](8E，12E，14E)-7-((4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物33)\n[1187] \n[1188] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例30。\n[1189] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.4Hz)，0.90(3H，d，J ＝\n6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，1.19-1.69(11H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，1.88-1.98(1H，m)，2.28(6H，s)，2.39-2.49(5H，m)，2.49-2.61(6H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J ＝ 2.0，6.0Hz)，\n3.40-3.56(5H，m)，3.75-3.81(1H，m)，4.75-4.83(1H，m)，5.02(1H，d，J ＝ 10.8Hz)，\n5.44(1H，dd，J＝8.8，14.8Hz)，5.50(1H，dd，J＝9.2，14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，+\n6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 678(M+H).[1190] [实施例34](8E，12E，14E)-7-((4-苄基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物\n34)\n[1191] \n[1192] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n[1193] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，0.90(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，0.99(3H，d，J ＝ 7.2Hz)，1.14-1.32(3H，m)，1.34(3H，s)，1.36-1.70(5H，m)，1.77(3H，d，J ＝ 1.2Hz)，1.78-1.96(2H，m)，2.36-2.48(5H，m)，\n2.52-2.60(2H，m)，2.67(1H，dd，J ＝ 2.4，10.4Hz)，2.89(1H，dt，J ＝ 1.6，5.2Hz)，\n3.41-3.58(7H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.78(1H，dd，J ＝ 9.0，9.0Hz)，5.01(1H，d，J ＝\n10.4Hz)，5.44-5.54(2H，m)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.12(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，+\ndd，J＝11.2，15.2Hz)，7.22-7.38(5H，m)；ESI-MS m/z 697(M+H).\n[1194] [ 实 施 例 35](8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲基-7-(N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物35)\n[1195] \n[1196] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n1\n[1197] H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 7.2Hz)，0.90(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20-1.32(3H，m)，1.34(3H，s)，\n1.36-1.72(5H，m)，1.77(3H，d，J＝1.2Hz)，1.80-1.90(6H，m)，2.04-2.18(2H，m)，2.26(3H，s)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.6，14.8Hz)，2.51-2.59(2H，m)，2.67(1H，dd，J ＝ 2.4，8.0Hz)，\n2.78-2.86(2H，m)，2.89(1H，dt，J ＝ 2.4，6.0Hz)，3.35-3.40(1H，m)，3.48-3.54(1H，m)，3.74-3.80(1H，m)，4.70-4.79(1H，m)，5.01(1H，d，J ＝ 10.8Hz)，5.38-5.42(2H，m)，\n5.86(1H，d，J＝15.6Hz)，6.12(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS +\nm/z635(M+H).\n[1198] [ 实 施 例 36](8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲基-7-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物36)\n[1199] \n[1200] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n[1201] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.93(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.01(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.20-1.32(3H，m)，1.34(3H，s)，1.35-1.70(5H，m)，1.77(3H，s)，1.82-2.01(2H，m)，2.43(1H，dd，J ＝ 5.2，14.0Hz)，\n2.51-2.62(2H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.0，8.0Hz)，2.89(1H ，dt，J ＝ 2.4，6.0Hz)，\n3.38-3.48(4H，m)，3.49-3.55(1H，m)，3.56-3.66(4H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.80-4.92(1H，被 H2O覆 盖)，5.02(1H，d，J ＝10.8Hz)，5.40-5.56(2H，m)，5.87(1H，d，J ＝ 14.8Hz)，\n6.13(1H，d，J ＝ 10.8Hz)，6.52(1H，dd，J ＝ 10.8，15.2Hz)，6.86(2H，d，J ＝ 6.4Hz)，\n8.12(2H，d，J＝6.4Hz)；ESI-MSm/z 684(M+H)+.\n[1202] [实施例37](8E，12E，14E)-7-((4-环己基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物\n37)\n[1203] \n[1204] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n1\n[1205] H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J ＝ 7.4Hz)，1.00(3H，d，J ＝ 6.4Hz)，1.08-1.41(8H，m)，1.34(3H，s)，1.41-1.70(6H，m)，1.70-1.98(6H，m)1.77(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，2.42(1H，dd，J＝5.4，14.2Hz)，2.50-2.63(6H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.2，7.8Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.2，\n5.6Hz)，3.37-3.55(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.75-4.82(1H，m)，5.02(1H，d，J＝10.8Hz)，\n5.40-5.54(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.12(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝+\n10.8，15.2Hz)；ESI-MSm/z 689(M+H).