用于制备含有嵌在纤维素基膜中的不溶性固体的膜的方法

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技术领域\n本发明涉及一种制备含有不溶性物质的纤维素基膜的方法。\n背景技术\n在很多领域都对物质的受控释放有要求。其中的一个实例就是 在医药领域需要延时释放口服或注射的药物。有几种方式可以实现 物质的受控释放和延时释放，例如，通过使用骨架片(matrix tablet)、 微胶囊或装在硬明胶胶囊或标示为肠溶包衣中的包衣药丸。生产过 程包括常规的成粒和复合片剂的压片、锅包衣、造粒、挤出和球化 处理、流化床工艺、喷雾干燥、喷雾冷却和凝聚。\n在大多数受控释放的产品中，活性物质被一种聚合物基体包 围，该聚合物基体同含水介质接触会缓慢溶解以释放出该活性物 质。\n在美国专利第6,096,834号中，将活性物质与聚合物基体进行 交联，并且受控释放是通过这种联接(键)的缓慢水解而实现的。 在美国专利第5,912,196号中，为了使之具有阻燃性，将水溶性固 体加到一种由纤维组成的纤维素材料的无纺织物中。在纺织品领 域，为了提高斯潘德克斯弹性纤维织物(Spandexfabric)的热效 率，在美国专利第5,539,037号中将碱金属添加剂加入到斯潘德克 斯弹性纤维织物中，碱金属的浓度范围为0.02％～0.25％。\nWan在美国专利第5,846,213号中披露了一种用于由微生物产 生的纤维素制备膜的方法，特别是由在搅拌釜中由木醋杆菌 (acetobacter xylinum)培养物制得的纤维素来制备膜的方法。该膜 是通过下述方法制备的：将该纤维素溶解在一种包括二甲基乙酰胺 和氯化锂的溶剂体系中，将所形成的溶液在水平表面上流延 (casting)，并在明胶浴中再生该膜。可以通过溶剂交换将润湿剂掺 入膜中。\n尽管在许多应用中，已经将活性分子包封(encapsulate)入纤 维素基体中，但这些方法主要是依赖成粒和压片技术。\n发明内容\n可以期望提供一种基体，在该基体中的活性物质要经过大量的 障碍物才能扩散，在这种情况下，该基体在分子水平上是有结合力 (cohesive)的。本发明披露了一种用于由多种纤维素制备掺杂膜 的方法，所述膜具有能够非常缓慢地使不溶性固体浸出的特性。纤 维素膜对于多种应用场合都是特别有用的。纤维素膜可以用作蓄电 池隔板和透析膜。纤维素膜与人类皮肤的相似性使得它们可以用作 创伤敷料。为了实现在某个特性方面的变化，可以将聚合物与不同 的固体掺杂在一起。本发明提供了一种用于制备含有不溶性固体的 纤维素基膜的方法，该不溶性固体的溶解度小于1mg/L，且该固体 的重量小于纤维素重量的50％。众所周知，许多纤维素都能够溶解 在多种溶剂中。在这些溶剂中，能够溶解纤维素且无显著降解的溶 剂是一种碱金属盐如氯化锂与极性溶剂如二甲基乙酰胺的复合溶 剂。该溶剂能够溶解多种纤维素。以微晶纤维素、棉纤维、纸和微 晶粒状(microgranular)纤维素的形式(但不限于此)存在，聚合 度在200至1200之间的纤维素能够溶解在一种溶剂中，该溶剂含 有重量为极性溶剂的3％至8％的碱金属盐和重量为极性溶剂的1％ 至11％的纤维素。在膜中掺入固体可以通过以下方法完成：将不溶 性固体混合在一种由碱金属盐如LiCl和极性溶剂如二甲基亚砜 (DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、适宜的二甲基乙酰胺(DMAC) 组成的纤维素溶液中，在受控的环境条件下对所述溶液进行流延 (casting)直至形成凝胶，漂洗所述凝胶直至除去所有的LiCl和极 性溶剂，并干燥所述凝胶。本方法可以在膜中产生一种固体的均匀 分散体，该膜具有大量的障碍物以阻碍该固体从膜中扩散出去。\n本发明提供了在水中具有低溶解度，通常溶解度小于1mg/L的 多种固体的包封方法。可以将不溶性固体加入到溶液中，以制成一 种可以使固体均匀分散的膜。由于由该溶液制得的纤维素膜在分子 水平上是有结合力的，尽管在适宜的液体环境下可以将固体慢慢地 从聚合物基体中浸出，但是余下的被包封的固体就受到了能够显著 阻碍固体扩散的聚合物基体的限制。用纤维素包封的固体在环境条 件下以1ppm/h至40ppm/h的速率从聚合物基体中缓慢释放出来， 其中ppm是指每百万中存在的不溶性固体的数量。\n具体实施方式\n在可以被加入的固体中，就不溶性而言，某些无机盐更适合。 下面的举例列表并非穷举。其中可供选择的物质是：\n元素：所有不溶于水的元素\n磷酸盐：AlPO4\n偏磷酸盐：Al(PO3)3\n硫化物：Na2S，K2S，ZnS，Bi2S3\n硒化物：As2Se\n铬酸盐：BaCrO4\n碳酸盐：BaCO3\n硼化物：BaB6\n钼酸盐：BaMoO4\n铌酸盐：Ba(NbO3)2，Cd(NbO3)2\n卤化物：AgCl，AgBr，AgI，AgCN，CaF2\n碘酸盐：AgIO3\n羰基化合物：Mn2(CO)10\n氧化物：ZrO2，TiO2\n在重金属氧化物中，适宜的化合物包括ZrO2和TiO2。