一种治疗冠心病的中药制剂及其制备方法

1.一种治疗冠心病的中药制剂，其特征在于其中制成有效成分的原料 组成及重量配比为：山楂5～35、葛根5～25、山药5～35、白芍5～30、土 茯苓5～35。
2.如权利要求1所述的治疗冠心病的中药制剂，其中各原料的重量配 比是：山楂15～30、葛根10～20、山药15～30、白芍15～25、土茯苓15～ 30。
3.如权利要求1所述的治疗冠心病的中药制剂，其中各原料的重量配 比是山楂25、葛根15、山药25、白芍20、土茯苓25。
4.如权利要求1、2或3所述的治疗冠心病的中药制剂，其中所说的药 剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.如权利要求4所述的治疗冠心病的中药制剂，其中所说的剂型是胶 囊剂。
6.如权利要求5所述的治疗冠心病的中药制剂，其制备方法依次按以 下步骤进行：
(1)、将山楂、葛根、山药、白芍、土茯苓洗净，切碎，加水煎煮三 次，第一次70～130分钟，第二、三次各40～100分钟，第一次加水量为生 药总重量的10倍，第二、三次加水量为生药总重量的7倍；
(2)、各次煎煮液静置16小时，滤取上清液，合并各次滤液将温度控 制在50℃～60℃，加热浓缩成相对密度为1.3～1.35的稠膏；
(3)、将所得的稠膏在70℃-80℃温度下进行干燥，干燥时间4-10 小时；
(4)干燥后冷却，然后粉碎、过筛得到粉末，最后将粉末装入胶囊。

技术领域\n本发明涉及一种中药制剂，特别涉及一种治疗冠心病的中药制剂及其 制备方法。\n背景技术\n冠心病是由于冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。 患者可以出现心绞痛、心肌梗塞、缺血性心肌病、心力衰竭等严重的并发 症，甚至发生猝死。在许多发达国家，冠心病是最常见的死亡原因，也是 导致医疗费用快速增长的原因。尽管西欧、美国、澳大利亚的冠心病发病 率在下降，但在中欧和东欧，一定程度上也包括亚洲和非洲，冠心病的发 病率还在迅速上升。目前国内外对冠心病的治疗主要是西药，如硝酸酯类、 钙通道阻滞剂如尼莫地平、β-受体阻滞剂、冠状动脉扩张剂等，这些药物 都会产生不同程度的副作用，患者难以坚持长期服用。例如：钙通道阻滞 剂可使患者颜面潮红、头痛、眩晕、心悸、胃肠道不适、突然停药可加重 心肌缺血。β-受体阻滞剂可致心动过缓、支气管痉挛、乏力、雷诺现象， 突然停药还可引发心绞痛。除上述药物外，为改变患者血液粘度、预防血 栓形成常辅以抗凝药如阿司匹林，长期服用有出血倾向，还可诱发胃炎、 胃溃疡。虽然也有一些治疗冠心病的中成药，如通心络、冠脉宁、复方丹 参片等，但效果都不十分明显。\n发明内容\n本发明的目的在于提供一种具有改善血液粘度、抗动脉粥样硬化斑块 形成，增加冠脉血流量的治疗冠心病的中药制剂。\n本发明的另一目的是提供该中药制剂的制备方法。\n本发明药剂由以下中药原料制成(用量为重量份)：山楂5～35、葛根 5～25、山药5～35、白芍5～30、土茯苓5～35。制备本发明药剂各原料 的优选重量(份)配比是山楂15～30、葛根10～20、山药15～30、白芍 15～25、土茯苓15～30。最佳重量(份)配比是山楂25、葛根15、山药 25、白芍20、土茯苓25。