\n[1206] [ 实 施 例 38](8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲基-7-((4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，\n14-三烯-11-内酯(化合物38)\n[1207] \n[1208] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n[1209] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝ 7.4Hz)，1.00(3H，d，J＝ 6.4Hz)，1.20-1.98(14H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，2.38-2.62(8H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.2，7.8Hz)，2.89(1H，dt，J ＝\n2.2，5.6Hz)，3.37-3.56(7H，m)，3.74-3.82(1H，m)，3.94-4.02(2H，m)4.76-4.82(1H，m)，\n5.02(1H，d，J＝10.4Hz)，5.40-5.54(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.12(1H，d，J＝\n10.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 691(M+H)+.\n[1210] [实施例39](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物39)\n[1211] \n[1212] 将实施例30-3步骤中获得的(8E，12E，14E)-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-16-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-硝基苯氧基)羧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(31mg，0.034mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。然后，将1-异丙基高哌嗪(9.7mg，0.068mmol)和三乙胺(10.3mg，0.10mmol)加到混合物中，氮气氛下室温下搅拌反应混合物2小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。所得有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱层析(FujiSilysia NH Silica gel；乙酸乙酯-己烷，20∶80->25∶75)纯化获得(8E，12E，\n14E)-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-16-羟基-7-((4-异丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(26mg，\n0.028mmol)。\n[1213] ESI-MS m/z 919(M+H)+.\n[1214] 将该产物(25mg，0.027mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，并将氟化四丁基铵(1.0M的四氢呋喃溶液，0.081mL，0.081mmol)滴加到混合物中。氮气氛下室温下搅拌反应混合物2小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。所得有机层用无水硫酸镁干燥、过滤并减压下浓缩。所得残余物硅胶柱色谱层析(Fuji Silysia NH Silica gel；二氯甲烷-甲醇，100∶0.5->100∶2)纯化获得无色油状标题化合物(14.6mg)。\n1 3\nH-NMR 谱 (CDOD，400MHz)δ(ppm)：(Cd3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，\n0.89(3H，d，J ＝ 7.2Hz)，0.94(3H，t，J ＝ 7.4Hz)，0.99-1.05(9H，m)，1.16-2.00(12H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.2，14.0Hz)，2.48-2.76(7H，m)，\n2.84-2.98(2H，m)，3.38-3.58(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.76-4.91(1H，m)，5.02(1H，d，J＝\n10.8Hz)，5.40-5.56(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.12(1H，d，J＝10.0Hz)，6.52(1H，+\ndd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MSm/z 663(M+H).\n[1215] [实施例40](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-(1-(4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物40)\n[1216] \n[1217] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例30。\n[1218] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：(Cd3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J＝ 6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝ 7.2Hz)，0.94(3H，t，J ＝7.4Hz)，0.99(3H，d，J ＝ 6.4Hz)，\n1.20-1.70(12H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.82-1.98(6H，m)，2.29-2.38(2H，m)，\n2.38-2.60(4H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 7.6，2.0Hz)，2.70-2.91(5H，m)，3.49-3.55(1H，m)，\n3.55-3.64(1H，m)，3.74-3.81(1H，m)，4.11-4.20(2H，m)，4.75-4.81(1H，m)，5.02(1H，d，J＝\n10.8Hz)，5.40-5.54(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.12(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，+\ndd，J＝11.2，15.6Hz)；ESI-MS m/z 705(M+H).\n[1219] [实施例41](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物41)\n[1220] \n[1221] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n1\n[1222] H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 6.0Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，1.18-1.69(11H，m)，1.77(3H，s)，\n1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，1.88-1.98(1H，m)，2.35-2.61(9H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，\n8.0Hz)，2.82-2.92(1H，m)，3.38-3.55(5H，m)，3.60-3.80(3H，m)，4.70-4.86(1H，被H2O覆盖)，5.01(1H，d，J＝10.8Hz)，5.34-5.54(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.12(1H，d，J+\n＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 651(M+H).\n[1223] [ 实 施 例 42](8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲基-7-((4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物42)\n[1224] \n[1225] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例18。