胸腺素口服肠溶微球及制备方法

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技术领域\n本发明属医药技术领域，涉及胸腺素口服肠溶微球及其制备方法。\n背景技术\n动物胸腺中有多种多肽类激素，总称为胸腺激素。已由小牛胸腺分离精制 的胸腺激素有胸腺素(Thymosin)、胸腺体液因子(Thymus humoral factor)、 胸腺增生素(Thymopoietin)和胸腺因子(Thymic factor)等多种。临床上 研究最为广泛的是胸腺素，目前国外临床试用的主要是由小牛胸腺素纯化而得 的胸腺素组分5(胸腺素F5，Thymosin fraction 5)，它含12种主要的多肽 和20余种次要的肽素，分子量1000～15000。我国生产的猪胸腺素(猪胸腺素 F5)系由猪胸腺提取的含8～9种不同等电点的蛋白质组分的混合物，分子量 为9000～68000不等，低分子量组分占70％～80％。\n胸腺素可使由骨髓产生的干细胞转变成T细胞，因而有增强细胞免疫功能 的作用，对体液免疫的影响甚微。动物试验表明，它能使去胸腺小鼠部分或接 近全部地恢复免疫排异和移植物抗宿主反应，能使萎缩的淋巴组织复生，淋巴 细胞增殖，使幼淋巴细胞成熟，变为有免疫功能的淋巴细胞。胸腺素无明显的 种属特异性。胸腺素已试用于胸腺发育不全综合征、运动失调性毛细血管扩张 症、慢性皮肤粘膜真菌病等免疫缺陷病。对胸腺发育不全症患儿可长期应用作 替代性治疗。用于肿瘤病人，可见大部分患者T细胞数增多，也见有临床症状 改善。对全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有一定疗效。\n目前国内外临床使用的胸腺素制剂主要有注射及口服两种给药途径 [1-4]。注射制剂包括注射液和冻干剂。口服制剂为肠溶片和肠溶胶囊。两者 相比口服给药更具有用药方便、安全、患者易接受等优点，尤其适应长期频繁 用药患者的需要。由于微球制剂可有效提高多肽蛋白质药物口服生物利用度， 近年也有关于口服胸腺素肠溶微球制剂的研究报道[5]。其胸腺素微球以邻苯 二甲酸醋酸纤维素(CAP)为成球材料，丙酮为溶剂，氯仿为非溶剂，采用溶 剂－非溶剂法制备。我们采用改良的油包油乳化溶剂挥发法，以丙烯酸树脂II 号或III号为成球材料制备得到胸腺素肠溶微球。\n发明内容\n本发明的目的是提供一种胸腺素口服肠溶微球，主要由主药胸腺素和肠溶 基质组成，其特征是：每毫克微球中含主药胸腺素3～30微克(载药量3～ 30μg/mg)，肠溶基质为丙烯酸树脂II号或丙烯酸树脂III号。\n本发明的另一个目的是提供这种胸腺素口服肠溶微球的制备方法。为了得 到具有高包埋率的胸腺素肠溶微球，本发明采取如下措施：内油相由胸腺素水 溶液与丙烯酸树脂乙醇溶液通过机械搅拌获得，胸腺素水溶液浓度为 1-50mg/ml，丙烯酸树脂乙醇溶液浓度为1.5％-7.5％，外油相采用液体石蜡， 内加司盘80和卵磷脂作为复合乳化剂，其中卵磷脂的重量体积比为0.25-1.0 ％，司盘80的重量体积比为0.15-1.0％，制备时，将外油相置于搅拌容器中， 在室温和每分钟500转中速搅拌下缓缓加入内油相，形成油包油乳液，该乳液 在室温下磁力搅拌挥发内油相溶剂，待微球硬化后，离心分离，用石油醚洗涤， 真空干燥即得。\n本发明的技术特点是：用一种独特的复合乳化剂通过油包油乳化溶剂挥发 法制备了胸腺素口服肠溶微球，整个制备方法操作简便，重现性好，避免有毒 有机溶剂的使用。采用本方法制得的微球形态圆整，大小均匀，粒径为15-70  μm，控制微球制备条件(胸腺素水溶液浓度、丙烯酸树脂类型、丙烯酸树脂 乙醇液浓度、复合乳化剂用量等)，可使胸腺素微球包埋率达到90％以上，药物 在人工胃液中释放小于10％，在pH7.2的缓冲液中释放大于90％，可实现胸腺 素的肠定向释放。\n具体实施方式\n下面结合实施例作进一步详细说明。\n实施例1\n内油相用胸腺素水溶液与丙烯酸树脂II号乙醇溶液通过机械搅拌获得。胸 腺素水溶液浓度为6mg/ml，与3％丙烯酸树脂II号乙醇溶液以1∶20的比例通 过机械搅拌混合均匀。外油相为50ml液体石蜡，内加0.25％卵磷脂和0.35％ 司盘80为乳化剂。将外油相置于烧瓶中，室温下以搅拌速度为500转/分钟缓 缓加入内油相，形成油包油乳液。该乳液在室温下电磁搅拌挥发内油相溶剂， 待微球硬化后，离心分离，用石油醚洗涤，真空干燥。