适于吸入的粉末制剂

1.制备物理上稳定的、均质的、含有噻托铵的粉末制剂的方法，其中 该噻托铵与生理上可接受的赋形剂混合，其特征在于：该噻托铵为结晶型噻 托溴铵一水合物的形式，该结晶型噻托溴铵一水合物和生理上可接受的赋形 剂悬浮于悬浮剂中，其中结晶型噻托溴铵一水合物具有如下尺寸的简单的单 斜晶胞：a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.963，其 中结晶型噻托溴铵一水合物和生理上可接受的赋形剂基本不溶于悬浮剂，其 特征还在于：然后除去悬浮剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：粉末制剂含有0.001-2％的 噻托铵。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：悬浮剂选自烷烃、醇、酮、 烷烃和醇的混合物以及烷烃和酮的混合物。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：悬浮剂选自烷烃、醇、酮、 烷烃和醇的混合物以及烷烃和酮的混合物。
5.如权利要求1所述的方法，含如下步骤：向结晶型噻托溴铵一水合 物加入第一部分悬浮剂、混合以及任选地对所得混悬液进行声波处理、添加 生理上可接受的赋形剂、加入另一部分悬浮剂、混合和任选地对所得混悬液 进行声波处理、除去悬浮剂，并对所得残留物进行干燥。
6.如权利要求2所述的方法，含如下步骤：向结晶型噻托溴铵一水合 物加入第一部分悬浮剂、混合以及任选地对所得混悬液进行声波处理、添加 生理上可接受的赋形剂、加入另一部分悬浮剂、混合和任选地对所得混悬液 进行声波处理、除去悬浮剂，并对所得残留物进行干燥。
7.如权利要求3所述的方法，含如下步骤：向结晶型噻托溴铵一水合 物加入第一部分悬浮剂、混合以及任选地对所得混悬液进行声波处理、添加 生理上可接受的赋形剂、加入另一部分悬浮剂、混合和任选地对所得混悬液 进行声波处理、除去悬浮剂，并对所得残留物进行干燥。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：混悬液中的粉末/ 液体的比率为0.1-2g/ml。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法制得的含有噻托铵的粉末制剂。
10.如权利要求9所述的粉末制剂，其特征在于：生理上可接受的赋形 剂选自单糖、二糖、低聚糖、多糖、多元醇、盐或者所述赋形剂与任意另一 种的混合物。
11.如权利要求10所述的粉末制剂，其特征在于：生理上可接受的赋 形剂选自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、葡聚糖、山梨 醇、甘露糖醇、木糖醇、氯化钠、碳酸钙或者所述赋形剂与任意另一种的混 合物。
12.如权利要求9-11任一项所述的粉末制剂在制备适合吸入的药物中的 用途。
13.如权利要求9-11任一项所述的粉末制剂在制备治疗呼吸疾病的药物 中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于：所述疾病是哮喘或慢性 阻塞性肺病。

本发明涉及用于吸入的含有噻托铵(tiotropium)的粉末制剂、制备粉末制 剂的方法及其在制备治疗呼吸疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和 哮喘的药物组合物中的用途。\n背景技术\n噻托溴铵是从欧洲专利EP418716A1获知，并且具有如下的化学结构：\n\n噻托溴铵是非常有效的长效抗胆碱能药，可以用于治疗呼吸疾病，特别 是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。术语“噻托铵”指的是游离铵阳离子。\n可通过吸入给药活性物质有效治疗上述疾病。除了以计量气雾剂和可吸 入溶液的形式给药支气管活性化合物的方法以外，利用含有活性物质的可吸 入粉末也是特别重要的。\n对于具有特别强的功效的活性物质，在单次剂量中只需少量的活性物 质，就可以获得理想的治疗效果。在这种情况下，为了制备可吸入粉末，必 须利用合适的赋形剂稀释活性物质。由于赋形剂的量很大，选择不同的赋形 剂将会严重地影响可吸入粉末的特性。