\n将上述各组分制成本发明药剂胶囊的制备方法依次按以下步骤进行：\n(1)、将山楂、葛根、山药、白芍、土茯苓洗净，切碎，加水煎煮三 次，第一次70～130分钟，第二、三次各40～100分钟，第一次加水量为 生药总重量的10倍，第二、三次加水量为生药总重量的7倍；\n(2)、各次煎煮液静置16小时，滤取上清液，合并各次滤液将温度控 制在50℃～60℃，加热浓缩成相对密度为1.3～1.35的稠膏；\n(3)、将所得的稠膏在70℃-80℃温度下进行干燥，干燥时间4-10 小时；\n(4)干燥后冷却，然后粉碎、过筛得到粉末，最后将粉沫装入胶囊。\n本发明优选制成胶囊剂，制空胶囊的主要原料为明胶，生产中以A型 明胶和B型明胶混合投料，并添加适当辅料，辅料可以选自：甘油、羧甲 基纤维素钠、羟丙基纤维素钠、油酸酰胺磺酸钠、琼脂、食用染料、十二 烷基磺酸钠等，必要时可加入矫味剂。步骤(3)中药材经提取浓缩成稠膏 后在70-80℃温度下进行干燥，可用常压干燥也可以用真空减压干燥，干 燥时间4-10小时，待冷却后从干燥箱中取出，粉碎成粉沫状，并用80- 100目过筛，制得呈黄褐色或深褐色的粉沫，即可装入胶囊。制得胶囊规 格为0.5g/粒，用法是：口服，一次3～4粒，一日3次，两周为一个疗程。\n如在上述稠膏中加入适量的水溶性赋行剂，如糊精、蔗糖，就可以制 得颗粒剂，颗粒剂4g/袋，用法是：冲服，一次一袋，一日三次，两周为 一个疗程。\n另外利用常规技术还可以制成片剂、丸剂等各种剂型。\n本制剂以葛根为主药，其主要有效成分为葛根素，具有改善心脏、脑 微循环作用。本发明制剂也具β-受体样阻滞，预防肾上腺素所致心律失常， 抗动脉粥样硬化斑块形成的作用。可增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量和 提高心肌氧利用率，扩张冠脉血管床、改善冠脉循环，增加心肌营养性血 流量。对抗四氧嘧啶，葡萄糖，肾上腺素引起的血糖升高，能促进血液循 环，改善心肌缺血，明显缓解冠心病心绞痛，改善缺血性心电图，可使心 脏搏动的速率减慢，心肌收缩力增强，主动脉压(MAP)降低，但并不会 使缺血区侧支冠状动脉的血流量减少。由于具有以上药理作用，可以达到 治疗冠心病的疗效。\n1.药效学研究\n本发明可以通过增加机体的外周血管灌流量，相应的可以增加冠脉血 流量，从而改善心肌缺血，缓解冠心病心绞痛及心肌梗塞。试验将青蛙随 机分成4组，每组10例，分别为生理盐水组、尼莫地平组、本发明提取液 高剂量组和低剂量组。比较给药前后灌流液流量((ml/3min)的变化，结果 见表1。\n            表1  本发明提取液对青蛙外周血管灌流量的影响( x±s)   组别   剂量   (mg/kg)   N   灌流液流量(ml/3min)   给药前   给药后   增加值   生理盐水   尼莫地平   本发明提取液   本发明提取液   适量   20   50   100   10   10   10   10   2.8±0.5   2.7±0.4   2.5±0.4   2.6±0.4   2.7±0.5   3.3±0.4*   3.0±0.4   3.5±0.   -0.1   0.6   0.5   0.9\n注：给药前后自身比较，**P＜0.01。\n由上表可以看出：本发明提取液能使机体外周血管灌流量增加，并 随用药剂量的增加而增加，其作用与西药尼莫地平几乎相当。\n本发明提取液还能使动脉内皮细胞羟脯氨酸代谢缓慢，使内壁的胶原 纤维含量相对减少，有利于防止血小板粘附，聚集及血栓形成，故有较好 的抗动脉硬化作用。另外高血压及冠心病患者的血浆儿茶酚胺(GA)比正 常人高，静注本发明提取液后，血压下降，心率减缓，血浆GA含量明显下 降。