使用基于微泡的造影剂的光声信号增强

1.一种成像造影剂，包括：
泡(118-122)；以及
第一光声造影剂(140)，其相对于所述泡分离地自由浮置，
所述泡适于中转由所述第一光声造影剂发射的声学能量，并且
所述成像造影剂充当第二光声造影剂。
2.如权利要求1所述的成像造影剂，其中，所述第一光声造影剂处于未激活状态。
3.如权利要求1所述的成像造影剂，其中，所述第一光声造影剂包括纳米颗粒(126-138)。
4.一种基于造影剂的成像方法，所述造影剂包括用于中转接收到的声学能量的泡(118-122)，所述声学能量由具有正被成像的位置的源发射，所述成像基于所中转的能量，并且所述源和所述造影剂包括的泡之间存在物理分隔(150-154)。
5.如权利要求4所述的方法，所述源(140)包括光声造影剂。
6.如权利要求4所述的方法，所述源具有多个位置(126-138)，所述造影剂包括多个泡，所述多个泡用于对所述多个位置中的各个位置成像。
7.如权利要求6所述的方法，包括控制泡浓度以最大化造影覆盖范围并且最小化多重散射(168)。
8.如权利要求6所述的方法，还包括：使用从所述多个泡中的各个泡接收到的超声的时滞和方向(144-148)来定位所述源的至少一部分。
9.如权利要求4所述的方法，所述源还包括光声造影剂(140)而充当复合造影剂。
10.如权利要求9所述的方法，由于所述泡(118-122)接近所述光声造影剂，因而所述复合造影剂被配置为充当第二光声造影剂。
11.一种用于形成作为混合物的第二光声造影剂的方法，包括：
将第二组加入第一组以将所述第二组与所述第一组混合(S212)，所述第二组包括泡，所述第一组包括第一光声造影剂的颗粒，所述泡适于中转由所述第一光声造影剂发射的声学能量。
12.如权利要求11所述的方法，所述加入在对象的体外执行，以得到所述混合物。
13.如权利要求11所述的方法，还包括：
向着最大化造影覆盖范围和最小化多重散射的共同目标，在成像引导下实时地控制成像部位(166)处的所述第二光声造影剂的泡的浓度。
14.一种用于定位声学能量的源的一个或多个位置的设备(100)，所述声学能量由包括泡的造影剂中转，所述源和所述泡之间存在物理分隔，所述设备包括用于接收所中转的所述能量的装置，或能够与用于接收所中转的所述能量的装置进行通信连接，所述定位基于所接收的所中转的所述能量。
15.如权利要求14所述的设备，所述设备所包括的所述装置(102)包括超声换能器阵列，所述超声换能器阵列包括空间分布的元件，并且所述超声换能器阵列充当成像阵列。
16.如权利要求14所述的设备，其被实现为通信连接到所述装置的一个或多个集成电路(106)。
17.一种用于定位声学能量的源的设备，其被配置为使用从多个泡接收的超声的时滞(150-160)和方向来定位所述声学能量的源，所述泡将所述声学能量中转为要被接收的所述超声，所述设备包括用于接收所中转的能量的装置，或者与用于接收所中转的能量的装置进行通信连接，所述定位基于所接收的所中转的所述能量。
18.一种用于成像的装置，所述装置包括：
用于使用从多个泡(118-122)接收的超声的时滞和方向来定位声学能量的源的模块，所述泡将所述声学能量中转为要被接收的所述超声。

使用基于微泡的造影剂的光声信号增强\n技术领域\n[0001] 本发明针对泡的使用，并且更具体而言，针对通过使用泡来成像。\n背景技术\n[0002] 光声学是医学成像中的新兴领域。因为光声学依赖于经由光吸收和随之发生的加热/膨胀过程生成的声波的检测，因而该技术与超声密切相关。通常，将强度调制的光源，或短脉冲源(例如，激光)用作激励源。光通常照射到组织表面，但是也可以通过微创递送系统(如，内窥镜、导管、光递送针)的方法从内部递送。光主要通过光散射穿透组织，从而照亮大的体积。血液/组织载色体，或者针对该目的配置的诸如光染料或纳米颗粒的非靶外因造影剂和靶外因造影剂吸收所述光。