当选择赋形剂时，其颗粒大小就显得 特别重要。通常，赋形剂颗粒越细，其流动性越差。然而，对制剂的个体剂 量进行包装和分开时，例如，当制备用于粉末吸入剂的胶囊(inhalettes)时或 者当病人使用多剂量粉末吸入器前计量个体剂量时，为了能够非常精确的进 行计量，优良的流动性是先决条件。而且，当胶囊用于吸入器时，赋形剂的 颗粒大小对胶囊的排空特性非常重要。已经发现，赋形剂的颗粒大小对活性 物质在用于吸入给药的可吸入粉末中的比例有重要影响。术语“活性物质的 可吸入比例”指的是吸气时被输送直到肺支气管的可吸入粉末的颗粒。为此， 颗粒大小为1-10μm，优选低于6μm。\n本发明的目的是制备含有噻托铵的可吸入粉末，当该可吸入粉末被精确 地计量(根据通过每个吸入过程而被释放和输送至肺部的活性物质与粉末混 合物的量)，在批次之间只存在细微的变化时，活性物质以治疗有效的吸入 比例而给药。\n即使低剂量的噻托铵，特别是噻托溴铵也具有治疗功效，因而所使用的 可吸入粉末需要更严格地精确计量。由于在可吸入粉末中只需要低浓度的活 性物质，就可以获得治疗功效，因此，粉末混合物必须具有高度均质性，以 及一批到下一批的分散特性必须只有微小变动。粉末混合物的均质性以及分 散特性的较小变动，对于确保活性物质的可吸入部分重复地以恒定的量、并 且以尽可能最低的可变性而被释放是至关重要的。\n因此，本发明的另一个目的是制备含有噻托铵的可吸入粉末，该可吸入 粉末具有高度均质性和分散均匀性的特点。本发明还提供一种可吸入粉末， 该可吸入粉末使得以尽可能低的可变性而施用活性物质的可吸入部分。本发 明进一步提供一种可吸入粉末，其特点在于具有高稳定性。\n发明详述\n惊奇地发现，可以利用含噻托铵的用于吸入的粉末制剂(可吸入粉末)达 到上述目的，该吸入剂可以利用下述本发明的方法而制得。\n因此，本发明涉及制备物理上稳定的、均质的，含有噻托铵和生理上可 接受的赋形剂的混合物的粉末制剂的方法，其特征在于：噻托铵盐和生理上 可接受的赋形剂悬浮于悬浮剂中，其中噻托铵盐和生理上可接受的赋形剂是 基本不溶于悬浮剂中，然后，从得到的混悬液中除去悬浮剂。\n优选地，本发明涉及制备物理上稳定、且均质的，而且含有0.001-2％ 噻托铵的粉末制剂的方法。\n优选地，用于本发明的方法的悬浮剂选自烷烃、醇、酮、烷烃和醇的混 合物以及烷烃和酮的混合物。选自己烷、庚烷、甲醇、乙醇及其混合物的悬 浮剂是特别重要的。在本发明的范围内提到环己烷或环庚烷的情况，就可以 认为是提到了所有可能的异构体。然而，正己烷和正庚烷，任选与甲醇或乙 醇混合，优选与乙醇混合，是尤其重要的。如果使用上述的悬浮剂的混合物， 烷烃的量优选为至少90％，更优选为至少95％。在本发明范围内，含有至 少98％烷烃的混合物是特别重要的。在优选的实施方式中，悬浮剂是己烷， 优选为正己烷，并且含有1％、优选为0.5％的乙醇。在另一个优选的实施方 式中，悬浮剂是庚烷，优选为正庚烷，并且含有1％、优选为0.5％的乙醇。\n噻托铵是指游离的铵阳离子。反离子(阴离子)可以是氯化物、溴化物、 碘化物、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或甲基硫酸盐。在这些阴离子中，优选溴 化物。术语“噻托铵盐”是指通过阳离子噻托铵和上述反离子(阴离子)中的一 种离子而形成的盐。在本发明的范围内，噻托溴铵是所有噻托铵盐中优选的。\n在本发明范围内提到噻托溴铵时，即认为指所有可能的噻托溴铵的无定 形和晶体。还惊奇地发现，根据反应条件和制备噻托溴铵的过程中使用的溶 剂，可以制得不同的噻托溴铵的晶体。根据本发明，优选的粉末制剂是其中 含有的噻托铵为结晶型噻托溴铵一水合物的形式。在本发明范围内提到结晶 型噻托溴铵一水合物，即认为指在下文中详细描述的晶体。\n本发明的另一个目的涉及可以利用本发明的制备方法获得的含有噻托 铵的粉末制剂。\n在本发明优选的实施方式中，粉末制剂含有0.001-2％、更优选0.01-1.5 ％的噻托铵。\n如果没有相反地指明，在本发明的范围内给出的百分率都是重量百分 率。\n根据本发明可获得的粉末制剂，优选含有0.04-0.8％的噻托铵。在可以 根据本发明而获得的粉末制剂中，特别优选含有0.08-0.64％、最优选0.1-0.4 ％噻托溴铵的粉末制剂。\n如上所述，在本发明中，噻托溴铵(tiotropium bromide)是特别重要的。 