一种复方水包油型芥穗油纳米乳组合物及其制备方法

1.一种用于治疗畜禽感冒的复方水包油型芥穗油纳米乳组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：
芥穗油0.1%～6.0%、防风油0.1%～5.0%、连翘油0.1%～5.0%、薄荷油0.1%～2.0%、鱼腥草素钠0.01%～0.65%、表面活性剂19.0%～33.0%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%；
所述的表面活性剂是聚氧乙烯醚蓖麻油。
2.根据权利要求1所述的用于治疗畜禽感冒的复方水包油型芥穗油纳米乳组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：
芥穗油0.1%～5.5%、防风油0.1%～4.5%、连翘油0.1%～4.0%、薄荷油0.1%～1.8%、鱼腥草素钠0.01%～0.6%、表面活性剂20.5%～32.0%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
3．根据权利要求1所述的用于治疗畜禽感冒的复方水包油型芥穗油纳米乳组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：
芥穗油1.5%、防风油0.6%、连翘油0.5%、薄荷油0.4%、鱼腥草素钠0.05%、表面活性剂
23.0%、蒸馏水73.95%。
4．根据权利要求1所述的用于治疗畜禽感冒的复方水包油型芥穗油纳米乳组合物，其特征在于，该纳米乳的粒径在1～100nm之间。
5．权利要求1所述的用于治疗畜禽感冒的复方水包油型芥穗油纳米乳组合物的制备方法，其特征在于，具体包括下列步骤：
1）按配方准确称取表面活性剂、芥穗油、防风油、连翘油、薄荷油、鱼腥草素钠、蒸馏水的质量，备用；
2）将所述量的芥穗油、防风油、连翘油、薄荷油混合搅拌均匀，作为油相；
3）将所述量的表面活性剂加入到油相当中并搅拌均匀；
4）将所述量的鱼腥草素钠溶于所述量的蒸馏水后作为水相，在室温下迅速搅拌油相和表面活性剂混合物，搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水，直至体系呈透明的液体，即得复方水包油型芥穗油纳米乳组合物。

一种复方水包油型芥穗油纳米乳组合物及其制备方法\n技术领域\n[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种可以用于畜禽因感冒引起的食欲不振、体温升高、畏寒怕冷、乏力和因上呼吸道感染而引起的咽喉肿痛、咳嗽、流鼻涕等症状的预防和治疗的复方水包油型芥穗油纳米乳及其制备方法。 \n背景技术\n[0002] 感冒是畜禽养殖过程中的常见病和多发病，特别是当天气突变时更容易引发，可表现为食欲不振、全身无力、不愿走动、咳嗽、流鼻涕、鼻腔内充满粘液甚至脓样分泌物，严重者会堵塞鼻孔，当合并上呼吸道感染时症状会加重，体温升高、畏寒怕冷、浑身震颤、咽喉肿痛等，严重影响畜禽生产能力。本病病原多为病毒，但当机体抵抗力下降时会继发感染细菌、真菌、支原体等，从而加重病情。严重影响了养殖户的经济效益和养殖信心。 [0003] 禽流行性感冒简称禽流感，它是一种由禽流感病毒引起的一种传染性疾病，可感染人，被国际兽疫局定为甲类传染病，又称真性鸡瘟或欧洲鸡瘟。按病原体类型的不同将其分为高致病性、低致病性和非致病性禽流感三大类。非致病性禽流感不会引起明显症状，仅使染病的禽体内产生病毒抗体；低致病性禽流感可使禽类出现轻度呼吸道症状，食量减少，产蛋量下降，出现零星死亡，影响其生长和生产能力；高致病性禽流感最为严重，发病率和死亡率均高，最高死亡率可达100%。家禽感染后可引起呼吸道、消化道、生殖系统或神经系统的异常，病禽表现精神沉郁，两翅下垂，咳嗽，打喷嚏和大量流泪，料肉比上升，体重下降；\n母鸡就巢性增强，产蛋量降低；头部和脸部水肿，后期出现神经症状，最后死亡。 [0004] 猪流行性感冒是猪的一种急性呼吸系统传染病，其特征表现为突发咳嗽，呼吸困难，发热及迅速转归。本病秋冬季节多发，很少传染人，常爆发于猪之间，传染性很高但通常不会引起死亡。潜伏期为2～7天，病程1周左右。