蛋白酪氨酸激酶的环状抑制剂

1.一种治疗癌症的方法，包括将有效量的式III化合物或其盐给 予对此有需要的受试者：

其中：
R1、R3和R4各自独立地为任选被一种或要多取代基取代的杂环基 团或芳基；和
R2为H或烷基；
其中癌症为慢性髓细胞性白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、 小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、黑素瘤、肥大 细胞增殖病、生殖细胞瘤、急性髓性白血病(AML)、小儿肉瘤、乳癌、 结肠直肠癌、胰腺癌、或前列腺癌。
2.按照权利要1求的方法，所述癌症对BCR-ABL激酶抑制剂治疗 敏感。
3.一种治疗癌症的方法，包括将有效量的式IV化合物或其盐给 予对此有需要的受试者：

其中癌症为慢性髓细胞性白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、小细 胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、黑素瘤、肥大细胞 增殖病、生殖细胞瘤、急性髓性白血病(AML)、小儿肉瘤、乳癌、结 肠直肠癌、胰腺癌、或前列腺癌。
4.按照权利要求3的方法，所述癌症对BCR-ABL激酶抑制剂治疗 敏感。
5.一种治疗癌症的方法，包括将有效量的治疗剂和有效量的式III 化合物给予对此有需要的受试者：

其中：
R1、R3和R4各自独立地为任选被一种或要多取代基取代的杂环基 团或芳基；和
R2为H或烷基；
其中癌症为慢性髓细胞性白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、 小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、黑素瘤、肥大 细胞增殖病、生殖细胞瘤、急性髓性白血病(AML)、小儿肉瘤、乳癌、 结肠直肠癌、胰腺癌、或前列腺癌。
6.按照权利要求5的方法，其中在施用式III化合物之后施用所 述治疗剂。
7.按照权利要求5的方法，其中在施用式III化合物之前施用所 述治疗剂。
8.按照权利要求5的方法，其中同时施用式III化合物和所述治 疗剂。
9.按照权利要求5的方法，其中式III化合物为式IV化合物：

10.按照权利要求8的方法，其中式III化合物为式IV化合物：

11.一种治疗癌症的方法，包括将有效量的式I化合物或其盐给 予对此有需要的受试者，所述癌症为慢性髓细胞性白血病(CML)、胃 肠道间质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵 巢癌、黑素瘤、肥大细胞增殖病、生殖细胞瘤、急性髓性白血病(AML)、 小儿肉瘤、乳癌、结肠直肠癌、胰腺癌、或前列腺癌；