所述吸收和随之发生的膨胀产生声波，例如超声或声信号。血管(在肿瘤中具有不同的大小和密度，以及不同的血氧等级)和周围的组织在光吸收方面不同。所产生的光学生成的超声中的作为结果的差异提供用于成像的对比。可以看到在研究社群中该技术的普及正快速增长，聚焦于一些临床前的工作，例如全身小动物成像和监控药物代谢动力学，以及在肿瘤学中的临床应用，例如针对乳腺癌或前列腺癌。\n[0003] 然而，共同受让的国际公开号WO 2009/057021，Wang等人的(下文中称为“Wang”)，题为“Photoacoustic Imaging Contrast Agent and System for Converting Optical Energy to In-Band Acoustic Emission”的申请，在此通过引用将其全文并入，指出，并且在该申请中通过图1(a)、1(b)、2(a)、2(b)图示，通过使用短激光脉冲照射诸如PA造影剂颗粒的点吸收物生成的光声(PA)信号是宽频的，并且只有所述PA信号能量的部分落入常规医学超声换能器的接收频率范围内。所述能量的大量地主要部分落在所述范围之外，例如，落入更高的频率范围。\n[0004] 为解决该问题，Wang在十分靠近所述PA造影剂的地方放置微泡和/或纳米泡。\n[0005] 具体而言，在Wang中，每个纳米颗粒并入蒸发材料和光吸收材料。当所述光吸收材料由照射激励或激活时，所述纳米颗粒将它的蒸发材料蒸发从而创造附加的泡。\n[0006] 有利地，可以调整所述系统使得所述泡重新辐射主要在常规医学超声换能器的接收频率范围内的能量。所述重新辐射的能量已被放大，并且向所有方向传播，包括超声换能器的方向。\n[0007] 所述纳米颗粒在激活前足够小从而穿过脉管系统和淋巴系统之间的边界。相应地，可以测量渗透率。而且因此，可以对更多的结构成像。\n[0008] 形成泡的材料和引起泡形成的光吸收材料根据实施例以不同的方式在颗粒或微滴中组合，从而经过反复扩展共同提供一定范围的泡大小和一系列泡寿命。\n发明内容\n[0009] 本发明的发明人发现，除了上述带宽不匹配问题以外，诸如囊肿、心脏或淋巴结的对象的传统的PA成像主要仅仅识别组织边界，因为该技术依赖于差分光吸收。不同的吸收在组织中创建相应的不同膨胀。通过所述膨胀在所述边界生成的超声，倾向于边界面远离超声换能器的程度而可见性更低。因此，只有声透射方向边界是清晰可见的。\n[0010] 本文中提出Wang的扩展，并且旨在解决上述一个或多个关注点。\n[0011] 本文中提出，在紧靠诸如基于染料的或基于纳米结构的PA造影剂的PA造影剂处布置如Wang中的泡，并且所述泡类似地在全方向重新辐射声学能量。因此，随着泡填充组织结构以帮助其可视化，近似地克服了在成像中的上述角度依赖，使得可以利用超声换能器来基于从泡接收到的超声更全面地检测结构。\n[0012] 此外，在当前提案中，所述泡是自由浮置的并且可以是预制的，这提供了关于大小和寿命的更多的灵活性。然而，所述泡还可以用来中转由纳米颗粒提供的声学能量，所述纳米颗粒充满微泡太大而不能到达的区域。关于大小，泡的散射横截面比其几何横截面大几\n6\n量级(直到10)，使得紧密围绕点式PA源的造影微泡有效拦截要被中转的声学能量。\n[0013] 在本发明的一个方面中，成像造影剂包括泡和相对于所述泡分离地自由浮置的第一光声造影剂。所述成像造影剂充当第二光声造影剂。\n[0014] 在相关方面中，第二光声造影剂包括泡和处于未激活状态的第一光声造影剂。\n[0015] 在另一相关方面中，一种方法包括定位造影剂来中转接收的由源发射的声学能量，所述源的位置正被成像。所述成像基于所述中转的能量。所述源和所述造影剂包含的泡之间存在物理分隔。