\n[1226] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.2Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝ 7.6Hz)，0.99(3H，d，J＝ 7.2Hz)，1.20-1.69(13H，m)，1.77(3H，s)，1.82-1.98(4H，m)，2.33-2.46(3H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，\n2.72-2.86(1H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.4Hz)，3.52(1H，dt，J＝4.0，8.0Hz)，3.68(4H，dd，J＝4.8，4.8Hz)，3.73-3.82(1H，m)，4.09-4.21(4H，m)，4.70-4.85(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.8Hz)，5.40-5.55(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.6Hz)；ESI-MS m/z 691(M+H)+.\n[1227] [实施例43](8E，12E，14E)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物\n43)\n[1228] \n[1229] 将实施例30-3步骤中获得的(8E，12E，14E)-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-16-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-硝基苯氧基)羧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(40mg，0.044mmol)溶于四氢呋喃(2mL)。然后，将1-乙基高哌嗪(11mg，0.088mmol)和三乙胺(0.061mL，0.44mmol)加到混合物中，反应混合物在氮气氛下室温下搅拌过夜。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后有机层用水和盐水洗涤。所得有机层用无水硫酸镁干燥、过滤并减压下浓缩。所得残余物硅胶柱色谱层析(Kanto Silica gel60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷，1∶1->二氯甲烷-甲醇，1∶9)纯化获得无色油状(8E，12E，14E)-3，21-二(二乙基异丙基甲硅烷氧基)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-16-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(34mg，0.038mmol)。\n[1230] 将该产物(34mg，0.038mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，并将氟化四丁基铵(1.0M的四氢呋喃溶液，0.187mL，0.187mmol)滴加到混合物中。反应混合物在氮气氛下室温下搅拌\n17小时。乙酸乙酯稀释反应混合物，然后有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。所得有机层用无水硫酸镁干燥、过滤并减压下浓缩。所得残余物硅胶柱色谱层析(Kanto silica gel 60N，40-50μm；二氯甲烷-甲醇，100∶1.5->二氯甲烷-甲醇-28％氢氧化铵水溶液，\n100∶5∶1)纯化获得无色油状标题化合物(23.3mg)。\n[1231] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 7.2Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.01(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.09(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，\n1.20-1.69(11H，m)，1.77(3H，s)，1.82-1.90(3H，m)，1.90-1.98(1H，m)，2.42(1H，dd，J＝ 5.2，14.0Hz)，2.52-2.72(9H，m)，2.89(1H，dt，J ＝ 2.4，6.4Hz)，3.42-3.60(5H，m)，\n3.75-3.82(1H，m)，4.70-4.90(1H，被H2O覆盖)，5.02(1H，d，J＝10.8Hz)，5.40-5.55(2H，m)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；\nESI-MS m/z 649(M+H)+。\n[1232] [实施例44](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物\n44)\n[1233] \n[1234] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例30。\n[1235] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J ＝ 6.4Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J ＝ 7.6Hz)，1.00(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.07(6H，d，J ＝ 6.4Hz)，\n1.20-1.69(11H，m)，1.77(3H，brs)，1.86(1H，dd，J ＝ 5.2，14.0Hz)，1.89-1.98(1H，m)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.2，14.0Hz)，2.48-2.60(6H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.4，8.0Hz)，\n2.67-2.78(1H，m)，2.89(1H，dt，J ＝ 2.4，6.0Hz)，3.40-3.57(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，\n4.77-4.91(1H，被H2O覆盖)，5.01(1H，d，J＝ 10.4Hz)，5.40-5.55(2H，m)，5.86(1H，d，J ＝ 15.2Hz)，6.13(1H，d，J ＝ 10.8Hz)，6.52(1H，dd，J ＝ 11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z \n649(M+H)+。\n[1236] [实施例45](8E，12E，14E)-7-((4-环丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，\n21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物45)\n[1237] \n[1238] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例30。\n1\n[1239] H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.32-0.54(4H，m)，0.87(3H，d，J＝8.0Hz)，\n0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.00(3H，d，J＝6.0Hz)，1.14-2.00(19H，m)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.6，14.0Hz)，2.42-2.62(2H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.0，8.0Hz)，\n2.70-2.92(5H，m)，3.37-3.58(5H，m)，3.68-3.82(1H，m)，4.77-4.91(1H，被H2O 覆 盖 )，\n5.01(1H，d，J＝10.8Hz)，5.44-5.55(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝+\n10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 661(M+H)。\n[1240] [实施例46](8E，12E，14E)-7-((4-环丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物\n46)\n[1241] \n[1242] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例30。