病猪发病初期表现精神不振，食欲减退或废绝，体温升高，常扎堆在一起，呼吸声较大，呼吸困难，咳嗽，活动减少，眼角及鼻孔处有黏液流出。若不及时治疗易并发气管炎、支气管炎、肺炎和胸膜炎等，使猪的病死率升高。 [0005] 家兔流行性感冒是家兔养殖过程中的常见病，尽管发病率很高，但感染后的患兔症状难以用肉眼看出，一般当天气突变或其它原因引起免疫力低下时才会表现出很明显的症状，如怕寒发抖，食欲不振，精神沉郁，咳嗽、流鼻涕、打喷嚏，鼻孔处有分泌物，鼻头脏等，体温可达40℃以上，很容易合并肺炎，剖检大部分病兔，肺部都呈大叶性肺炎特征，有多处坏死灶，发病很急，往往来不及治疗就死亡。 \n发明内容\n[0006] 本发明针对上述问题和现有技术的缺陷，提供一种纯植物中药制剂，无毒副作用，肠道吸收率和生物利用度高，稳定性强的用于畜禽因感冒引起的食欲不振、体温升高、畏寒怕冷、乏力和因上呼吸道感染而引起的咽喉肿痛、咳嗽、流鼻涕等症状的预防和治疗的复方水包油型芥穗油纳米乳组合物。该组合物使用安全、疗效显著。 \n[0007] 实现上述发明目的的技术方案是复方水包油型芥穗油纳米乳组合物，它是由下列质量百分比的原料组成： \n[0008] 芥穗油 0.1%～6.0%\n[0009] 防风油 0.1%～5.0%\n[0010] 连翘油 0.1%～5.0%\n[0011] 薄荷油 0.1%～2.0%\n[0012] 鱼腥草素钠 0.01%～0.65% \n[0013] 表面活性剂 19.0%～33.0%\n[0014] 余量为蒸馏水 \n[0015] 上述原料的质量百分比之和为100%；\n[0016] 本发明复方水包油型芥穗油纳米乳组合物的优选配比：\n[0017] 芥穗油 0.1%～5.5%\n[0018] 防风油 0.1%～4.5%\n[0019] 连翘油 0.1%～4.0%\n[0020] 薄荷油 0.1%～1.8%\n[0021] 鱼腥草素钠 0.01%～0.6% \n[0022] 表面活性剂 20.5%～32.0%\n[0023] 余量为蒸馏水 \n[0024] 上述原料的质量百分比之和为100%。\n[0025] 本发明复方水包油型芥穗油纳米乳组合物的最佳配比为：根据权利要求1所述的芥穗油纳米乳，包括质量百分比为： \n[0026] 芥穗油 1.5%\n[0027] 防风油 0.6%\n[0028] 连翘油 0.5%\n[0029] 薄荷油 0.4%\n[0030] 鱼腥草素钠 0.05% \n[0031] 聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40) 23.0%\n[0032] 蒸馏水 73.95%。\n[0033] 在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。理论上，O/W型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于8～18之间，考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10～15之间的液态非离子型表面活性剂。优选使用聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）。 \n[0034] 芥穗为唇形科植物荆芥的干燥花穗，为穗状轮伞花序，性微温，味辛，入肝肺经，可用于感冒、头痛、麻疹、疮疡初起等症状。《傅青主女科》全书155方中用芥穗者占了21方，约占七分之一，剂量有轻重之分，用法有生炒之别，当与它药配伍，其作用多有演绎，可见芥穗药用价值独到。芥穗中含芥穗油，为浅黄色或黄色挥发性精油，主含芥穗甙、胡薄荷酮、柠檬烯等。资料表明，芥穗油不但具有发汗解表和祛风功效，对被流感病毒感染的人和动物也有较强的保护作用，可以有效地改善临床症状，减轻疾病痛苦。 \n[0035] 本发明以芥穗油、防风油、连翘油、薄荷油和鱼腥草素钠为组合，是因为芥穗油有解表散风的功效，对于感冒引起的症状可以有效改善，对由病毒引起的机体损伤具有一定的保护作用；防风油为药用植物防风中提取的挥发油，解表以祛风为长，既能散风寒，又能发散风热，与芥穗油作用相仿，将两药配合应用作用协同；连翘油是从药用植物连翘中提取的挥发油，有清热解毒的功效，主治热病初起，风热感冒，发热，心情烦躁，咽喉肿痛等，用在本配方中可增强药效；本发明的药物组合物辛以发散，凉以清热，清轻凉散，为疏散风热常用之品，可用于头痛目赤，咽喉肿痛的治疗，可有效减轻感冒引起的各种症状；鱼腥草素钠为植物抗菌剂，对金黄色葡萄球菌、流感杆菌、白色念珠菌等引起的感染有效。