左布比卡因在面部手术中的用途

1.左布比卡因在制备提供人面部手术中和手术后之麻醉或止痛的药 物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述手术是牙科手术。
3.权利要求1的用途，其中所述手术是眼科手术。
4.根据前述任一权利要求的用途，包括施用单剂量左布比卡因。
5.根据权利要求4的用途，其中所述剂量含有至少75毫克左布比卡 因。

发明领域\n本发明涉及左布比卡因或(S)-1-丁基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌 啶甲酰胺的治疗新用途。\n发明背景\n外消旋布比卡因是一种有效的长效局部麻醉药，并可硬膜外给 药。但是，外消旋布比卡因是心脏毒性的，对心脏有抑制性电生理学 或机械作用。因此，在心脏功能低下患者中应谨慎使用，而且禁止使 用高剂量和高浓度。\n具体地讲，布比卡因已在许多患者包括分娩妇女中引起死亡，并 且当用于Bier’s阻滞技术时也会引起死亡。尽管死亡率相对不高，但 是已足以引起注意而停止将0.75％布比卡因用于产科学并禁止将布比 卡因用于Bier’s阻滞。\n另外，在较高剂量时，由于其直接作用于神经系统的作用方式， 已知布比卡因有不利的中枢神经系统(CNS)副作用，初步认为所述副作 用与其麻醉活性有关。事实上，CNS副作用的出现是限制这种药物用 于使用如局部浸润、神经传导阻滞、区域阻滞、硬膜外和脊柱阻滞技 术之正常临床实践的一个主要因素。\n已经表明左布比卡因的心脏毒性低于右旋布比卡因和外消旋布比 卡因。参见，例如Vanhoutte等，英国药物学杂志(Br.J.Pharmacol.) 103：1275-1281(1991)，和Denson等，局部麻醉(Regional Anaesthesia)17：311-316(1992)。但是这些报告是以体外研究为基 础的，而且不能必然推断至任何哺乳动物，当然也不能推断至人。\n在WO-A-9510276、WO-A-9510277和Gristwood等药物开发与研究 (Exp.Opin.Invest.Drugs)3(11)：1209-12(1994)中首次证明了 左布比卡因在人体内的令人惊奇和有效的实用性。\n有效、安全、作用时间长的麻醉剂在面部手术中是特别有用的。 但是，目前施用用于局部麻醉和手术后止痛的化合物存在具体问题； 由于例如眼周围和牙龈中丰富的神经和/或血管，应施用小体积麻醉 剂。但这样效力低。因此，需要高浓度药物。\n利多卡因被广泛使用，特别是用于牙科。但是该药物有神经毒性。 为了产生足够深度的阻滞和足够长的作用时间，通常将利多卡因与肾 上腺素同时施用。这会产生其他不利的影响如心悸和晕厥。因此，期 待着更安全的药物出现。\n发明综述\n尽管已表明在特定区域中使用左布比卡因优于布比卡因，但还没 有证据表明一般在面部手术，特别是在眼科和牙科方面，左布比卡因 是有价值的。本发明是基于左布比卡因是一种有效并特别安全的麻醉 剂这一惊人的发现，这也是本发明的目的。具体地讲，左布比卡因的 神经毒性低于布比卡因并比利多卡因更安全(当单独给药或与葡聚糖 或肾上腺素联用时)。该化合物有血管收缩作用。当给药位点有大量神 经和/或血管时，这是非常有用的，因为这样就可以不需要或需要较少 的肾上腺素。以临床剂量给药时，副作用降低。 发明详述\n在本发明方法中，提供左布比卡因溶液用于输注或注射至硬膜外 或脊柱空间，或用于通过任何常规装置施用以获得神经或区域阻滞效 果。除消旋物常规产生的麻醉阻滞外，左布比卡因还可用于在全身性 暴露于药物并因此CNS副作用之危险特别高的身体部位提供阻滞作 用。实例包括暴露的伤口和血管部位，例如对于后者要使用脉间阻滞。 特别对于眼科应用，可局部施用该化合物。\n左布比卡因可以是连续给药或快速浓注给药。所述给药可利用常 规装置如按需要给患者进行输注的装置来完成。给患者施用的每日剂 量可相对低于施用外消旋布比卡因的剂量范围，但是由于左布比卡因 的CNS副作用降低，所述每日剂量可高于外消旋药物的常规剂量。左 布比卡因的总剂量为大约2mg/kg患者体重，或超过2mg/kg患者体 重。\n所施用的左布比卡因浓度可以是外消旋药物所用的常规浓度，例 如0.25％w/v。但是，本发明药物的浓度通常比常规浓度高，例如至 少0.75％w/v，并可高达1.5％w/v。但是，优选左布比卡因的浓度 为0.5％-1％w/v，溶液优选是水溶液。