生产光学活性的赤－3－氨基－2－羟基丁酸酯及其酸的方法

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技术领域\n本发明涉及具有例如(2S，3S)构型的光学活性赤-3-氨基-2-羟基丁酸 酯及其酸的生产方法，所述酯和酸是药物如HIV蛋白酶抑制剂的重要中 间体。\n背景技术\n已报道了许多种生产光学活性的3-氨基-2-羟基丁酸酯的方法，包 括日本化学协会通报(Bulletin of the Chemical Society of Japan)，65， 360(1992)和四面体通讯(Tetrahedron Letters)，33(45)，6763(1992)中所记 载的通过将醛进行氰基水合作用(cyanohydration)的方法或四面体通讯， 33(45)，6803(1992)中所记载的以苹果酸二乙酯为原料的方法，以及化学 和药学通报(Chemical&Pharmaceutical Bulletin)，39(10)，2550(1991)中所 记载的以酒石酸为原料的方法，但其中的大部分方法是用来生产苏型化 合物的。关于生产赤型化合物的方法也有报道，其中包括，例如使用不 对称催化剂进行不对称氢化反应的方法(日本专利特许公开号 1000/1993)、将2-羟基-3-硝基丙酸衍生物与醛缩合的方法(日本专利特许 公开号165678/1995)、使用氰基水合作用的方法(该方法通过用邻苯二甲 酰基保护氨基而具有赤型选择性(日本专利特许公开号309840/1995))、 使用不对称催化剂进行硝基醛醇缩合反应的方法(四面体通讯，35(33)， 6123(1994))。    \n在生产赤型化合物的方法中，日本专利特许公开号1000/1993中公 开的方法是通过使用不对称催化剂进行氢化反应来引入不对称中心，因 此需要很高的氢气压(100大气压)，并且由于原料不是光学活性的物质 而会产生4种异构体。考虑到在引入氨基时会产生化学不稳定的叠氮化 物中间体，该方法在工业应用中会遇到很多问题。此外，日本专利特许 公开号165678/1995中公开的方法需要考虑原料2-羟基-3-硝基丙酸2- 位羟基的不对称构型，并且还需考虑所得产物的纯化方法，因为缩合反 应的立体选择性约为8∶2，并不很高。日本专利特许公开号 309840/1995中公开的方法不适于工业生产，因为氰基水合作用的立体 选择性约为7∶3，从而需要对所需物质进行纯化，结果使异构体在纯 化过程中大量损失。四面体通讯，35(33)，6123(1994)中所描述的方法其 收率和立体特异性均很高，但由于该方法需要很长的时间，例如硝基醇 醛缩合反应需要3天，硝基的水解需要2天，并且还需使用较昂贵的稀 土金属与1，1’-二-2-萘酚的配合物，因此，该方法不适于进行工业规模 的生产。\n为了解决这些问题，申请人进行了深入的研究。因此，本发明得到 了良好的结果。以下将对本发明进行描述。\n本发明的公开\n本发明涉及(1)-(3)所述的方法。\n(1)生产式(III)所示光学活性的赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯的方法；\n\n(其中R1表示苯基或环己基，R2表示保护基，R3表示醇的残基；\n如果*1是S构型，则*2代表S立体构型，如果*1是R构型，则*2代表 R立体构型)，该方法包括将下式(I)所示的在3-位具有光学活性的苏-或 苏·赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯氧化：\n\n(其中R1、R2、R3如上所定义；*1的立体构型为S构型或R构 型)，生成下式(II)所示的光学活性的3-氨基-2-氧代丁酸酯：\n\n(其中R1、R2、R3和*1分别如上所定义)，然后用烃氧基铝将其2- 位上的羰基进行赤型选择性地还原。\n(2)生产式(III)所示光学活性的(2，3)-赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯的方 法，包括将光学活性的3-氨基-2-氧代丁酸酯2-位上的羰基用烃氧基铝 进行赤型选择性地还原。\n(3)生产光学活性的(2，3)-赤-3-氨基-或经保护的(R2-)氨基-2-羟基 丁酸的方法，包括将上述(1)或(2)中所得的式(III)所示的光学活性的(2，3)- 赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯水解。\n本发明的最佳实施方式\n以下将对本发明进行详细描述。\n任何已知的氨基保护基均可在本发明中用作氨基保护基(R2)，优选 的保护基包括：酰基类型的保护基如含1-6个碳原子的取代或未取代的 低级烷基羰基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或新戊酰基，以及取 代或未取代的苯甲酰基；尿烷类型的保护基如取代或未取代的苄氧羰 基、含1-6个碳原子的烷氧羰基以及环烷氧羰基；以及其它保护基，包 括(a)取代或未取代的芳基磺酰基或(b)磺酰基如取代或未取代的苯磺酰 基例如邻-硝基苯磺酰基和(c)取代或未取代的苯基取代低级烷基如三苯 甲基。所述取代基包括卤原子、硝基、羟基和氰基等。