还可提高血清备解素水平、增强白细胞吞噬能力的作用，因而可提高机体非特异性免疫力而抵御病原体的侵袭。上述药物组合后，无配伍禁忌，疗效增强。 \n[0036] 本发明还有一个目的是提供上复方水包油型芥穗油纳米乳组合物的制备方法，具体包括下列步骤： \n[0037] 1）按配方准确称取表面活性剂、芥穗油、防风油、连翘油、薄荷油、鱼腥草素钠、蒸馏水的质量，备用；\n[0038] 2）将所述量的芥穗油、防风油、连翘油、薄荷油混合搅拌均匀，作为油相；\n[0039] 3）将所述量的表面活性剂加入到油相当中并搅拌均匀；\n[0040] 4） 将所述量的鱼腥草素钠溶于所述量的蒸馏水后作为水相，在室温下迅速搅拌油相和表面活性剂混合物，搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水，直至体系呈透明的液体，即得复方水包油型芥穗油纳米乳组合物。\n[0041] 本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在1～100nm之间，外观为黄色或淡黄色的透明液体，具有很好的稳定性: \n[0042] 1、经时稳定性\n[0043] 该复方水包油型芥穗油纳米乳组合物在室温自然变化条件下储藏后，经检验外观持久澄清透明，无浑浊或沉淀等破乳情况，表明经时稳定性好。\n[0044] 2、热贮稳定性 \n[0045] 将该复方水包油型芥穗油纳米乳组合物分装密封之后置于50℃恒温箱中贮存\n20d，每隔5d取样观察。结果表明，该纳米乳热贮后外观仍保持澄清透明，无浑浊或分层等破乳情况，说明热贮稳定性良好。\n[0046] 3、抗冷冻稳定性 \n[0047] 将该复方水包油型芥穗油纳米乳组合物在冰箱中-10℃保存一周后。将其取出恢复至室温。该纳米乳会由固态融化为液态，经检验外观仍澄清透明，放置一周后继续检验，无浑浊或沉淀等破乳情况，表明抗冷冻稳定性良好。\n[0048] 4、加速稳定性 \n[0049] 将该复方水包油型芥穗油纳米乳组合物置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，经稀释检验后外观仍澄清透明，无浑浊或沉淀等破乳情况。\n[0050] 5、光稳定性实验 \n[0051] 将部分该复方水包油型芥穗油纳米乳组合物装于玻璃瓶中，密封置于日光下，室温光照10d，于1d、3d、5d、10d分别取样。经稀释检验表明该纳米乳液保持澄清透明，无浑浊或分层等破乳情况，表明光稳定性良好。\n[0052] 本发明的复方水包油型芥穗油纳米乳组合物具有预防和治疗畜禽因感冒引起的食欲不振、体温升高、畏寒怕冷、乏力和因上呼吸道感染而引起的咽喉肿痛、咳嗽、流鼻涕等症状的功效。 \n[0053] 用法:口服或饮水，一日一次，每次0.1ml。 \n[0054] 本发明的复方水包油型芥穗油纳米乳组合物与现有技术相比，具有以下优点: [0055] 1）水溶性好。可以在水中无限稀释而不会破乳，可以作为液体添加剂使用，用于防治畜禽感冒疾病；\n[0056] 2）活性成分为纯植物中药成分，无毒副作用和抗生素残留问题；\n[0057] 3）热力学稳定性高。－10℃和50℃温度区间范围内储存不分相、不沉淀，不浑浊，未出现破乳情况，稳定性好；\n[0058] 4）吸收率高。纳米级的脂滴更容易被肠粘膜吸收，和组织细胞的亲和性增强，吸收率高于原药油；\n[0059] 5）肠道吸收后可以避开肝脏的首过效应，避免肝药酶的降解，使药物的生物利用度提高；\n[0060] 6）方法工艺简单，成本低廉，适合规模化生产。\n具体实施方式\n[0061] 以下通过药物安全性试验和药效试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。 [0062] 试验例1 复方芥穗油纳米乳组合物药物安全性试验 \n[0063] 选取体重20g左右的健康小鼠40只，将其随机分为对照组和实验组两组，每组20只。