\n[0016] 作为子方面，所述定位包括以下中的至少一项：a)将所述造影剂注射到身体组织内以与所述源混合；b)外部地将所述造影剂与所述源混合。\n[0017] 在另一子方面中，所述源包括光声造影剂。\n[0018] 在不同的子方面中，所述源具有多个位置。所述造影剂包括用于对所述多个位置的一些成像的泡。\n[0019] 在又一子方面中，所述定位包括控制泡浓度，以最大化造影覆盖范围并且最小化多重散射。\n[0020] 在补充的子方面中，使用从多个泡中的一些接收的超声的时滞和方向来定位所述源的至少部分。\n[0021] 作为又一子方面，所述造影剂充当复合造影剂，因为其还包括光声造影剂。\n[0022] 在再一子方面中，由于所述泡接近所述光声造影剂，因而所述复合造影剂被配置为充当第二光声造影剂。\n[0023] 在备选的方面中，一种用于形成作为混合物的第二光声造影剂的方法包括将第二组加入第一组来混合。所述第二组包括泡。所述第一组包括第一光声造影剂的颗粒。\n[0024] 在一个子方面中，在对象体外执行所述加入来得到所述混合物。\n[0025] 在另一版本中，所述混合的开始发生在对象体内。\n[0026] 备选的方面的子方面包括：向着造影覆盖范围和最小化多重散射的共同目标，在泡特异性的超声成像的引导下实时地控制成像部位处的所述第二光声造影剂的泡的浓度。\n[0027] 在相关版本中，一种设备被配置为定位声学能量的源的一个或多个位置。所述能量由包括泡的造影剂中转。所述源和所述泡之间存在物理分隔。所述设备包括用于接收所中转的能量的装置，或者能够与用于接收所中转的能量的装置进行通信连接。所述定位基于接收的中转的能量。\n[0028] 在子版本中，所述设备所包括的装置包括超声换能器阵列，所述超声换能器阵列包括空间分布的元件并且所述超声换能器阵列充当成像阵列。\n[0029] 在备选的子版本中，所述设备实现为的一个或多个集成电路以与所述装置进行通信连接。\n[0030] 在又一版本中，一种设备被配置为使用从多个泡接收的超声的时滞和方向来定位声学能量的源。所述泡中转要被接收的所述超声的能量。所述设备包括用于接收所中转的能量的装置，或者能够与用于接收所中转的能量的装置进行通信连接。所述定位基于接收到的中转的能量。\n[0031] 本文中提出的内容是可以实现的方法、用于执行所述方法的物质成分、用于执行所述方法的设备、用于执行所述设备的功能的计算机程序、用于传达所述功能的信号和/或用于生成所述信号的方法。一种用于生成信号的方法包括变化施加到a)上述设备的有线输入和b)用于发射天线中至少一项的电流，以通过所述变化来生成所述信号。\n[0032] 以下借助于附图陈述创造性的光声造影剂技术的细节。\n附图说明\n[0033] 图1是范例性光声系统的原理图和概念图；并且\n[0034] 图2是图示了图1中的系统的操作的流程图。\n具体实施方式\n[0035] 如图1中通过图解的和非限制性范例的方式所示，一种光声(PA)系统100，包括作为成像阵列的超声换能器阵列102，其通过线缆连接到控制单元104。所述换能器阵列102包括空间分布的换能器元件(未示出)。控制单元104可以包括如控制器106的一个或多个集成电路(IC)作为控制电子设备，并且任选地，包括用于接收控制信息的天线108和/或有线输入110。控制器106可通过线缆或无线连接与所述换能器阵列102进行通信连接。\n所述天线108接收源天线112发送的控制信息。所述控制信息通过改变114电路116中的电流形成。所述控制信息，若供应给所述控制单元104，也可通过有线连接传达给所述有线输入部110。\n[0036] 在图1中示出了身体组织124中独立的充当超声(US)造影剂123的微泡118、120、\n122。身体组织124可以是内科病人的身体组织，或者更普遍地是人类对象或动物对象的身体组织或样本的身体组织。