\n形成酯的R3包括含1-6个碳原子的取代或未取代的低级烷基，例 如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基； 以及取代或未取代的芳基如取代的苯基和未取代的苯基。所述取代基包 括卤原子、硝基、羟基和氰基等。\n更具体地讲，式(I)所示化合物包括：\n(3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸异丙酯；\n(3S)-3-(N-Z)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸异丙酯；\n(3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸异丙酯；\nN-Z表示N-苄氧羰基；N-Boc表示N-叔丁氧羰基。\n根据本发明，对于将式(I)化合物中的羟基氧化成式(II)化合物的方 法没有具体的限定，只要该方法可将仲醇氧化成羰基即可，所述方法包 括使用铬酸的氧化法、使用二氧化锰的氧化法、使用二甲亚砜(以下缩 写为DMSO)的氧化法、使用硝酰基化合物的氧化法等。优选的方法包 括：(a)使用铬酸的氧化方法，包括使用铬酸与吡啶的配合物如氯铬酸吡 啶鎓和重铬酸吡啶鎓的方法；(b)使用二甲亚砜(以下缩写为DMSO)的氧 化法，包括使用活泼锍盐形式的DMSO的方法，包括使用亲电试剂 /DMSO或氢供体·亲电试剂/DMSO，例如乙酸酐/DMSO、三乙胺·三氧 化硫吡啶配合物/DMSO、二环己基碳二亚胺·吡啶鎓三氟乙酸盐/DMSO 和水溶性碳二亚胺盐酸盐·吡啶鎓三氟乙酸盐/DMSO；和(c)使用硝酰基 化合物的氧化法，包括使用2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基(以下缩写为 TEMPO)或使用由2，2，6，6-四甲基哌啶(以下缩写为TEMP)和氧化剂如过 氧化氢、有机过酸(间氯过苯甲酸、过乙酸、过邻苯二甲酸等)或金属氧 化剂(氯化铜、硝酸铜、亚铁氰酸盐等)在反应系统中产生的TEMPO的 方法。在这些方法中，优选采用使用低毒性试剂DMSO的氧化方法或使 用硝酰基化合物的氧化方法，更优选使用乙酸酐/DMSO的方法或使用 TEMPO(以下简称TEMPO氧化)的方法，这些方法可以达到高的收率并 且仅需较简单的处理。\n为了用乙酸酐/DMSO进行处理，将DMSO用作溶剂并向反应底物 中加入2-10当量、优选3-5当量的乙酸酐。反应温度通常为15℃至溶 剂的回流温度，优选无需调节温度的室温。\n反应结束后，加水，然后萃取、洗涤和干燥，接着进行浓缩并根据 需要通过硅胶色谱进行纯化，以得到式(II)化合物。\n用于TEMPO氧化反应或者用作催化剂的TEMPO包括取代的 TEMPO，例如4-甲氧基-TEMPO、4-羟基-TEMPO苯甲酸酯和4-乙酰 氨基-TEMPO，其用量为反应底物醇化合物的0.01-100mol％，当与共氧 化剂(co-oxidant)一起使用时，该用量优选为反应底物的0.05-5mol％，更 优选约0.1-1mol％。可采用的共氧化剂包括次卤酸盐或亚卤酸盐如次氯 酸钠、次氯酸钙和溴化钠，卤素如氯，以及有机过酸如间氯过苯甲酸， 其用量为0.5-10当量，优选约1-5当量。当使用次卤酸盐如次氯酸钠时， 以5-150mol％加入卤离子如溴离子作为反应促进剂，所述溴离子以例如 溴化钠和溴化钟的形式加入，随后加入碳酸氢钠将pH保持在弱碱性， 例如7-10，优选约7-8，以促进反应。\n当共氧化剂溶于有机溶剂时，反应仅在有机溶剂中进行；当共氧化 剂是水溶性无机盐时，反应在水和有机溶剂的双层系统中进行。任何不 与水完全混溶并且可以溶解式(I)化合物的有机溶剂均可使用，所述溶剂 包括但不限于卤代烃例如二氯甲烷和氯仿；芳香烃如苯、甲苯和二甲 苯；醚如乙醚、二异丙基醚和四氢呋喃；脂肪族烃如戊烷、己烷和庚烷； 酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯。这些溶剂可单独使用或以溶剂 混合物的形式使用。\n反应温度为-15℃至溶剂的回流温度，优选0℃至无需进行温度调 节的室温。反应按照如下方式进行：将式(I)化合物溶于溶剂中，随后加 入TEMPO和添加剂并在剧烈搅拌下逐渐加入共氧化剂。反应结束后， 用碘离子如碘化钠和碘化钾分解共氧化剂，中和，然后进行分层、萃取、 洗涤和干燥等操作。进行完上述处理后，将反应液浓缩，然后根据需要 通过硅胶柱色谱进行纯化，得到式(II)化合物。通过用烃氧基铝进行氢 转移反应将形成的式(II)化合物中的羰基进行赤型选择性地还原。对于 所用的烃氧基铝没有具体地限定，可以是例如异丙醇铝、乙醇铝和叔丁 醇铝。其用量为0.1-10当量，优选0.5-5当量。通常，由于在反应中涉 及到醇，因此可以使用醇作为反应溶剂。所述醇包括，例如1-6个碳原 子的低级醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇和叔 丁醇。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度；反应优选在加热至40 ℃至溶剂回流温度的条件下进行以加速反应。