所得微球的胸腺素的包 埋率为86.1％，载药量为10μg/mg。人工胃液中2h释药37.5％，pH7.2的缓 冲液中4h释药达91.6％。\n实施例2\n内油相用胸腺素水溶液与丙烯酸树脂II号乙醇溶液通过机械搅拌获得。胸 腺素水溶液浓度为18mg/ml，与3％丙烯酸树脂II号乙醇溶液以1∶60的比例 通过机械搅拌混合均匀。外油相为50ml液体石蜡，内加0.25％卵磷脂和0.35 ％司盘80为乳化剂。其余同实施例1。所得微球的胸腺素的包埋率为83.4％， 载药量为20μg/mg。人工胃液中2h释药36.8％，pH7.2的缓冲液中4h释药92 ％。\n实施例3\n内油相用胸腺素水溶液与丙烯酸树脂II号乙醇溶液通过机械搅拌获得。胸 腺素水溶液浓度为36mg/ml，与6％丙烯酸树脂II号以1∶20的比例通过机械 搅拌混合均匀。外油相为50ml液体石蜡，内加0.5％卵磷脂和0.5％司盘80 为乳化剂。其余同实施例1。所得微球的胸腺素的包埋率为60.9％，载药量为 17μg/mg。人工胃液中2h释药30.5％，pH7.2的缓冲液中4h释药达85％。\n实施例4\n内油相用胸腺素水溶液与丙烯酸树脂II号乙醇溶液通过机械搅拌获得。胸 腺素水溶液浓度为18mg/ml，与6％丙烯酸树脂II号以1∶60的比例通过机械 搅拌混合均匀。外油相为50ml液体石蜡，内加0.25％卵磷脂和0.35％司盘80 为乳化剂。其余同实施例1。所得微球的胸腺素的包埋率为86.9％，载药量为 13μg/mg。人工胃液中2h释药40.2％，pH7.2的缓冲液中4h释药达95％。\n实施例5\n内油相用胸腺素水溶液与丙烯酸树脂II号乙醇溶液通过机械搅拌获得。胸 腺素水溶液浓度为6mg/ml，与6％丙烯酸树脂II号以1∶20的比例通过机械搅 拌混合均匀。外油相为50ml液体石蜡，内加0.5％卵磷脂和0.5％司盘80为 乳化剂。其余同实施例1。所得微球的胸腺素的包埋率为81.9％，载药量为 4μg/mg。人工胃液中2h释药9.3％，pH7.2的缓冲液中4h释药达86.7％。\n实施例6\n内油相用胸腺素水溶液与丙烯酸树脂II号乙醇溶液通过机械搅拌获得。胸 腺素水溶液浓度为6mg/ml，与6％丙烯酸树脂II号乙醇溶液以1∶40的比例通 过机械搅拌混合均匀。外油相为50ml液体石蜡，内加0.25％卵磷脂和0.35％ 司盘80为乳化剂。其余同实施例1。所得微球的胸腺素的包埋率为90.2％， 载药量为5μg/mg。人工胃液中2h释药6.5％，pH7.2的缓冲液中4h释药达88.4 ％。\n实施例7\n内油相用胸腺素水溶液与丙烯酸树脂III号乙醇溶液通过机械搅拌获得。胸 腺素水溶液浓度为6mg/ml，与6％丙烯酸树脂III号以1∶20的比例通过机械搅 拌混合均匀。外油相为50ml液体石蜡，内加0.5％卵磷脂和0.5％司盘80为 乳化剂。其余同实施例1。所得微球的胸腺素的包埋率为91.9％，载药量为 4.5μg/mg。人工胃液中2h释药8.5％，pH7.2的缓冲液中4h释药达87.2％。\n实施例8\n内油相用胸腺素水溶液与丙烯酸树脂III号乙醇溶液通过机械搅拌获得。胸 腺素水溶液浓度为36mg/ml，与3％丙烯酸树脂III号以1∶20的比例通过机械 搅拌混合均匀。外油相为50ml液体石蜡，内加0.5％卵磷脂和0.5％司盘80 为乳化剂。其余同实施例1。所得微球的胸腺素的包埋率为56.9％，载药量为 30μg/mg。人工胃液中2h释药42.1％，pH7.2的缓冲液中4h释药达92.5％。\n无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最 大限度地应用。因此，前面的优选具体实施方案应被理解为仅是举例说明，而 非以任何方式限制本发明的范围。\n本发明涉及的部分参考文献：\n1.李惠雄.胸腺口服剂型和临床实验.中国药学杂志.1991.26(4)：193\n2.何树庄，郝晓敏，袁淑华，等.胸腺肽片剂与注射剂的免疫作用比较.哈尔 滨医科大学学报.1994，28(4)：295-297\n3.钱林法，王伟祖，刘桦，等.口服胸腺肽结肠溶制剂的药效学研究I.对 环孢素A免疫抑制BALB/C小鼠的免疫功能的影响.中国生化药物杂 志.1999.20(2)：79-81\n4.钱林法，许德义，朱全芽，等.胸腺肽结肠控释胶囊制剂及胸腺肽提取分 离方法发明专利申请公开说明书申请号00112353\n5.张海松，陈阳述，胡军高，等.口服胸腺肽微球的研究.中国药 房.1999.10(2)：58-59