\n[0037] 尽管一些微泡足够小可以进入淋巴系统，但是具有1到5毫米的平均直径的微泡通常只限定到脉管系统中。包括PA造影剂或“声学能量源”140的纳米颗粒126、128、130、\n132、134、136、138足够小以实现通过。纳米颗粒126-138可以是充当PA造影剂的任意已知和合适的类型，例如金或碳纳米棒或纳米球。\n[0038] 在组织结构142中图示了纳米颗粒126，微泡118可能太大而不能到达组织结构\n142。\n[0039] 微泡118被定位为与所述纳米颗粒128物理分隔，但是与所述纳米颗粒128足够靠近，使得所述短PA脉冲在激励所述微泡之前仅仅经过短的距离。因此，在该邻近位置处的衰减损耗很小。另外，所述PA脉冲是宽频的，并且关于要中转的相对更低的声音频率，生物组织内发生相对小的声衰减损耗。因此，微泡118拦截并重新辐射所述声学能量，作为非线性声学能量转换器以及作为声信号放大器。\n[0040] 图1中示出的其他微泡120、122也是这样，并且分别是声学能量的源140的其他部分的附近的纳米颗粒130、136也是这样，能量由于电流激光脉冲的应用而产生。所述源\n140的至少部分被成像。\n[0041] 微泡118-122的脉冲回波成像不需要依赖于来自超声换能器阵列102的脉冲。替代地，在光声学的情况下，原始脉冲来自激光器(未示出)，所述激光器可反复地发射激光脉冲。\n[0042] 不同于已经在光声学中使用的脉冲回波成像，本文中使用的脉冲回波成像基于来自泡的超声中转(散射的或反射的)并且如下地进行。激光脉冲引起来自所述邻近纳米颗粒128、130、136的声学能量的脉冲，继而，引起所述邻近泡118-122的振荡。所述振荡发射由所述换能器阵列102接收的超声。原始的激光脉冲以比声波传播速度快很多的光速传播。也假定纳米颗粒120、130、136无限接近各自的微泡118-122。因此，激光脉冲和换能器阵列102的特定元件之间的时滞或“飞行时间”(TOF)可以被可视化为与所述元件同心的部分球面的半径的大小，微泡118-122位于所述球面上的某处。针对特定的微泡118-122，所述元件的多个或全部可具有自己的球面。反过来，微泡118-122的每个都具有自己各自的球面集合，每个表面对应它自己的元件。在接收时间窗口期间，可以通过接收的声压大小的增加来区别来自距给定元件不同距离的微泡的TOF。相应的换能器元件的两个球面交叉以形成曲线，并且第三个球面与所述线交叉以形成点。对于从每个上述球面形成的点，分配一个“光”的增量。因此所述身体组织内的一些点或“感兴趣体积”(VOI)124具有光，并且，渐增地，一些会比其他的具有更多的光。具有最多光的点在VOI中几何地定位为所述微泡\n118-122的位置。总的来说，微泡118、120或122各自在纳米颗粒128、130或136的位置中转(散射/反射)来自邻近的PA源(作为在PA成像中)的超声脉冲，微泡118-122的位置根据与相应的微泡非常接近的邻近纳米颗粒128、130和136变为已知。\n[0043] 来自每个微泡118-122的后来到达的射频数据可以再次基于在所述接收时间窗期间观察到的声压大小的增加来区别。对于微泡不位于直接靠近所述纳米颗粒的情况，即，相对较大的微泡不能到达某些组织结构，所述到达数据可指示所述纳米颗粒138。可以使用来自已经定位的微泡118-122的局部球面同样地三角定位并因此定位“远端”纳米颗粒\n138，所述球面的半径分别反映所述额外的TOF。因此，使用角度144、146、148及相应的物理分隔，或者等价地，TOF 150、152、154，来定位所述远端纳米颗粒138。角度144-148表示由PA造影剂或“源”140发射的声学能量，由微泡118-122中转到换能器阵列102的相应元件的方向。间接地，在所述定位中也使用到微泡118-122的预定的TOF 156、158、160。