\n1\n[1243] H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.40-0.52(4H，m)，0.87(3H，d，J＝5.6Hz)，\n0.89(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，0.98(3H，d，J＝6.0Hz)，1.20-1.70(12H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，1.89-1.98(1H，m)，2.42(1H，dd，J＝5.6，\n14.0Hz)，2.50-2.63(6H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，\n3.36-3.49(4H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.8，7.6Hz)，3.74-3.82(1H，m)，4.77-4.90(1H，被H2O覆盖)，5.01(1H，d，J＝10.4Hz)，5.44-5.55(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，+ +\nJ＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 647(M+H)，670(M+Na).[1244] [实施例47](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((N-(4-羟基-1-甲基 哌啶-4-基)甲基-N-甲基)氨基甲酰基氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物47)\n[1245] \n[1246] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例30。\n[1247] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.86(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，0.90(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝ 7.2Hz)，1.01(3H，d，J＝ 6.8Hz)，1.20-1.70(15H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J ＝ 5.2，14.0Hz)，1.89-1.98(1H，m)，2.27(1.5H，s)，2.28(1.5H，s)，\n2.34-2.46(3H，m)，2.50-2.64(6H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.0，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J ＝\n2.4，6.4Hz)，3.01(1.5H，s)，3.02(1.5H，s)，3.52(1H，dt，J＝4.8，8.0Hz)，3.74-3.82(1H，m)，4.74-4.92(1H，被H2O覆盖)，5.01(1H，d，J＝10.4Hz)，5.40-5.55(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z +\n679(M+H).\n[1248] [实施例48](8E，12E，14E)-7-(((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物48)\n[1249] \n[1250] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例30。\n[1251] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.92(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，0.94(3H，d，J ＝\n7.2Hz)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(1.5H，d，J＝6.8Hz)，1.06(1.5H，d，J＝6.8Hz)，\n1.10-1.22(3H，m)，1.22-1.75(8H，m)，1.38(3H，s)，1.76-2.03(4H，m)，1.82(3H，s)，\n2.47(1H，dd，J ＝ 5.6，14.4Hz)，2.54-2.77(6H，m)，2.83-2.99(2H，m)，3.22-3.33(1H，m)，3.53-3.63(2H，m)，3.65(1H，brs)，3.79-3.88(1H，m)，4.36(0.5H，s)，4.39(0.5H，s)，\n4.77-4.91(1H，m)，5.06(1H.d，J＝10.4Hz)，5.45-5.63(2H，m)，5.91(1H，d，J＝15.2Hz)，\n6.18(1H，d，J＝10.8Hz)，6.57(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 647(M+H)+.[1252] [实施例49](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-(((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物49)\n[1253] \n[1254] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例30。\n[1255] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.92(3H，d，J ＝ 7.6Hz)，0.94(3H，d，J ＝ 7.2Hz)，0.98(3H，t，J ＝ 7.6Hz)，1.03(1.5H，d，J ＝ 7.2Hz)，1.06(1.5H，d，J ＝\n7.2Hz)，1.09-1.16(6H，m)，1.21-1.75(8H，m)，1.38(3H，s)，1.77-2.03(4H，m)，1.82(3H，s)，2.47(1H，dd，J ＝ 5.6，14.4Hz)，2.52-2.75(5H，m)，2.94(1H，dt，J ＝ 2.0，6.0Hz)，\n3.05-3.16(1H，m)，3.21-3.34(1H，m)，3.51-3.65(2H，m)，3.77-3.89(2H，brs)，4.35(0.5H，s)，4.38(0.5H，s)，4.79-4.91(1H，m)，5.06(1H，d，J ＝ 10.8Hz)，5.45-5.61(2H，m)，\n5.91(1H，d，J＝15.6Hz)，6.17(1H，d，J＝10.8Hz)，6.57(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS +\nm/z 661(M+H).\n[1256] [实施例50](8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物50)\n[1257] \n[1258] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n[1259] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.01(3H，brd，J＝6.2Hz)，1.19-1.68(7H，m)，1.33(3H，s)，\n1.65(1H，dd，J＝6.2，13.9Hz)，1.77(3H，d，J＝1.1Hz)，1.86(1H，dd，J＝6.2，13.9Hz)，\n1.89-1.98(1H，m)，2.27(6H，s)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.5，13.9Hz)，2.45-2.60(4H，m)，\n2.66(1H，dd，J＝2.2，7.7Hz)，2.87-2.92(4H，m)，3.37-3.42(2H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.8，\n8.4Hz)，3.74-3.81(1H，m)，4.74-4.82(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.40-5.53(2H，m)，\n5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.12(1H，dd，J＝1.1，11.0Hz)，6.52(1H，d，J＝11.0，15.4Hz)；\n+\nESI-MS m/z 623(M+H).\n[1260] [实施例51](8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物51)\n[1261] \n[1262] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n[1263] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.3Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.20-1.68(7H，m)，1.33(3H，s)，\n1.65(1H，dd，J ＝ 6.2，13.9Hz)，1.77(3H，s)，1.83-1.91(1H，m)，1.86(1H，dd，J ＝ 6.2，\n13.9Hz)，2.25(6H，s)，2.39-2.46(1H，m)，2.43(2H，t，J ＝ 7.0Hz)，2.52-2.60(2H，m)，\n2.66(1H，dd，J＝ 2.2，8.1Hz)，2.89(1H，dt，J＝ 2.2，6.2Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，\n3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，3.73-3.81(1H，m)，4.74(1H，dd，J＝9.5，9.5Hz)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.38-5.52(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，\n6.52(1H，d，J＝11.0，15.0Hz)；ESI-MS m/z 609(M+H)+.