(见表2)\n            表2  本发明提取液对动脉内皮细胞的影响( x±s)   组别   剂量   (μg/ml)   内液糖胺多   糖   (μg/ml)   外液糖胺多   糖   (μg/ml)   内液羟脯氨   酸   (μg/ml)   外液羟脯氨   酸   (μg/ml)   生理盐   水   本发明   提取液   适量   250   1.77±0.12   0.95±0.12   1.57±0.08   0.68±0.15   3.35±0.05   2.70±0.06   2.68±0.10   2.43±0.21\n注：与对照组生理盐水比较，**P＜0.01。\n研究表明，内皮细胞覆盖血管内腔表面，维持血管结构内皮完整，调 节水溶性及血浆大分子物质的通透性，除起着选择性屏障作用外，还有着 复杂的酶系统，能合成和分泌许多活性物质如PGI2等，若内皮细胞一旦损 伤未能修复，则容易导致动脉硬化。本发明提取液能使内皮细胞内液羟脯 氨酸代谢缓慢，使内壁的胶原纤维含量相对减少，有利于防止血小板粘附、 聚集发及血栓形成，故有较好的抗动脉硬化作用。在这一方面大大优于其 他中成药的常规治疗。\n本发明药剂急性毒性和长期毒性试验：大鼠静脉注射葛根素的LD50的 为738mg/kg，该提取液静脉注射的LD50无法测出，表明本制剂毒性极低，基 本无毒。Ames试验为阴性，染色体畸变分析未显示遗传毒性，微核测定未显 示出对靶细胞的致突活性，致畸试验对胎鼠无致畸作用。\n2.临床研究应用：\n临床试验1\n全部病例共60例，男35例，女25例。均为首次发生的颈内动脉系统的 急性脑梗死。发病后72h内入院。符合第4届全国脑血管病会议通过的《各 类脑血管疾病诊断要点》标准。按入院的顺序随机分为治疗组和对照组， 各30例。两组患者入院时年龄分别为(62±8)岁和(62±9)岁；神经功能 缺损分别为(26±9)和(25±9)分。发病至开始用药时间分别为(28±15)h 和(28±16)h，无显著性差异。用本发明提取液500mg加入5％GS 500ML静 滴，1次/d，14d为1个疗程，连续用2个疗程。用药期间不接受其他治疗冠心 病的药物。对照组：用低右500ML静滴，1次/d，疗程同治疗组。于用药前 及2个疗程结束后抽取空腹静脉血液测定血液流变学指标，分别统计2组 患者治疗前后全血粘度的变化。治疗组治疗后血液流变学高切变率、中切 变率、低切变率。结果见表3：\n            表3  本发明提取液对急性脑梗死患者的全血粘度的影响( x±s)   组别   HCT   全血粘度   高切   (200s-1)   中切   (30s-1)   低切   (3s-1)   治   疗   组   治疗前   治疗后   0.46±0.04   0.45±0.04   6.7±0.5   6.2±0.6*   8.8±0.4   7.8±0.7   12.9±1.1   12.0±1.1*   对   照   组   治疗前   治疗后   0.45±0.05   0.41±0.05*   6.5±0.5   6.6±0.6   9.7±0.6   9.5±0.5   12.9±1.1   12.1±1.7\n注：t检验，*与本组治疗前比较，P＜0.05\n本发明有较强的抗氧自由基作用，可通过清除氧自由基和抗脂质过氧 化，使血液粘度的异常变化恢复到正常状态，同时能够降低急性脑梗死患 者的全血粘度，对血小板聚集及体外血栓形成有明显的抑制作用，对于防 治冠心病心绞痛和心肌梗塞非常有利。