对照组小鼠每日灌胃生理盐水0.3ml，实验组灌胃同等剂量的复方芥穗油纳米乳，每日灌胃一次，连续灌胃一周。期间每日观察小鼠的活动状态和健康状况，并做记录；末次给药\n6h后，将小鼠处死并剖检，观察各个脏器的病理变化，并做记录。\n[0064] 结果表明：两组小鼠活动情况和健康状态均正常，剖检后各脏器也无异常病变，两组之间无差异，表明该纳米乳液安全性好。 \n[0065] 试验例2 复方芥穗油纳米乳对于家兔流行性感冒的预防效果对比试验 [0066] 选取一月龄左右体重相近的仔兔60只，将其随机分为阴性对照组、无药对照组和复方芥穗油纳米乳组三组，每组20只。阴性对照组20只仔兔饲养于1号兔舍，并按标准模式饲养，每日饮用清洁的自来水；无药对照组和复方芥穗油纳米乳组的40只仔兔饲养于\n2号兔舍，其中无药对照组自由饮用清洁自来水，复方芥穗油纳米乳组自由饮用经500倍稀释后的复方芥穗油纳米乳液。一周后调整2号兔舍的温度和湿度，使温差在20℃~30℃范围变动，湿度在60%~80%范围内变动，每日变动两次，连续变动两天，以人工模拟环境使仔兔感冒。饲养期间每日观察仔兔发病情况、活动状况，并做好记录。\n[0067] 判断标准： \n[0068] 仔兔若出现打喷嚏、咳嗽、鼻孔处有异常分泌的粘液，食欲不振或废除，精神沉郁，耳根发凉等感冒病症或者死亡者即可诊断为感冒。\n[0069] 表1复方芥穗油纳米乳对于家兔感冒的预防效果对比试验结果 \n[0070] \n[0071] 由表可得：当环境突变时，无药组仔兔感冒发生率为65%，死亡率为35%；复方芥穗油纳米乳感冒发生率为30%，死亡率为5%；结果表明，在天气突变时复方芥穗油纳米乳对家兔感冒有显著的预防效果。\n[0072] 以下通过具体实施例来进一步阐述本发明所述药物的组成和制备方法。\n[0073] 实施例1 \n[0074] 一种复方水包油型芥穗油纳米乳组合物，各组分的质量：\n[0075] 芥穗油1.5g、防风油0.6g、连翘油0.5g、薄荷油0.4g、鱼腥草素钠0.05g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）23.0g、蒸馏水73.95g。\n[0076] 上述各组分制成复方水包油型芥穗油纳米乳组合物，包括下列步骤： [0077] 1）按配方准确称取表面活性剂、芥穗油、防风油、连翘油、薄荷油、鱼腥草素钠、蒸馏水的质量，备用；\n[0078] 2）将所述量的芥穗油、防风油、连翘油、薄荷油混合搅拌均匀，作为油相；\n[0079] 3）将所述量的表面活性剂加入到油相当中并搅拌均匀；\n[0080] 4）将所述量的鱼腥草素钠溶于所述量的蒸馏水后作为水相，在室温下迅速搅拌油相和表面活性剂混合物，搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水，直至体系呈透明的液体，即得复方水包油型芥穗油纳米乳组合物。\n[0081] 实施例2 \n[0082] 芥穗油2.5g、防风油1.5g、连翘油1.0g、薄荷油1.0g、鱼腥草素钠0.15g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）25.0g、蒸馏水68.85g。\n[0083] 实施例3 \n[0084] 芥穗油6.0g、防风油0.2g、连翘油0.2g、薄荷油0.1g、鱼腥草素钠0.1g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）27.0g、蒸馏水66.4g。\n[0085] 实施例4 \n[0086] 芥穗油4.0g、防风油1.0g、连翘油0.5g、薄荷油0.1g、鱼腥草素钠0.25g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）28.0g、蒸馏水66.15g。\n[0087] 实施例5 \n[0088] 芥穗油3.2g、防风油1.4g、连翘油0.6g、薄荷油0.6g、鱼腥草素钠0.01g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）22.8g、蒸馏水71.39g。\n[0089] 实施例6 \n[0090] 芥穗油3.5g、防风油0.5g、连翘油0.2g、薄荷油1.8g、鱼腥草素钠0.2g、聚氧乙烯