\n此外，还可以在反应系统中制备烃氧基铝，然后使用。一种在反应 系统中制备烃氧基铝的方法包括：向对应于生成反应产物中的烃氧基的 醇中加入铝，然后加入活化剂以促进反应，在加热条件下使试剂溶解。 反应温度为室温至溶剂的回流温度，反应温度通常为溶剂的回流温度， 以便加速反应。活化剂包括，例如氯化汞(II)、碘和四氯化碳，可以使 用其中的任意一种。活化剂的用量为醇用量的约0.1-10mol％。其它条件 与使用烃氧基铝的反应相同。反应结束后，将所形成的液体用盐酸或硫 酸水溶液酸化，使氢氧化铝溶解，然后萃取、洗涤、干燥和浓缩。将浓 缩物通过重结晶等方法进行纯化可以得到高纯度的式(III)化合物。\n由于在还原过程中存在三烷氧基铝，式(II)中的酯基R3会发生酯交 换，因此在反应中所用的三烷氧基铝优选为(R3O)3Al，并优选使用由 R3OH所表示的醇作为反应溶剂。  \n另外，用作原料的式(I)化合物是已知的，并可以通过将光学活性的 苯丙氨酸原料进行氰基水合的方法方便地制得；例如，R1是苯基的化 合物可以通过将3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的氨基和羧基按照药物化学 杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，20，510(1977)中的描述进行保护后 制得；R1是环己基的化合物可以通过将3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酸的 氨基和羧基按照药物化学杂志，33(10)，2707(1990)中的描述进行保护后 制得。\n根据本发明，式(I)所示的在3-位具有光学活性的原料苏-或苏·赤-3- 氨基-2-羟基丁酸酯(可以从易得的光学活性氨基酸方便地合成)可以简 单地在较温和的反应条件下高产率、高光学纯度地转变成所需的光学活 性的赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯。根据本发明，例如，可以以90％或更高、 优选95％或更高的光学纯度得到丁酸酯。\n当式(I)所示的原料化合物中苏型化合物的比例较高时可以达到向 赤型化合物的较高的转化率，因此本发明的效果得以提高。\n将生成的式(III)所示的酯化合物转变成相应羧酸的方法包括酸水 解反应和碱水解反应，由于在通过酸进行水解时氨基保护基通常也会被 水解，因此，当需要保留氨基保护基时通常通过碱进行水解。\n对于用酸进行的水解，所用的酸包括无机酸如盐酸、硫酸和氢溴 酸，以及有机酸如乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸，通常使用 相对便宜且易于操作的无机酸如盐酸和硫酸。酸的用量根据所用的酸而 改变，没有任何具体的限定，所述酸的用量通常约为式(III)化合物的 0.1-50倍当量，优选约1-20倍当量。可以使用任何不会被水解的溶剂作 为反应溶剂，所用溶剂通常是，但不仅限于，1-4个碳原子的低级醇如 甲醇和乙醇、四氢呋喃、二噁烷，这些溶剂可与水很好地混溶从而促进 水解反应。为了加速反应，加入水的量为式(III)化合物的一当量或 更多。反应温度根据所用的酸而改变，所述温度通常是，但不仅限于， 0℃至溶剂的回流温度，为了反应更为迅速，优选采用溶剂的回流温度。 反应结束后，将生成的产物以常规方式进行处理以得到羧酸。\n对于用碱进行的水解反应，可以使用的碱包括碱金属氢氧化物如氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，和有机胺如三甲胺、三乙胺和吡啶，优 选碱性较强的碱金属氢氧化物，因为其相对便宜、易于操作并且反应速 度快。碱的用量根据所用的碱而改变，没有任何限定的意思，所述碱的 用量通常约为式(III)化合物的0.1-50倍当量，优选约1-20倍当量。任何 不会被水解的溶剂均可使用，常用溶剂是，但不仅限于，低级醇如甲醇 和乙醇、四氢呋喃和二噁烷，这些溶剂可与水充分地混溶从而促进水解 反应。通过加入相当于式(III)化合物一当量或更多当量的水可以加速反 应。反应温度根据所用的碱而改变，所述温度通常是，但不仅限于，- 20℃至溶剂的回流温度，当需要保留氨基保护基时，反应在-20℃至40 ℃的相对温和的条件下进行。反应结束后，将生成的产物以常规方式进 行处理以得到羧酸。\n优选实施方案\n以下参照本发明的实施例对本发明进行更详细的描述，但本发明并 不仅限于这些实施例。\n实施例1\n(A)(3S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-氧代丁酸异丙酯的合成\n将5.0g(2R，3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-氧代丁酸异丙酯(以下用 N-Boc表示N-叔丁氧羰基)溶于50ml甲苯，然后向形成的混合物中加入 50ml水并随后加入1.52g溴化钠和4.0g碳酸氢钠，然后将形成的混合 物冷却至10℃以下。向混合物中加入0.012g TEMPO，然后在剧烈搅拌 下逐渐滴加10.11g 12％次氯酸钠水溶液。