TOF \n156-160图示为与所述换能器阵列102的相应元件相对应，但是可在多个元件上执行相同的分析。\n[0044] 需要指出的是，因为微泡118(或120或122)与纳米颗粒138之间的距离比微泡\n118(或120或122)与阵列102之间的距离小得多，因此微泡118-122仍作为对所述源140的所述纳米颗粒138的声信号增强剂。\n[0045] 需要注意的是，微泡118-122也可中转(散射/反射)来自阵列102(如在超声成像中)的超声脉冲。因此，微泡118-122的位置可以通过例如微泡特异的超声造影成像来确定。在超声造影成像中定位微泡，继而，使得作为在PA成像中的纳米颗粒(例如所述纳米颗粒138)的位置的确定更加方便和准确。此外，如果需要的话，可以通过使用更少的宽波束(在极限情况下一个非常宽波束)来发射超声脉冲序列来获得用于超声成像的更高的帧速率。\n[0046] 另外，尽管在所述范例中使用三个微泡118-122，但是如果有更多的数据贡献的话也可在计算中使用更多的微泡。额外地，其他纳米颗粒126被安置在用来被成像的PA造影剂140的位置处。因此，可同样地定位这些其他纳米颗粒以填充所述微泡难以到达的区域的成像。\n[0047] 因此，第一PA造影剂140，即使在未激活状态下，当结合微泡118-122时构成第二PA造影剂162。此时，即使是通过混合两者将两者结合，所述第一PA造影剂也相对于微泡\n118-122分离地自由浮置。\n[0048] 在图1所示的范例中，在部位166处要被成像的造影覆盖范围164延伸到组织结构142之外以将微泡118-122包括在内。\n[0049] 如图1中所示，微泡118、120之间的声学能量的多重散射168将使所述成像失真。应该通过减少泡浓度来最小化多重散射168，而通过增加泡浓度来最大化造影覆盖范围\n164。\n[0050] 在操作上，参考图2，为所述医学超声应用确定接收带宽(步骤S204)。对较深的病变成像(例如)将以清晰度为代价需要更低超声频率的频带。相反地，探询浅的对象可以通过包括更高频率的带宽完成。因为泡的共振频率与其大小成倒数地变化，接着选择泡大小的范围以进入超声换能器阵列102的接收频率范围(步骤S208)。\n[0051] 执行具有选定的泡大小的US造影剂123的混合/施予(步骤S212)。\n[0052] 这可以通过多种不同的可能的方法来完成。\n[0053] PA造影剂或“第一组”140可以，例如处于未激活状态，与所述US造影剂或“第二组”123混合以形成所述第二PA造影剂162。\n[0054] 尽管在当前范例的该阶段，所述混合就发生在所述检查之前，但是所述混合可在临床检查期间和/或恰在所述临床检查之前执行，并且可以在内部，即，在患者或对象内，或者外部，执行。例如，所述第一组140和所述第二组123在稀释之后，可以填充两个单独的注射泵。每组注射的时间和速度，如通过静脉内导管(IV)的方式输注，可由每个泵独立地控制。混合所述两个泵的输入以形成PA造影剂162，并且接着通过盐水输注线的方式直接或间接地注入患者中。所述输注可以发生在所述成像检查之前和/或期间。可以单独控制每组140、123的定时和剂量。所述混合凭借将微泡118-122接近各自的纳米颗粒126-128而具有布置US造影剂123的作用，以中转接收到的由所述源140发射的声学能量。所述US造影剂123在输注之后依旧这样布置。\n[0055] 可选地，可以使用所述两组140、123的组合来给患者输注或注射，所述组合实际上是在所述成像检查之前预先混合的。这里，所述混合也凭借将所述微泡118-122接近各自的纳米颗粒126-128而具有布置US造影剂123的作用，以中转接收到的由所述源140发射的声学能量。同样地，US造影剂123在输注之后依旧这样布置。