辛伐他汀和/或其衍生物的制备方法

1．式Ⅵ的化合物的制备方法：
包括以下步骤： -使通式Ⅰ的化合物：
与一种开环剂反应，以生成具有通式Ⅱ的化合物：

并且
-用一种预定的保护剂保护这样形成的化合物II的羟基以便基本 上阻滞其反应性并生成具有通式Ⅲ或Ⅶ的化合物： 其中，保护剂通过用碳封端基团置换至少一个羟基的氢原子来阻滞化 合物Ⅱ的反应性，从而，优选对于化合物Ⅲ来说，R3和R4中至少 一个不是氢；
-使化合物(Ⅲ)和／或(Ⅶ)与一种优选为式R7X的烷基化剂 反应以分别得到具有式(Ⅳ)或(Ⅷ)的化合物， 式中R7优选表示甲基或乙基而X表示一种离去基团，优选是卤化物， 最优选氯、溴或碘；
-分别水解化合物(Ⅳ)和(Ⅷ)的保护基团R3、R4和R5、R6 以得到式(Ⅴ)的化合物
和
-水解化合物(Ⅴ)的酰胺部分并且再内酯化以得到化合物(Ⅵ)。
2．根据权利要求1的方法，其中：
-R1表示氢或甲基。
3．根据权利要求1或2的方法，其中开环剂包括通式R2NH2的胺， 式中R2包括具有1～8个碳原子的直链或支链的烷基链，具有3～7个 原子的环烷基或者在烷基链中具有1～6个碳原子的芳烷基，并且优 选表示甲基、乙基、丙基或丁基。

4．根据权利要求3的方法，其中R3和R4各自独立地表示烷基、醚 基、硫醚基、芳基、芳烷基、链烯基、环醚基、或环硫醚基，其中R3 和R4优选选自基本上由下列组成的组：氢、甲基、苯基、苄基、甲氧 基、乙氧基和甲氧基甲基，最优选地，其中R3和R4相同并且各自表示 四氢呋喃基或二噁烷基，并且R5和R6各自独立地表示氢、烷基、芳基、 芳烷基、芳氧基或醚基。
5．根据前述任一权利要求的方法，其中对于化合物Ⅲ来说，保 护剂包括吡喃，优选包括二氢吡喃；对于化合物Ⅶ来说，保护剂包 括丙酮，优选2，2-二甲氧基丙烷。
6．式(Ⅲ)或式(Ⅶ)化合物的制备方法： 包括如下步骤：
-将通式(Ⅱ)的化合物： 与一种保护剂反应以形成一种式(Ⅲ)或(Ⅶ)的化合物，方法是用该 保护剂保护这样形成的化合物(Ⅱ)的羟基以基本上阻滞其反应性而提 供化合物(Ⅲ)或(Ⅶ)。
7．根据权利要求6的方法，其中保护剂通过用碳封端基团置换至 少一个羟基的氢原子来阻滞至少化合物(Ⅱ)的反应性，从而，对于化 合物(Ⅲ)来说，R3和R4中至少一个优选不是氢。
8．根据权利要求6、7或8的方法，其中化合物Ⅱ是通过通式(Ⅰ) 化合物 与开环剂的反应而提供的。
9．根据权利要求6、7或8的方法，其中：
-R1表示氢或甲基。
10．根据权利要求8或9的方法，其中所述开环剂包括通式R2NH2的胺，其中R2包括具有1～8个碳原子的直链或支链烷基链，具有3～ 7个原子的环烷基或者在烷基链中具有1～6个碳原子的芳烷基。

11．根据权利要求6～10任一项的方法，其中R3和R4各自独立地 表示烷基、醚基、硫醚基、芳基、芳烷基、链烯基、环醚基或环硫醚 基，并且优选选自四氢吡喃基、烷氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、二 噁烷基和四氢呋喃基，而R5和R6各自独立地表示氢、烷基、芳基、芳 烷基、烷氧基或醚基，优选选自基本上由下列组成的组：氢、甲基、 苯基、苄基、甲氧基、乙氧基和甲氧基甲基。
12．根据权利要求6-11任一项的方法，其中R3和R4表示烷基。
13．根据权利要求6-12任一项的方法，其中R3和R4选自甲基、 甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙 氧基甲基、1-乙氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、四氢吡喃-2- 基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-2-基、1，4-二噁烷-2- 基和四氢呋喃-2-基。
14．根据前述权利要求8-13任一项的方法，其中R2是甲基或乙基。
15．根据前述权利要求6-14任一项的方法，其中所述保护剂是二 氢吡喃化合物，R3和R4都表示相同的四氢吡喃基。
16．根据权利要求6～15任一项的方法，其中，对于化合物Ⅲ来 说，所述保护剂包括二氢吡喃；对于化合物Ⅶ来说，所述保护剂包 括丙酮和／或2，2-二甲氧基丙烷。
17．根据权利要求6-16任一项的方法，它包括进一步的步骤，即 烷基化化合物(Ⅲ)或化合物(Ⅶ)，以获得分别具有式(Ⅳ)或(Ⅷ) 的化合物，如权利要求1和6中详述的那样。
18．根据权利要求17的方法，其中所述烷基化通过使所述式(Ⅲ) 或(Ⅶ)的化合物接触式R7-X的化合物而进行，式R7-X中的X表示卤 化物，优选氯、溴或碘。
19．根据权利要求18的方法，它包括进一步的步骤，即从化合物(Ⅳ) 和／或(Ⅷ)除去保护基而获得式(Ⅴ)化合物：
20．根据权利要求19的方法，其中所述脱保护是通过水解保护基 而进行的。
21．根据权利要求20的方法，它包括进一步的步骤，即水解式(Ⅴ) 化合物的酰胺部分并且再内酯化而形成具有式(Ⅵ)的化合物，
22．式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅶ)或(Ⅷ)的化合物 其中，R1是氢或甲基；R2表示具有1～8个碳原子的直链或支链烷基， 具有3～7个碳原子的环烷基，或烷基链中具有1～6个碳原子的芳烷 基；R3和R4各自独立地表示烷基、醚基、硫醚基、芳基、芳烷基、链 烯基、环醚基、环硫醚基；R5和R6各自独立地表示氢、烷基、芳烷基、 烷氧基或醚基；R7表示甲基或乙基。
23．式Ⅱ的化合物，其中R1是氢或甲基，R2是甲基或乙基。
24．式Ⅴ的化合物，其中R2是甲基或乙基，R1是氢或甲基，R7是甲 基或乙基。
25．根据权利要求22的化合物，其中，该化合物选自：
洛伐他汀乙基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚；
洛伐他汀正丁基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚；
洛伐他汀乙基酰胺丙酮化合物；
洛伐他汀丁基酰胺丙酮化合物；
辛伐他汀乙基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚；
辛伐他汀正丁基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚；
辛伐他汀乙基酰胺双-丙酮化合物；和
辛伐他汀丁基酰胺丙酮化合物。

26．吡喃，优选二氢吡喃在辛伐他汀或其衍生物制备中的用途。
27．权利要求22-25的化合物在辛伐他汀或其衍生物制备中的用 途。
28．丙酮和／或2，2-二甲氧基丙烷在辛伐他汀或其衍生物制备中 的用途。
29．含有权利要求22-25中任一权利要求的化合物的药物组合物。
30．权利要求22-25中任一权利要求的化合物制备药物的用途。
31．根据权利要求22-25中任一权利要求的化合物，它可以按照 权利要求1-21中任一权利要求的方法获得。

暂无