滴加结束后，将形成的混合物 搅拌1小时，在证实反应结束后，加入0.3g碘化钾，随后加入10％硫酸 氢钾将混合物的pH调至7，分液，将得到的水层用甲苯萃取。将萃取 液依次用0.1N硫代硫酸钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤并 减压浓缩，得到5.09g(3S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-氧代丁酸异 丙酯。其NMR分析如下所示。\n1H-NMR(CDCl3)\nδ(ppm)1.34(d，6H，J＝6.3Hz)\n       1.39(S，9H)\n       1.69～1.82(br，1H)\n       2.92～3.28(m，2H)\n       4.98～5.10(br，1H)\n       5.15(t of d，1H，J＝6.3，12.6Hz)\n       7.09～7.36(m，5H)\n(B)(2S，3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸异丙酯的合成\n将1.0g(3S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-氧代丁酸异丙酯溶于 10ml异丙醇，然后加入0.7g异丙醇铝并加热回流4小时。证实反应结 束后，向形成的混合物中加入1N盐酸将混合物调至pH 3.0。然后将形 成的混合物减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯和水稀释，然后分液，并将 水层用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫 酸镁干燥，然后过滤并浓缩，得到0.95g(2S，3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基- 2-羟基丁酸异丙酯，收率94.5％。其HPLC分析结果如下所示。\nHPLC分析条件\n柱         ：Intersil ODS-2(GL Science)4.6Φ×250mm\n柱温       ：35℃\n洗脱剂     ：乙腈：0.02M磷酸二氢铵水溶液(pH 2.5)＝6∶5\n流速       ：1.0ml/分钟\n滞留时间   ：(2S，3S)化合物10.1分钟\n            (2R，3S)化合物11.9分钟\n产量比    ：(2S，3S)∶(2R，3S)＝93.8∶6.2\n将生成的0.95g(2S，3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸异丙酯用 正己烷进行重结晶，以83.2％的收率得到(2S，3S)∶(2R，3S)＝99.3∶0.7的 异构体混合物，其NMR分析如下所示。\n1H-NMR(CDCl3)\nδ(ppm)1.26(d of d，6H，J＝6.3，8.2Hz)\n       1.35(S，9H)\n       2.67～2.78(m，2H)\n       3.31(br，1H)\n       4.22～4.38(m，2H)\n       4.82～4.93(br，1H)\n       5.00(t of d，1H，J＝6.2，12.5Hz)\n       7.14～7.32(m，5H)\n(C)(2S，3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸的合成\n将0.5g(2S，3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸异丙酯溶于10ml 甲醇，然后加入1.38g 3N氢氧化钠水溶液并将形成的混合物室温搅拌2 小时以促进水解反应。证实反应结束后，向形成的混合物中加入1N盐 酸将混合物调至pH 3.0，然后减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯和水稀 释，然后分液，将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤。然后，将乙酸乙 酯层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.38g(2S，3S)-3-(N-Boc)氨基 -4-苯基-2-羟基丁酸，收率86.9％。其NMR分析如下所示。\n1H-NMR(DMSO-d6)\nδ(ppm)1.26(S，9H)\n       2.62～2.78(m，2H)\n       3.39～3.55(m，1H)\n       3.85～4.06(m，2H)\n       6.67(br d，1H)\n       7.10～7.30(m，5H)\n实施例2\n(A)(3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-氧代丁酸异丙酯的合成\n将2.0g(2R，3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸异丙酯溶于9ml 二甲亚砜，然后加入3ml乙酸酐并将形成的混合物室温搅拌过夜。