\n[1264] [实施例52](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物52)\n[1265] \n[1266] (1)(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，\n14-三烯-11-内酯(化合物52-1)\n[1267] \n[1268] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n[1269] 1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.625(6H，q，J＝8.1Hz)，0.634(6H，q，J＝\n8.1Hz)，0.65(6H，q，J＝8.1Hz)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，0.93-1.01(30H，m)，1.15-1.32(2H，m)，1.39-1.63(6H，m)，1.42(3H，s)，\n1.75(3H，s)，1.83-1.92(1H，m)，1.93(1H，dd，J ＝ 4.8，13.9Hz)，2.33(1H，dd，J ＝ 6.2，\n13.6Hz)，2.44-2.60(8H，m)，2.61(1H，dd，J ＝ 2.2，8.1Hz)，2.85-2.90(1H，m)，2.92(3H，s)，3.38-3.49(2H，m)，3.61-3.72(4H，m)，3.74(1H，dt，J＝3.7，6.6H)，3.90-3.98(1H，m)，\n4.72-4.81(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.6Hz)，5.41-5.52(2H，m)，5.82(1H，d，J＝15.0Hz)，+\n6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，6.50(1H，dd，J＝11.0，15.0Hz)；ESI-MS m/z 1008(M+H).[1270] (2)(8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲 基 -7-(N- 甲基-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物52)\n[1271] \n[1272] 以实施例23相同方式使化合物52-1的羟基保护基脱保护来合成标题化合物(无色油状)。\n[1273] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，1.19-1.65(7H，m)，1.33(3H，s)，\n1.65(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，1.77(3H，d，J＝1.1Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，\n1.89-1.98(1H，m)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.5，13.9Hz)，2.42-2.61(8H，m)，2.66(1H，dd，J ＝\n2.2，8.1Hz)，2.86-2.94(1H，m)，2.91(3H，s)，3.34-3.48(2H，m)，3.52(1H，dt，J ＝ 4.8，\n8.4Hz)，3.63-3.71(4H，m)，3.74-3.81(1H，m)，4.74-4.83(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，\n5.41-5.54(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝+\n11.0，15.0Hz)；ESI-MSm/z 665(M+H).\n[1274] [实施例53](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物53)\n[1275] \n[1276] (1)(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，\n14-三烯-11-内酯(化合物53-1)\n[1277] \n[1278] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n[1279] 1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.59-0.68(18H，m)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，\n0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95-1.02(30H，m)，1.15-1.63(14H，m)，\n1.42(3H，s)，1.75(3H，s)，1.83-1.92(1H，m)，1.93(1H，dd，J＝4.8，13.9Hz)，2.32(1H，dd，J ＝ 6.2，13.6Hz)，2.41-2.59(8H，m)，2.61(1H，dd，J ＝ 2.2，8.1Hz)，2.85-2.92(4H，m)，\n3.38-3.44(2H，m)，3.74(1H，dt，J ＝ 3.3，7.0Hz)，3.91-3.98(1H，m)，4.71-4.80(1H，m)，\n4.93(1H，d，J＝10.6Hz)，5.40-5.52(2H，m)，5.82(1H，d，J＝15.4Hz)，6.11(1H，d，J＝+\n11.0Hz)，6.50(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z 1006(M+H).\n[1280] (2)(8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲 基 -7-(N- 甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物53)\n[1281] \n[1282] 以实施例23的相同方式使化合物53-1的羟基保护基脱保护来合成标题化合物(无色油状)。\n[1283] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.7Hz)，0.89(3H，d，J＝ 7.3Hz)，0.93(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.01(3H，brd，J ＝ 6.2Hz)，1.19-1.68(14H，m)，\n1.33(3H，s)，1.77(3H，d，J＝1.1Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，1.89-1.97(1H，m)，\n2.39-2.60(9H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，\n[1284] 2.86-2.93(1H，m)，2.90(3H，s)，3.36-3.46(2H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.8，8.4Hz)，\n3.74-3.81(1H，m)，4.74-4.82(1H，m)，5.01(1H，d，J ＝ 10.6Hz)，5.41-5.53(2H，m)，\n5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z 663(M+H)+.\n[1285] [实施例54](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物54)\n[1286] \n[1287] (1)(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，\n14-三烯-11-内酯(化合物54-1)\n[1288] \n[1289] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n[1290] 1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.59-0.68(18H，m)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，\n0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95-1.02(30H，m)，1.15-1.31(2H，m)，\n1.42(3H，s)，1.39-1.63(6H，m)，1.75(3H，d，J＝0.7Hz)，1.75-1.93(5H，m)，1.93(1H，dd，J＝4.8，13.9Hz)，2.32(1H，dd，J＝6.2，13.6Hz)，2.50-2.69(9H，m)，2.85-2.93(4H，m)，\n3.39-3.46(2H，m)，3.74(1H，dt，J ＝ 3.3，6.6Hz)，3.90-3.98(1H，m)，4.71-4.80(1H，m)，\n4.93(1H，d，J＝10.6Hz)，5.40-5.52(2H，m)，5.82(1H，d，J＝15.0Hz)，6.12(1H，d，J＝+\n11.0Hz)，6.50(1H，dd，J＝11.0，15.0Hz)；ESI-MS m/z 992(M+H).