其中：
Q为任选R1取代的噻唑；
Z单键；
X1和X2一起形成＝O；
R1为
(1)H或R6，其中R6为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 环烯基、环链烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环、或杂环烷基，它们各 自未被取代或被Z1、Z2和一种或要多Z3取代；
(2)-OH或-OR6；
(3)-SH或-SR6；
(4)-C(O)2H、-C(O)qR6、或-O-C(O)qR6，其中q为1或2；
(5)-SO3H或-S(O)qR6；
(6)卤素；
(7)氰基；
(8)硝基；
(9)-Z4-NR7R8；
(10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；
(11)-Z4-N(R12)-Z5-R6；
(12)-P(O)(OR6)2；
R2为H、R6、-Z4-R6或-Z13-NR7R8；
R3为-Z4-R6，其中Z4为单键和R6为任选被Z1、Z2和一种或要多Z3 取代的杂芳基；
R4和R5
(1)各自独立地为H或R6；
(2)-Z4-(R9)-Z5-NR10R11；
(3)-N(R9)Z4R6；或
(4)与其连接的氮原子一起形成任选被Z1、Z2和Z3取代的3-8元 饱和或不饱和杂环，所述杂环任选稠合成未取代或被Z1、Z2和Z3取代 的苯环；
R7、R8、R9、R10、R11和R12
(1)各自独立地为H或R6；
(2)R7和R8一起为亚烷基、亚链烯基或杂烷基，与其连接的氮原 子一起形成3-8元饱和或不饱和环，所述环是未取代或被Z1、Z2和Z3 取代的；或
(3)R9、R10和R11中的任何2个一起为亚烷基、亚链烯基，与其连 接的氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和环，所述环是未取代或被Z1、 Z2和Z3取代的；
R13为
(1)氰基；
(2)硝基；
(3)-NH2；
(4)-NHO烷基；
(5)-OH；
(6)-NHO芳基；
(7)-NHCOO烷基；
(8)-NHCOO芳基；
(9)-NHSO2烷基；
(10)-NHSO2芳基；
(11)芳基；
(12)杂芳基；
(13)-O烷基；或
(14)-O芳基；
R14为
(1)-NO2；
(2)-COO烷基；或
(3)-COO芳基；
R15为
(1)H；
(2)烷基；
(3)芳基；
(4)芳基烷基；或
(5)环烷基；
Z1、Z2和Z3各自独立地为
(1)H或Z6，其中Z6为(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基 烷基、环烯基、环链烯基烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、环烷芳基、 杂环、或杂环烷基；(ii)被一种或要多相同或不同(i)取代的(i)；(iii) 被Z1、Z2和Z3中定义的一种或要多(2)-(16)基团取代的(i)或(ii)；
(2)-OH或-OZ6；
(3)-SH或-SZ6；
(4)-C(O)qH、-C(O)qZ6、或-O-C(O)qZ6；
(5)-SO3H、-S(O)qZ6；或S(O)qN(Z9)Z6；
(6)卤素；
(7)氰基；
(8)硝基；
(9)-Z4-NZ728；
(10)-Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8；
(11)-Z4-N(Z10)-Z5-Z6；
(12)-Z4-N(Z10)-Z5-H；
(13)氧代基；
(14)-O-C(O)-Z6；
(15)Z1、Z2和Z3中的任何2个一起为亚烷基、亚链烯基，与其连 接的原子一起形成3-8元饱和或不饱和环，或；
(16)Z1、Z2和Z3中的任何2个一起为-O-(CH2)r-O-，其中r为1-5， 与其连接的原子一起形成4-8元环；
Z4和Z5各自独立地为：
(1)单键；
(2)-Z11-S(O)q-Z12-；
(3)-Zn-C(O)-Z12-；
(4)-Z11-C(S)-Z12-；
(5)-Z11-O-Z12-；
(6)-Z11-S-Z12-；
(7)-Z11-O-C(O)-Z12-；或
(8)-Z11-C(O)-O-Z12-；
Z7、Z8、Z9和Z10
(1)各自独立地为H或Z6；
(2)Z7和Z8、或Z6和Z10一起为亚烷基或亚链烯基，与其连接的原 子一起形成3-8元饱和或不饱和环，所述环是未取代或被Z1、Z2和Z3 取代的；或
(3)Z7或Z8与Z9一起为亚烷基、亚链烯基，与其连接的氮原子一 起形成3-8元饱和或不饱和环，所述环是未取代或被Z1、Z2和Z3取代 的；
Z11和Z12各自独立地为
(1)单键；
(2)亚烷基；
(3)亚链烯基；或
(4)亚链炔基；和
Z13为
(1)单键；
(2)-Z11-S(O)q-Z12-；
(3)-Z11-C(O)-Z12-；
(4)-Z11-C(S)-Z12-；
(5)-Z11-O-Z12-；
(6)-Z11-S-Z12-；
(7)-Z11-O-C(O)-Z12-；
(8)-Z11-C(O)-O-Z12-；
(9)-C(NR13)-；
(10)-C(CHRI4)-；或
(11)-C(C(R14)2)-
条件是所述化合物不是以下式(vii)化合物

其中：
R3e是任选被H或烷基取代的吡啶基或嘧啶基(pryimidiny)；
R50和R51各自独立地为H、卤素或烷基；
R52和R53各自独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基；
R54和R56各自独立地为H、卤素、烷基、硝基、或氨基；
R55为H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、 卤代烷硫基、或烷氧基羰基；和
N为0或1。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R1是H、卤素、烷基、芳 基、烷氧基、烷氧基羰基或芳氧基羰基。
13.按照权利要求12的化合物，其中R1是H。
14.按照权利要求12的化合物，其中R2是H。
15.按照权利要求12的化合物，其中R4是H。
16.按照权利要求12的化合物，其中R5是未取代的或被Z1、Z2 和一种或要多Z3取代的芳基。
17.按照权利要求12的化合物，其中R1是H或烷基，R2和R4各 自独立地为H或烷基，和R5是未取代的或被Z1、Z2和一种或要多Z3 取代的芳基。
18.按照权利要求17的化合物，其中R5是未取代的或被一种或 要多烷基或卤素取代的芳基。
19.按照权利要求18的化合物，其中R3是任选被Z1和Z2、和至 少一种Z3取代的杂芳基，其中Z3是Z6。
20.按照权利要求19的化合物，其中Z6是被一种或要多羟基烷 基杂环。

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