\n临床试验2\n按照1979年国际心脏病学会和协会及世界卫生组织(ISFC/WHO)命 名的缺血性心脏病诊断标准，选择同期住院确诊为冠心病心绞痛患者58例， 均为心绞痛反复发作，静息心电图有缺血性ST-T改变。随机分为2组，本 发明胶囊剂治疗组(治疗组)35例，男21例，女14例；年龄分别是(62± 9)岁(38～76岁)；其中劳累性心绞痛19例，自发性心绞痛16例，合并高 血压30例；病程分别是(6±4)年、(1个月～31年)。复方丹参片组(对 照组)23例，男14例，女9例；年龄分别是((60±7)岁、(40～71岁)；其 中劳累性心绞痛12例，自发性心绞痛11例，合并高血压19例；病程分别是 (7±5)年、(3个月～18年)。\n治疗方法：对照组采用复方丹参片口服一次3片，一日3日，疗程14 天；治疗组服用本发明胶囊剂，口服，一次3～4粒，一日3次，疗程14天。\n观察指标：观察两组患者每天用药前后心率、血压、心肌耗氧量、心 绞痛发作情况。疗程前后做静息心电图、肝肾功能、血糖、血脂、血尿常 规检查。\n疗效判断标准\n显效：心绞痛发作次数减少80％以上，静息心电图恢复正常。\n有效：心绞痛发作次数减少50％～80％，心电图改善，ST段回升0.5mm以 上或主要导联倒置T波变浅达50％以上。\n无效：心绞痛发作减少＜50％，静息心电图无变化。疗效比较见表4、5\n    表4  本发明胶囊剂与复方丹参片治疗冠心病心绞痛疗效比较   项目   组别   显效   有效   无效   总有效(％)   症状改   善情况   治疗组   9   22   4   88.57*   对照组   3   11   9   60.87   心电图   改善情况   治疗组   7   22   6   82.86**   对照组   2   9   12   47.83\n注：与治对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01\n由上表可见，本发明胶囊剂能有效的缓解症状，减少心绞痛的发作 次数，改善心电图，其疗效优于复方丹参片。\n            表6  两组平均收缩压、心率、心肌耗氧量治疗前后比较   组别   平均收缩压(mmhg)   平均心率(次/min)   心肌耗氧量(kPa/min)   治疗前   治疗后   治疗前   治疗后   治疗前   治疗后   治疗组   168.83   152.25*   79.45   70.83*   13413.15   10783.87   *   对照组   166.50   158.25   78.32   77.23   13040.25   12221.62   *\n注：与治疗前相比，*P＜0.05，**P＜0.01\n由上表可见，本发明胶囊剂能减慢心率，降低心肌耗氧量，其疗效优 于复方丹参片。\n服药期间未见不良反应。\n结论：通过以上药效学研究、临床验证和不良反应观察，提示本发明所述 中药制剂能增加冠脉血流量，改善心脏、脑微循环，同时抗动脉粥样硬化斑 块形成，毒副作用极小，对于防治冠心病心绞痛和心肌梗塞有很好的功效。\n具体实施方式：(共6例)\n实施例1\n按下述重量配比称取原料(千克)：山楂25、葛根15、山药25、白 芍20、土茯苓25。生产方法如下：\n将原料洗净，切碎，加水煎煮三次，第一次100分钟，第二、三次 各70分钟。