\n通常以1-15ml，优选约10毫升的单位剂量分装溶液。但是，单 位剂量可更高，例如高达40毫升或更高。单位剂量可以是安瓿形式， 所述安瓿可以用任何适宜的材料例如玻璃或适宜的不透性塑料材料制 成，可施用含至少25mg，但优选低于200mg左布比卡因的单位剂量， 更优选的单位剂量为25-100mg。\n同样由于左布比卡因所产生的CNS副作用降低，因此，在显著长 于目前的时间的时期内可施用高于目前用于外消旋药物浓度或上述更 高浓度的左布比卡因。例如，可给患者安全施用左布比卡因至少24小 时，常常高达72小时，或更长。当然，可将左布比卡因施用与外消旋 药物类型的时间，如3-10小时。左布比卡因对于保持手术后麻醉是特 别有用的。\n本发明方法在对仅需要手术，而其他情况均正常的患者进行手术 时是特别有用的。患者还可患有心或CNS功能低下、易患心或CNS-相 关疾病，即CNS阈值低。\n根据本发明，在牙科手术，例如拔除智齿时，左布比卡因是适用 的。在矫正性的眼科手术如除去白内障的过程中，可将左布比卡因用 于眼球周和眼球后的阻滞。\n左布比卡因和消旋物可以是等效的，但是左布比卡因可能有优选 的特征如对神经血管系统的影响最小并具有良好的血液动力学图象。\n为了达到本发明目的，所述左布比卡因基本上不含右旋布比卡 因，即左布比卡因至少为90％，最佳至少为99％对映体过量。在本发明 说明书中，布比卡因和其对映体包括其可药用盐。\n已经完成一项研究以比较0.75％左布比卡因与2％利多卡因(与肾 上腺素)和安慰剂(0.9％NaCl)作为经历了单侧或双侧阻生的第3磨牙 拔除患者的手术后疼痛缓解剂的效力并比较投药的安全性。这是一个 单中心的随机的双盲试验。每组有30名随机患者，随机分单侧和双侧 拔除。完成肉眼观察的类似级别疼痛记录。记录所有营救投药时间以 及阻滞抵消的时间。\n对于每个阻生下颌牙，施用2毫升作为下牙槽神经阻滞剂，然后 施用1毫升作为口腔浸润。对于每个上颌齿，施用1毫升作为口腔浸 润，用0.5ml作为腭浸润。\n在经历了单侧或双侧阻生的第3磨牙拔除的患者中，左布比卡因、 利多卡因和安慰剂有相似的安全图。但是，将营救投药时间设定为从 完成手术到撤销的时间或者对于未进行营救投药的患者设定为48小 时，在左布比卡因组中，需要进行第一次营救止痛的平均时间几乎是 其他2个处理组的3倍。安慰剂组的中值最小(45分钟)，然后是利多 卡因组(55分钟)，但比左布比卡因组(87.5分钟)高很多。左布比卡因 组的标准偏差是其他组的约5倍，这是因为在该组中最大营救投药时 间是48小时，而其他处理组的最大值在8小时以下。\n在进一步的研究中，在经历了眼部动脉段手术的患者中，需进行 眼球周围的阻滞，将0.75％左布比卡因与0.75％布比卡因进行比较以确 定其相对效力。在阻滞开始的时间上，没有发现显著差异。左布比卡 因的相对价值是另一项研究的结果，该研究对健康男性自愿者的QT分 散和单平均ECG进行分析以比较0.5％左布比卡因和0.5％外消旋布比卡 因的效力。\n这项最后的研究包括以10mg/分钟的速度静脉内输注最多达150 mg药物，两种药物分别给药。评估包括ECG监测。具体地讲，观察自 发NS紊乱(面红)、中枢紊乱(头痛、胸痛)、中枢/外周NS紊乱(头晕、 感觉减退、感觉异常)，听力失调(耳鸣)、其他失调(味觉反常)。\n用左布比卡因后，观察到外周/中枢神经系统紊乱和听力失调(耳 鸣)显著减少。这些症状在使用目前药物(在头和颈手术中，这些药物 受到限制)的临床中是常见的。\n在下列表中列出了所述事件的总频率。   布比卡因0.5％     (n＝22)   布比卡因0.5％      (n＝11)  左布比卡因0.5％     (n＝11)     n     ％     n     ％     n     ％ 未发生事件的 患者     -     -     1     9     4     36 发生一起或多 起事件的患者     22     100     10     91     7     64\n对于接受75毫克以上药物的患者，QT结果是：\n75毫克以上布比卡因           0.024\n75毫克以上左布比卡因         0.003\nP值                          0.022\n这些结果的重要性还在于说明了下列事实，即对于面部手术，可 以施用大的单位剂量，如75毫克或更多，临床上，10毫升0.75％或1 ％左布比卡因是理想的。