\n[1291] (2)(8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲 基 -7-(N- 甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物54)\n[1292] \n[1293] 以实施例23的相同方式使化合物54-1的羟基保护基脱保护来合成标题化合物(无色油状)。\n1\n[1294] H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，D，J ＝ 7.0Hz)，0.89(3H，D，J ＝\n7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.01(3H，brD，J＝6.6Hz)，1.19-1.65(7H，m)，1.33(3H，s)，1.65(1H，dD，J＝5.5，13.9Hz)，1.77(3H，D，J＝1.1Hz)，1.77-1.84(4H，m)，1.86(1H，dD，J＝5.5，13.9Hz)，1.89-1.98(1H，m)，2.42(1H，dD，J＝5.1，14.3Hz)，2.50-2.67(8H，m)，\n2.66(1H，dD，J＝2.2，8.1Hz)，2.86-2.93(1H，m)，2.90(3H，s)，3.39-3.45(2H，m)，3.52(1H，dt，J ＝ 4.8，8.1Hz)，3.74-3.82(1H，m)，4.74-4.83(1H，m)，5.01(1H，D，J ＝ 10.6Hz)，\n5.41-5.53(2H，m)，5.86(1H，D，J＝15.4Hz)，6.12(1H，D，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dD，J＝+\n11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z 649(M+H).\n[1295] [实施例55](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((1S，\n4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，\n12，14-三烯-11-内酯(化合物55)\n[1296] \n[1297] (1)(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物55-1)\n[1298] \n[1299] 将(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.3M于N，N-二甲基甲酰胺-氯仿(1∶9)中的溶液，80μL，24μmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液室温下滴加到实施例\n23-3步骤中获得的(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基)-3，\n16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(12.7mg，\n12.7μmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中。反应混合物室温下搅拌5小时，然后蒸发除去溶剂。所得残余物硅胶柱色谱层析(Fuji Silysia NH Silica gel；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化获得无色油状标题化合物(12.2mg)。\n1\n[1300] H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.59-0.68(18H，m)，0.82(3H，t，J＝7.7Hz)，\n0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95-1.02(30H，m)，1.18-1.33(2H，m)，\n1.39-1.63(6H，m)，1.42(3H，s)，1.72-1.98(4H，m)，1.75(3H，d，J ＝ 1.1Hz)，2.32(1H，dd，J ＝ 6.2，13.6Hz)，2.38(1.5H，s)，2.40(1.5H，s)，2.52-2.90(6H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.44-3.52(2H，m)，3.74(1H，dt，J ＝ 3.3，6.6Hz)，3.90-3.97(1H，m)，4.31(0.5H，s)，\n4.35(0.5H，s)，4.71-4.79(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.6Hz)，5.41-5.52(2H，m)，5.82(1H，d，J＝15.4Hz)，6.11(1H，d，J＝11.0Hz)，6.50(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MS M/Z +\n976(M+H).\n[1301] (2)(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物55)\n[1302] \n[1303] 将实施例55-1步骤中获得的(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((1S，\n4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(12.2mg，12.5μmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)中。室温搅拌下在混合物中滴加氟化四丁基铵(1.0M于四氢呋喃中的溶液，\n0.050mL，0.050mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在反应混合物中再滴加氟化四丁基铵(1.0M于四氢呋喃中的溶液，0.012mL，0.012mmol)。再搅拌反应混合物30分钟，然后将甲醇(50μL)加到反应混合物中。该反应混合物经薄层色谱层析(Fuji Silysia \n1\nNHSilica gel plate；氯仿∶甲醇，40∶1)纯化获得无色油状标题化合物(7.3mg)。H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J＝ 6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝ 7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.98(1.5H，d，J＝7.0Hz)，1.01(1.5H，d，J＝7.0Hz)，1.19-1.80(9H，m)，\n1.33(3H，s)，1.77(3H，d，J ＝ 1.1Hz)，1.83-1.97(3H，m)，2.38-2.40(1H，m)，2.38(1.5H，s)，2.40(1.5H，s)，2.50-2.61(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝3.7，14.3Hz)，2.62-2.71(1H，m)，\n2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.75(0.5H，dd，J＝1.8，10.3Hz)，2.81(0.5H，dd，J＝1.8，\n10.3Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.2，5.9Hz)，3.20(0.5H，dd，J＝1.8，10.3Hz)，3.25(0.5H，dd，J ＝ 1.8，10.3Hz)，3.44-3.55(3H，m)，3.74-3.81(1H，m)，4.31(0.5H，s)，4.34(0.5H，s)，\n4.74-4.82(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42-5.53(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，+\n6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MSm/z 633(M+H).