第一次加10倍量即1100千克的水，第二、三次各加7倍量即 770千克的水，各次煎煮液静置16小时，滤取上清液，合并各次滤液，将 温度控制在50℃，浓缩成相对密度为1.3的稠膏，浓缩成稠膏后，在70 ℃温度下常压干燥，干燥时间5小时，待冷却后从干燥箱中取出，粉碎成 粉沫状，并用80目过筛，制得呈黄褐色或深褐色的粉沫，即可装入胶囊。 制得胶囊规格为0.5g/粒，铝塑包装后再装入瓶中密封。\n实施例2\n按下述重量配比称取原料(千克)：山楂5、葛根15、山药5、白芍5、 土茯苓35。生产方法如下：\n将原料洗净，切碎，加水煎煮三次，第一次70分钟，第二、三次各 40分钟。第一次加10倍量即650千克的水，第二、三次各加7倍量即455 千克的水，各次煎煮液静置16小时，滤取上清液，合并各次滤液，将温度 控制在55℃，浓缩成相对密度为1.35的稠膏，浓缩成稠膏后在80℃温度 下真空减压干燥，干燥时间4小时，待冷却后从干燥箱中取出，粉碎成粉 沫状，并用100目过筛，制得呈黄褐色或深褐色的粉沫，即可装入胶囊。 制得胶囊规格为0.5g/粒，铝塑包装后再装入瓶中密封。\n实施例3\n按下述重量配比称取原料(千克)：山楂35、葛根5、山药20、白芍 10、土茯苓15。生产方法如下：\n将原料洗净，切碎，加水煎煮三次，第一次130分钟，第二、三次 各100分钟。第一次加10倍量即850千克的水，第二、三次各加7倍量即 595千克的水，各次煎煮液静置16小时，滤取上清液，合并各次滤液，将 温度控制在60℃，浓缩成相对密度为1.3的稠膏，浓缩成稠膏后在80℃温 度下真空减压干燥，干燥时间10小时，待冷却后从干燥箱中取出，粉碎成 粉沫状，并用90目过筛，制得呈黄褐色或深褐色的粉沫，即可装入胶囊。 制得胶囊规格为0.5g/粒，铝塑包装后再装入瓶中密封。\n实施例4\n按下述重量配比称取原料(千克)：山楂15、葛根25、山药35、白 芍30、土茯苓5。生产方法如下：\n将原料洗净，切碎，加水煎煮三次，第一次90分钟，第二、三次各 50分钟。第一次加10倍量即1100千克的水，第二、三次各加7倍量即770 千克的水，各次煎煮液静置16小时，滤取上清液，合并各次滤液，将温度 控制在50℃，浓缩成相对密度为1.3的稠膏，浓缩成稠膏后在80℃温度下 常压干燥，干燥时间8小时，待冷却后从干燥箱中取出，粉碎成粉沫状， 并用90目过筛，制得呈黄褐色或深褐色的粉沫，即可装入胶囊。制得胶囊 规格为0.5g/粒，铝塑包装后再装入瓶中密封。\n实施例5\n按下述重量配比称取原料(千克)：山楂25、葛根20、山药30、白 芍20、土茯苓25。生产方法如下：\n将原料洗净，切碎，加水煎煮三次，第一次110分钟，第二、三次 各60分钟。第一次加10倍量即1200千克的水，第二、三次各加7倍量即 840千克的水，各次煎煮液静置16小时，滤取上清液，合并各次滤液，将 温度控制在50℃，浓缩成相对密度为1.3的稠膏，浓缩成稠膏后在80℃温 度下真空减压干燥，干燥时间9小时，待冷却后从干燥箱中取出，粉碎成 粉沫状，并用100目过筛，制得呈黄褐色或深褐色的粉沫，即可装入胶囊。 制得胶囊规格为0.5g/粒，铝塑包装后再装入瓶中密封。\n实施例6\n按下述重量配比称取原料(千克)：山楂25、葛根15、山药25、白芍 20、土茯苓25。生产方法如下：\n将原料洗净，切碎，加水煎煮三次，第一次120分钟，第二、三次各 80分钟。第一次加10倍量即1100千克的水，第二、三次各加7倍量即770 千克的水，各次煎煮液静置16小时，滤取上清液，合并各次滤液，将温度 控制在53℃，浓缩成相对密度为1.32的稠膏，将上述稠膏烘成干浸粉，然 后将干浸粉加入适当量的水溶性赋行剂糊精，搅拌混匀，制得颗粒剂。规格 为4g/袋，铝塑包装密封。