\n[0056] 也可能对于组140、123之一，当另一组直接注射到所述对象(例如，病变)中时，被系统地注入到血流中使得混合的开始在内部发生。\n[0057] 再例如，140、123两组都被同时或不同时直接注射或注入到所述对象中。\n[0058] 备选地，患者可同时摄取两组140、123，或者在(例如)肠成像的情况下，分别摄取。或者，再例如，对于肾脏的PA检查述组140、123可能通过尿道注射到肾脏。\n[0059] 不管怎样，可以执行所述混合和/或施予的定时或速度，使得关于成像部位166，最小化微泡118-122之间的多重散射168的同时，最大化造影覆盖范围164。\n[0060] 可以通过超声造影脉冲回波成像监控所述部位166以检测何时所述微泡118-122针对所述检查充分填充所述部位(步骤S216)，在哪个时间点在所述位置可以发射激光脉冲(步骤S220)。这样产生的声学能量被中转以由超声换能器阵列102接收(步骤S224)。\n[0061] 激光脉冲发射步骤S220和接收步骤S224可以反复执行以积累更多数据以供分析(步骤S228)。任选地，有时候，作为PA成像的替代技术，所述激光脉冲步骤S220可以包括上述微泡特异的超声造影成像来定位所述微泡118-122，执行所述技术来更新所述定位。\n[0062] 在不重复激光脉冲发射步骤S220和接收步骤S224时，例如暂停以检查结果(步骤S228)，或者备选地，在他们继续重复的同时，用户可在成像引导下实时地对混合和/或施予的定时和速度进行调整以更充分地实现造影覆盖范围最大化和多重散射最小化的共同目标(步骤S232)。所述成像引导可以包括监控存在于成像部位166的微泡浓度，例如通过微泡特异的超声造影成像。\n[0063] 接着，如果检查应该继续(步骤S236)，那么处理返回到步骤S220；否则，如果检查不继续，那么流程结束。\n[0064] 在一些实施例中，利用泡作为光声造影剂的部分，并且在一些实施例中，利用泡来定位声学能量的源的一个或多个位置。所述泡，例如微泡，可以在靠近第一光声造影剂的纳米颗粒处使用，从而提供第二光声造影剂。所述微泡可以拦截和重新辐射声学能量，所述声学能量由紧邻所述泡的所述第一光声造影剂的基于光的激活发射。作为另一选项，如果所述纳米颗粒进一步渗透到组织结构中但保持足够接近，则可以基于换能器阵列接收到的超声的方向和时滞，由邻近的泡三角定位其位置。\n[0065] 尽管根据本文提出的方法可以有利地应用在针对人类或动物对象提供的临床诊断，但权利要求旨在覆盖的范围不限于此。更宽泛地，预期体内、试管或离体的增强的光声成像。\n[0066] 提出的技术直接适用于心血管成像和肿瘤学，它们是PA成像的常规目标应用区域。\n[0067] 尽管在附图和前述说明中详细地图示和说明了本发明，但是这样的图示和说明被认为是图示性的或范例性的并且是非限制性的；本发明并不限制于所公开的实施例。\n[0068] 例如，可以使用纳米泡取代上述任意或全部微泡。\n[0069] 本领域技术人员通过研究附图、公开和权利要求，在实践要求保护的本发明时，可以理解和实现所公开的实施例的其他变型。在权利要求中，词语“包括”不排除其他元素或步骤，并且不定冠词“一”不排除多个。权利要求中的任意附图标记不应被解释对范围的限制。\n[0070] 计算机程序可以暂时地、临时地或更长时间地存储在合适的计算机可读介质上，例如光存储介质或固态介质。这些介质仅仅从不是临时的传播信号的意义上说是非暂态的，但是包括计算机可读介质的其他形式，例如寄存器、处理器缓存和RAM。\n[0071] 具体化设备100的上述发明功能和用于传送到所述设备的信号通过适当地改变电流而形成。所述信号可通过设备输入线到达，或通过天线无线地发射。\n[0072] 信号处理器或其他单元可以满足所述权利要求中记载的若干项目的功能。在相互不同的独立权利要求记载了特定措施这一仅有事实并不指示不能有利地组合这些措施。