因此，根据本发明可获得的粉末制剂，优选含有0.0012-2.41％的噻托溴铵， 更优选含有0.012-1.81％的噻托溴铵。根据本发明可获得的粉末制剂，优选 含有0.048-0.96％的噻托溴铵。在可以根据本发明而获得的粉末制剂中，特 别优选含有0.096-0.77％、最优选0.12-0.48％噻托溴铵。\n选择不同的反应条件和溶剂，可以获得不同晶体形式的噻托溴铵。根据 本发明，最优选的粉末制剂含有的噻托铵为结晶型噻托溴铵一水合物形式。 因此，根据本发明可获得的粉末制剂，优选含有0.0012-2.5％、更优选 0.0125-1.87％的结晶型噻托溴铵一水合物。根据本发明可获得的粉末制剂， 优选含有0.05-1.0％的结晶型噻托溴铵一水合物。在可以根据本发明而获得 的粉末制剂中，特别优选含有0.1-0.8％、最优选0.12-0.5％结晶型噻托溴铵 一水合物的粉末制剂。\n根据本发明，可以用于制备可吸入粉末的生理上可接受的赋形剂，例如 为单糖(如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、低 聚糖和多糖(如葡聚糖)、多元醇(如山梨醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(如氯化 钠、碳酸钙)或者上述赋形剂与任意另一种的混合物。优选使用单糖或二糖， 并且，特别优选使用乳糖或葡萄糖，尤其为，但并不只限于，其水合物形式。 为了实现本发明的目的，乳糖或葡萄糖是特别优选的赋形剂，而且，乳糖一 水合物和葡萄糖一水合物是最优选的赋形剂。\n本发明的方法使用的活性物质具有0.5-10μm的平均颗粒大小，优选 1-6μm，最优选1.5-5μm。所述颗粒大小是根据在本领域公知的方法对噻托铵 盐进行微粉末化而得到的。\n根据本发明的可吸入粉末，优选具有如下特点：赋形剂具有约20-约 500μm的平均颗粒大小，更优选具有约30-约300μm的平均颗粒大小，最优 选具有约40-约200μm的平均颗粒大小。在此使用的措辞“平均颗粒大小”表 示利用干分散法、并使用激光衍射计测量的体积分布的50％值。\n以下，对本发明的方法进行更详细地说明。\n首先，将噻托铵盐称入混合容器。对于本领域技术人员显而易见的是： 加入的噻托铵的量，取决于在最终制剂中所需的噻托铵的浓度。如上所述， 本发明的粉末制剂优选含有0.001-2％的噻托铵。接着，加入悬浮剂，优选 地，加入的悬浮剂的量使得在加入粉末化成分(活性成分和赋形剂)之后，得 到的混悬液的粉末/液体的比率为约0.1-约2g/ml，优选为约0.2-约1g/ml，更 优选为约0.25-约0.85g/ml。在进一步优选的实施方式中，加入混悬液的量使 得粉末/液体的比率为约0.4-约0.75g/ml。根据本发明的一个实施方式，可以 直接加入全部悬浮剂。在本发明的更优选的实施方式中，至少分2部分、优 选2部分添加悬浮剂，其中先将第1部分加入到噻托铵盐中，加入赋形剂后， 再加入第2部分。如果分2部分添加悬浮剂，加入的第1部分大约为悬浮剂 总量的10-90％，优选为20-70％，更优选为30-60％。加入悬浮剂后，搅拌 所得的混悬液，并任选对混悬液进行大约1-60分钟的音波处理，优选进行 2-30分钟。然而，对本领域技术人员显而易见的是：可以根据制备的可吸入 粉末的批量的大小，选择不同于上述的混合和任选的音波处理的时间。在进 行混合和任选的音波处理后，加入生理上可接受的赋形剂。如果根据本发明 的优选实施方式之一，在上述的处理步骤只加入了一部分悬浮剂，那么，在 加入赋形剂之后，再添加剩余的悬浮剂。加入悬浮剂后，搅拌所得的混悬液， 并任选对混悬液进行大约1-60分钟的音波处理，优选进行2-30分钟。然而， 对本领域技术人员显而易见的是：可以根据制备的可吸入粉末的批量的大 小，选择不同于上述的混合和任选的音波处理的时间。然后，利用过滤、离 心分离和/或蒸发，优选利用过滤或离心分离除去悬浮剂。在室温或升高的温 度(优选20℃以上，更优选20-60℃，最优选25-50℃)以及减压(优选低于 300mbar，更优选为20-200mbar，最优选为30-100mbar)条件下，对所得的残 留物干燥约0.5-约12小时，优选干燥约1-约6小时，更优选干燥约1.5-约4 小时。在干燥期间，任选使粉末回转几次(例如每30-60分钟回转一次)。