[1304] [实施例56](8E，12E，14E)-7-(N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物56)\n[1305] \n[1306] (1)(8E，12E，14E)-7-(N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基甲酰基氧基)-6，\n10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，\n14-三烯-11-内酯(化合物56-1)\n[1307] \n[1308] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n[1309] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.59(18H，m)，0.82(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，\n0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95-1.01(30H，m)，1.18-1.89(14H，m)，\n1.42(3H，s)，1.74(3H，s)，1.93(1H，dd，J＝4.8，13.9Hz)，2.32(1H，dd，J＝6.2，13.2Hz)，\n2.50-2.61(3H，m)，2.61(1H，dd，J ＝ 2.2，8.4Hz)，2.72-2.91(5H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.66-3.78(2H，m)，3.90-3.97(1H，m)，4.68-4.75(1H，m)，4.93(1H，d，J ＝ 10.6Hz)，\n5.38-5.50(2H，m)，5.82(1H，d，J＝15.4Hz)，6.11(1H，d，J＝11.0Hz)，6.49(1H，dd，J＝\n11.0，15.4Hz)；ESI-MSm/z 990(M+H)+.\n[1310] (2)(8E，12E，14E)-7-(N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基甲酰基氧基)-3，\n16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物56)\n[1311] \n[1312] 以实施例23的相同方式使化合物56-1中的羟基保护基脱保护来合成标题化合物(无色油状)。\n[1313] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝ 7.3Hz)，1.01(3H，d，J＝ 6.6Hz)，1.18-1.94(15H，m)，1.33(3H，s)，1.76(3H，d，J＝0.7Hz)，2.42(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，2.49-2.60(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.69-2.92(5H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，\n3.64-3.70(1H，m)，3.73-3.81(1H，m)，4.70-4.79(1H，m)，5.01(1H，d，J ＝ 10.6Hz)，\n5.39-5.51(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝+\n11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z 647(M+H).\n[1314] [实施例57](8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(N’-甲基氨基)环己基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物57)\n[1315] \n[1316] (1)(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-N-甲基-N-(2-(N’-甲基氨基)环己基)氨基甲酰基氧基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，\n14-三烯-11-内酯(化合物57-1)\n[1317] \n[1318] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n[1319] 1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.59-0.69(18H，m)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，\n0.85(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，0.85-0.91(3H，m)，0.95-1.03(30H，m)，1.07-1.68(13H，m)，\n1.42(3H，s)，1.71-1.82(2H，m)，1.75(3H，s)，1.83-1.94(1H，m)，1.94(1H，dd，J ＝ 4.8，\n13.9Hz)，2.08-2.16(1H，m)，2.29-2.36(1H，m)，2.33(3H，s)，2.47-2.61(3H，m)，2.61(1H，dd，J ＝ 2.2，8.1Hz)，2.78(3H，s)，2.85-2.90(1H，m)，3.72-3.86(2H，m)，3.91-3.97(1H，m)，4.78(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，4.93(1H，d，J＝10.6Hz)，5.41-5.52(2H，m)，5.82(1H，d，J ＝15.0Hz)，6.11(1H，d，J ＝11.0Hz)，6.50(1H，dd，J＝ 11.0，15.0Hz)；ESI-MS m/+\nz1006(M+H).\n[1320] (2)(8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲 基 -7-(N- 甲基-N-(2-(N’-甲基氨基)环己基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物57)\n[1321] \n[1322] 以实施例23的相同方式使化合物57-1中的羟基保护基脱保护来合成标题化合物(无色油状)。\n[1323] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.86(3H，brd，J ＝ 5.9Hz)，0.89(3H，d，J＝7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97-1.68(16H，m)，1.33(3H，s)，1.71-1.82(2H，m)，\n1.76(3H，d，J＝0.7Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.5，13.9Hz)，1.90-1.99(1H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.32(3H，s)，2.42(1H，dd，J ＝ 5.5，13.9Hz)，2.47-2.63(3H，m)，2.66(1H，dd，J ＝\n2.2，8.1Hz)，2.78(3H，s)，2.88(1H，dt，J＝ 2.2，6.2Hz)，3.52(1H，dt，J＝4.8，8.1Hz)，\n3.74-3.82(2H，m)，4.81(1H，dd，J＝9.9，9.9Hz)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42-5.53(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；\n+\nESI-MSm/z 663(M+H).\n[1324] [ 实 施 例 58](8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲基-7-(N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物58)\n[1325] \n[1326] (1)(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物58-1)\n[1327] \n[1328] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n1\n[1329] H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.59-0.68(18H，m)，0.82(3H，t，J＝7.7Hz)，\n0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95-1.02(30H，m)，1.16-1.32(2H，m)，\n1.39-1.62(6H，m)，1.42(3H，s)，1.75(3H，s)，1.75-1.87(1H，m)，1.93(1H，dd，J ＝ 4.8，\n13.9Hz)，2.32(1H，dd，J＝6.2，13.6Hz)，2.42-2.61(8H，m)，2.61(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，\n2.85-2.90(1H，m)，3.32(2H，t，J ＝ 6.6Hz)，3.67(4H，t，J ＝4.8Hz)，3.74(1H，dt，J ＝\n3.3，6.6H)，3.90-3.98(1H，m)，4.71(1H，dd，J＝ 8.8，8.8Hz)，4.93(1H，d，J＝ 10.6Hz)，\n5.37-5.50(2H，m)，5.82(1H，d，J＝15.0Hz)，6.11(1H，d，J＝11.0Hz)，6.49(1H，dd，J＝+\n11.0，15.0Hz)；ESI-MSm/z 994(M+H).