在证 实反应结束后，向形成的混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将萃 取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干 燥。干燥后，过滤并减压浓缩得到2.06g(3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2- 氧代丁酸异丙酯。其NMR分析如下所示。\n1H-NMR(CDCl3)\nδ(ppm)0.78～1.98(m，13H)\n       1.36(d of d，6H，J＝1.2，6.3Hz)\n       2.04(s，3H)\n       5.11～5.30(m，2H)\n       6.22～6.34(br，1H)\n(B)(3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸异丙酯的合成\n将1.0g(3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-氧代丁酸异丙酯溶于10ml 异丙醇，然后加入0.76g异丙醇铝，将得到的混合物加热回流2小时。 证实反应结束后，向形成的混合物中加入1N盐酸将混合物调至pH 3.0，然后减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯和水稀释，然后分液，将水 层用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸 镁干燥，然后过滤并浓缩，得到0.97g(2S，3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基- 2-羟基丁酸异丙酯，收率98.0％。其HPLC和NMR的分析结果如下所 示。\nHPLC分析条件\n柱       ：Intersil ODS-2(GL Science)4.6Φ×250mm\n柱温     ：35℃\n洗脱剂   ：乙腈：0.02M磷酸二氢铵水溶液(pH 2.5)＝4∶6\n流速     ：1.0ml/分钟\n滞留时间 ：(2S，3S)化合物11.1分钟\n           (2R，3S)化合物11.3分钟\n产量比   ：(2S，3S)∶(2R，3S)＝96∶4\n1H-NMR(CDCl3)\nδ(ppm)0.62～1.98(m，13H)\n       1.30(d，6H，J＝6.2Hz)\n       2.02(s，3H)\n       3.45(d，1H，J＝5.3Hz)\n       4.29(d of d，1H，J＝2.9，5.3Hz)\n       4.38～4.53(m，1H)\n       5.13(t of d，1H，J＝6.3，12.5Hz)\n       5.95(br，1H)\n(C)(2S，3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸的合成\n将190.1g(2S，3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸异丙酯溶于 150ml甲醇，然后加入100ml 1N氢氧化钠水溶液并将形成的混合物室 温搅拌2小时以促进水解反应。证实反应结束后，向形成的混合物中加 入1N盐酸将混合物调至pH 3.0，然后减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯 和水稀释，然后分液，将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤。然后，将 乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到154.0g(2S，3S)-3-N- 乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸，收率95.0％。其NMR分析如下所示。\n1H-NMR(DMSO-d6)\nδ(ppm)0.68～1.78(m，13H)\n       1.77(s，3H)\n       3.40～3.51(m，1H)\n       3.86(d，1H，J＝2.8Hz)\n       4.10～4.26(m，1H)\n       7.43(br d，1H)\n工业实用性\n根据本发明，通过赤型选择性地还原光学活性的苏-或苏·赤-3-氨基 -2-羟基丁酸酯，可以方便地以高产率得到纯度为90％或更高、优选95％ 或更高的赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯或赤-3-氨基-2-羟基丁酸，所述苏-或苏 ·赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯可以从易得的光学活性氨基酸方便地合成。这 些赤型化合物是药物如HIV蛋白酶抑制剂的重要中间体，因此，本发明 可在工业上用作这些中间体的生产方法。