干 燥后，任选对粉末进行筛分。在填充至适当的装置或储藏室等之前，任选将 制成的粉末露置在某种环境条件下(例如，温度：10-60℃，优选20-45℃；湿 度20-85％r.h.，优选35-75％r.h.)约6小时至约3-4天，优选约10-72小时， 更优选约12-60小时。\n本发明的一个目的涉及可以通过上述制备方法获得的含有噻托铵的粉 末制剂。\n本发明的另一个目的涉及本发明的含有噻托铵的粉末制剂在制备适于 吸入的药物中的用途。本发明的另一个实施方式涉及本发明的含有噻托铵的 粉末制剂在制备治疗呼吸疾病、特别是治疗哮喘或COPD(慢性阻塞性肺病) 药物中的用途。\n例如，可以利用吸入器给药本发明的可吸入粉末，该吸入器依靠测量腔 (measuring chamber)(例如，根据US4570630A)或依靠其他方式(例如，根据 DE3625685A)，从储库(reservoir)计量单次剂量。\n通过下面的实施例对本发明进行描述，但是，本发明并不限于下列实施 例提供的实施方式。\n原料\n在下面的实施例中，使用乳糖一水合物(110M)作为赋形剂。所使用的乳 糖一水合物从Messrs DMV International，5460Veghel/NL获得(产品名， Pharmatose 110M)。\n噻托溴铵一水合物的制备\n在合适的反应容器中，将15.0kg可通过EP418716A1公开的方法获得的 噻托溴铵加入到25.7kg水中。将混合物加热至80-90℃，并在恒温下搅拌， 直到形成澄清溶液。将水湿润的活性碳(0.8kg)悬浮在4.4kg水中，将该混合 物加到含有噻托溴铵的溶液中，并用4.3kg水进行冲洗。将得到的混合物在 80-90℃的温度下至少搅拌15分钟，然后通过一个加热过的过滤器，将其过 滤到预先加热到70℃的外部温度的装置中。用8.6kg的水冲洗过滤器。以 每20分钟下降3-5℃的速率，将装置里的内含物冷却到20-25。使用冷水将 装置进一步冷却至10-15℃。通过搅拌至少1小时，完成结晶。用抽滤干燥 器分离晶体，用9L的冷水(10-15℃)和冷的丙酮(10-15℃)洗涤结晶浆液。在 25℃下，将得到的晶体在氮气流中干燥2个小时。\n产量：13.4kg噻托溴铵一水合物(理论值的86％)\n利用DSC(差示扫描量热法)，对通过上述方法可以得到的结晶型噻托溴 铵一水合物进行检测。DSC图显示两种特征信号。第一，由于噻托溴铵的一 水合物脱水成无水的形式，从而形成相对宽的介于50-120℃的吸热信号。 第二，由于物质的熔化，从而形成较尖的、位于230±5℃吸热峰。这些数 据是使用Mettler DSC 821而获得，并使用Mettler STAR软件包加以评估。 数据是以10K/分的加热速率而记录下来的。\n上述方法获得的结晶型噻托溴铵一水合物可用IR光谱学特征数据表征。 数据是利用Nicolet FTIR分光计获得，并利用3.1版本的Nicolet OMNIC软 件包进行评估。测量是在300mg KBr中含有2.5μmol噻托溴铵一水化物的 条件下进行的。下列表格给出了若干重要的IR光谱带。\n波数(cm-1)     归属   振动类型 3570，3410 3105 1730 1260 1035 720     O-H     芳基C-H     C＝O     环氧化物C-O     酯C-OC     噻吩   伸缩振动   伸缩振动   伸缩振动   伸缩振动   伸缩振动   环振动\n利用上述分获得的结晶型噻托溴铵一水合物，其特征在于X射线结构分 析。X射线衍射强度的测量是在利用单频铜Kα射线的AFC7R 4-电路衍射计 (circuit diffractometer)(Rigaku)而获得。晶体结构的判定和提炼是通过直接的 方法(SHELXS86程序)和FMLQ-提炼(TeXsan程序)而获得。X射线结构分 析显示：可以通过上述过程获得的结晶型噻托溴铵一水合物具有如下尺寸的 简单的单斜晶胞：\na＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.963。\n通过已知的方法将上述方法获得的结晶型噻托溴铵一水合物粉末化，使 活性物质具有相应于本发明说明书所述的平均颗粒大小。\n下面，对制剂的各种成分的平均颗粒大小的测定方法进行说明。\nA)测定微粉化的噻托溴铵一水合物的颗粒大小：\n测量设备和设置：\n根据厂商的规程操作设备。