\n[1330] (2)(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟 基-6，10，12，16，20-五 甲基-7-(N-(2-( 吗啉-4-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物58)\n[1331] \n[1332] 以实施例23的相同方式使化合物58-1中的羟基保护基脱保护来合成标题化合物(无色油状)。\n[1333] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.0Hz)，0.93(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.00(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，1.19-1.64(7H，m)，1.33(3H，s)，1.65(1H，dd，J＝5.5，13.9Hz)，1.76(3H，d，J＝0.7Hz)，1.83-1.90(1H，m)，1.86(1H，dd，J ＝ 5.5，13.9Hz)，2.38-2.60(9H，m)，2.66(1H，dd，J ＝ 2.2，8.1Hz)，2.88(1H，dt，J＝2.2，5.5Hz)，3.23(2H，dt，J＝1.1，7.0Hz)，3.52(1H，dt，J＝4.8，8.1Hz)，3.67(4H，t，J＝4.8Hz)，3.73-3.80(1H，m)，4.74(1H，dd，J＝9.9，9.9Hz)，5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，\n5.38-5.51(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.12(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝\n11.0，15.0Hz)；ESI-MSm/z 651(M+H)+.\n[1334] [ 实 施 例 59](8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲基-7-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物59)\n[1335] \n[1336] (1)(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-13，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-8，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物59-1)\n[1337] \n[1338] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n[1339] 1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.59-0.68(18H，m)，0.82(3H，t，J＝7.7Hz)，\n0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.95-1.02(30H，m)，1.16-1.32(2H，m)，\n1.39-1.62(12H，m)，1.42(3H，s)，1.74(3H，s)，1.76-1.85(1H，m)，1.93(1H，dd，J＝ 4.8，\n13.9Hz)，2.32(1H，dd，J＝6.6，13.6Hz)，2.41-2.61(8H，m)，2.61(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，\n2.84-2.90(1H，m)，3.23(2H，t，J＝7.0Hz)，3.74(1H，dt，J＝3.7，7.0Hz)，3.90-3.97(1H，m)，4.70(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，4.93(1H，d，J＝10.6Hz)，5.37-5.50(2H，m)，5.82(1H，d，J＝15.4Hz)，6.11(1H，d，J＝11.0Hz)，6.49(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z +\n992(M+H).\n[1340] (2)(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟 基-6，10，12，16，20-五 甲基-7-(N-(2-( 哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物59)\n[1341] \n[1342] 以实施例23的相同方式使化合物59-1中的羟基保护基脱保护来合成标题化合物(无色油状)。\n[1343] 1H-NMR 谱 (CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J ＝ 7.3Hz)，0.89(3H，d，J ＝\n7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.99(3H，d，J＝7.0Hz)，1.19-1.68(14H，m)，1.33(3H，s)，\n1.76(3H，d，J＝1.1Hz)，1.83-1.90(1H，m)，1.86(1H，dd，J＝5.5，13.9Hz)，2.38-2.60(9H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.6，8.1Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.6，5.5Hz)，3.23(2H，dd，J＝6.2，\n7.7Hz)，3.52(1H，dt，J＝4.8，8.4Hz)，3.73-3.80(1H，m)，4.74(1H，dd，J＝9.9，9.9Hz)，\n5.01(1H，d，J＝10.6Hz)，5.38-5.51(2H，m)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.12(1H，d，J＝+\n11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z 649(M+H).\n[1344] [ 实 施 例 60](8E，12E，14E)-3，16，21- 三 羟 基 -6，10，12，16，20- 五 甲基-7-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物60)\n[1345] \n[1346] (1)(8E，12E，14E)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物60-1)\n[1347] \n[1348] 标题化合物(无色油状)合成方式同实施例23。\n1\n[1349] H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.59-0.68(18H，m)，0.82(3H，t，J＝7.7Hz)，\n0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.95-1.02(30H，m)，1.15-1.30(2H，m)，\n1.39-1.61(6H，m)，1.42(3H，s)，1.75(3H，d，J＝0.7Hz)，1.75-1.85(5H，m)，1.93(1H，dd，J＝4.8，13.9Hz)，2.32(1H，dd，J＝6.6，13.6Hz)，2.50-2.62(9H，m)，2.85-2.90(1H，m)，\n3.24(2H，t，J＝7.0Hz)，3.74(1H，dt，J＝3.3，7.0Hz)，3.90-3.97(1H，m)，4.71(1H，dd，J＝9.5，9.5Hz)，4.93(1H，d，J＝10.6Hz)，5.37-5.50(2H，m)，5.82(1H，d，J＝15.4Hz)，+\n6.11(1H，d，J＝11.0Hz)，6.49(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z 978(M+H).[1350] (2)(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(化合物60)\n[1351]