\n测量设备：         激光衍射光谱计(HELOS)，Sympa Tec\n分散装置：         带有抽滤漏斗的RODOS干燥扩散器(dry disperser)，\n                   Sympa Tec\n试样数量：         50mg-400mg\n产品进料：         Vibri振动槽，Messers.Sympatec\n振动槽频率：       40升至100％\n进样持续时间：     15-25秒(在200mg情况下)\n焦距(focal length)：100mm(测量范围：0.9-175μm)\n测量时间：         约15秒(在200mg情况下)\n周期：             20毫秒\n开始/停止位置：    1％槽28上\n分散气体：         压缩空气\n压力：             3巴\n真空(vacuum)：     最大值\n评价方法：         HRLD\n试样的制备/产品进料：\n在一张卡片上称取约200mg的试验物质。利用另一张卡片粉碎所有较大 的块状物质。然后，将粉末微细地散置在振动槽的前半部上(从离前沿约1cm 开始)。测量开始后，将振动槽的频率由约40％调至100％(直到测量结束)。 尽可能连续地进样。然而，产品的含量不该太多，以确保能够充分地分散。 对全部200mg试样进行进样所需时间，例如大约为15-25秒。\nB)测定赋形剂的颗粒大小：\n测量设备和设置：\n根据厂商的规程操作设备。\n测量设备：     激光衍射光谱计(HELOS)，Sympa Tec\n分散装置：     带有抽滤漏斗的RODOS干燥扩散器(dry disperser)，\n               Sympa Tec\n试样数量：     500mg\n产品进料：     Vibri振动槽，Messers.Sympatec\n振动槽频率：   18升至100％\n焦距(1)：      200mm(测量范围：1.8-350μm)\n焦距(2)：      500mm(测量范围：4.7-875μm)\n测量时间：     10秒\n周期：         10毫秒\n开始/停止位置：1％槽19上\n压力：         3巴\n真空(vacuum)： 最大值\n评价方法：     HRLD\n试样的制备/产品进料：\n在一张卡片上称取约500mg的试验物质。利用另一张卡片粉碎所有较大 的块状物质。然后，将粉末转移至振动槽的漏斗中。在振动槽和漏斗之间， 设置1.2-1.4mm的空隙。测量开始后，将振动槽的振幅设置从0增加至40 ％，直到获得连续的产品流。然后将振动槽的振幅降低至约18％。振幅增至 100％直到测量结束。\n实施例1：\n将结晶型噻托溴铵一水合物称入混合容器(0.85g)。加入400ml的悬浮剂 (正己烷+0.5％乙醇)。对混悬液进行混合(例如，依靠叶片式混合器；混合速 度200rpm)，并进行5分钟的声波处理。停止声波处理，继续对混悬液进行 5分钟的混合。添加550g Pharmatoses 110M和800ml悬浮剂(正己烷+0.5％ 乙醇)，并继续混合5分钟(混合速度450rpm)。完全混合后，利用过滤除去 悬浮剂。在30℃的真空(50-60mbar)条件下，对过滤后的残留物干燥2小时。 干燥后，利用0.5mm的筛子，对粉末进行筛分。在填充至装置之前，将制 成的粉末露置于某种环境条件下(温度21℃，60-70％r.h.)1-2天。\n实施例2：\n使用1.7g结晶型噻托溴铵一水合物，进行与实施例1同样的操作。\n实施例3：\n将结晶型噻托溴铵一水合物称入混合容器(1.7g)。加入400ml的悬浮剂 (正己烷+0.5％乙醇)。对混悬液进行混合(例如，依靠叶片式混合器；混合速 度200rpm)并进行5分钟的声波处理。停止声波处理，继续对混悬液进行5 分钟的混合。添加550g Pharmatoses 110M和400ml悬浮剂(正己烷+0.5％乙 醇)，对获得的混悬液进行混合5分钟(混合速度450rpm)，并进行声波处理。 完成混合后，利用过滤除去悬浮剂。在25℃的真空(50-60mbar)条件下，对 过滤后的残留物干燥2小时。在填充至装置之前，将制成的粉末露置于某种 环境条件下(温度21℃，60-70％r.h.)1-2天。