适宜的 染料包括铜酞菁(copper phthalocyanine)和锌酞菁(zinc phthalocyanine)。\n由于固体浓度高时，纤维素分子的结合力(cohesion)很小而 无法形成膜，因此盐的浓度应该不超过纤维素重量的50％。优选地， 盐浓度范围为纤维素重量的5％至45％，更适宜的盐浓度范围为纤 维素重量的10％至30％。\n除了盐之外，还可以在溶液中加入软化剂如丙三醇或癸烷，只 要软化剂可以溶于该溶剂就可以。\n本方法的一个重要方面是为了凝结凝胶而引入水分的速率。将 水引入到流延混合物中既不能太慢也不能太快。如果引入水的速度 太慢，则在有效时间内无法形成凝胶。如果引入水的速度太快，则 所形成的凝胶没有粘性(cohesive)，并且最终形成的膜不结实。水 的沉积速率影响孔的大小，并且最终会影响所嵌入固体的浸出速 率。通常情况下，将水引入溶液的速率为1ppm/hr/cm2至6000 ppm/hr/cm2，优选地，该速率为30ppm/hr/cm2至90ppm/hr/cm2。通 过将该溶液暴露在周围环境、湿气和空气中，该溶液能够缓慢地形 成凝胶。\n采用传统工艺，或者将溶液暴露在环境湿气中或者直接在所形 成的溶液中加入水，都能够使溶液凝固。可以观察到：在相对湿度 为35％～80％，温度范围为15至30℃，时间范围为1至3小时内 生成可以接受的凝胶。\n所凝固的纤维素物质，以嵌有固体的粘性凝胶形式存在，洗涤 该纤维素物质以除去极性溶剂和盐。还可以采用混合有水的酒精来 洗涤该纤维素物质，但优选其体积比要低于50％。\n所形成的凝胶经过洗涤之后，可以采用任意一种传统工艺对凝 胶进行干燥，如空气干燥、真空干燥或加压干燥。\n实施例1\n在室温下，将100g LiCl溶解在2kg二甲基乙酰胺(DMAC) 中。将40g微晶纤维素(MCC，Aldrich 31，069-7)加入到含有2kg 的LiCl/DMAC溶剂的溶液中，并加热到120℃持续15分钟。冷却 后的溶液为透明(clear)溶液。将该溶液冷却到室温，并将5.1g铜 酞菁加入到该溶液中。以40ppm/hr/cm2的速率引入去离子水以形成 蓝色凝胶。在相对湿度为55％、温度为22℃的条件下进行两个小时 的凝胶化作用之后，将蓝色凝胶用去离子水进行漂洗，以除去所有 的溶剂和LiCl。将干净的凝胶放入加压干燥装置(dry-press mount) 中，在105℃下干燥1.5小时，此时可以得到亮蓝色的膜。尽管将 制得的膜浸入水中几天，但其也不会褪色。\n实施例2\n在室温下，将100g LiCl溶解在2kg二甲基乙酰胺(DMAC) 中。将40g微晶纤维素(MCC，Aldrich 31，069-7)加入到含有2kg 的LiCl/DMAC溶剂的溶液中，并加热到120℃持续15分钟。冷却 后的溶液为透明溶液。将溶液冷却到室温，将3.2g的CaF2加入到 该溶液中。在环境湿气下进行三个小时的凝胶化作用之后，将凝胶 用去离子水进行漂洗，以除去所有的溶剂和LiCl。将干净的凝胶放 入加压干燥装置中，在105℃下干燥1.5小时，此时可以得到纯净 的不透明(hazy)膜。\n实施例3\n将40g微晶纤维素(MCC，Aldrich 31，069-7)加入到含有2 kg 5％LiCl/DMAC的溶液中，并加热到120℃持续15分钟。冷却 后得到的溶液为MCC的透明溶液。将26.7g的乙基纤维素(EC) 单独溶解在530ml的DMAC中。根据聚合物的重量，将MCC溶 液和EC溶液以60∶40的重量比混合在一起。在该混合物中加入3.3\ng的CaF2，并搅拌15分钟。将40ml的混合溶液放在玻璃盘上。在 玻璃盘上方用增湿器提供水份，生成含有MCC相和EC相的凝胶 产品。然后用水反复洗涤该凝胶直至除去所有的DMAC和LiCl。 之后将凝胶进行加压干燥，得到的膜可用作分离器。\n实施例4\n将40g微晶纤维素加入到含有2kg 5％LiCl/DMAC的溶液中。 将溶液加热到120℃持续15分钟。冷却后得到的溶液为微晶纤维素 的透明溶液。将26.7g的乙基纤维素单独溶解在530ml的DMAC 中。根据聚合物的重量，将微晶纤维素溶液和乙基纤维素溶液以 60∶40的重量比混合在一起。在该混合物中加入8g Cu(OH)2，并搅 拌15分钟。将40ml的混合溶液放在玻璃盘上。在玻璃盘上方用增 湿器提供水份，生成含有微晶纤维素相和乙基纤维素相的凝胶产 品。然后用水反复洗涤该凝胶直至除去所有的DMAC和LiCl。之 后将凝胶进行加压干燥，得到的一种蓝色膜可用作蓄电池隔板。\n实施例5\n采用实施例4的方法制备的蓄电池隔板(或分离器)，在(微 晶)纤维素-乙基纤维素中含有重量为2％～25％的金属硫化物。该 分离器可以与申请系列号为09/839,320的共同未决申请中所描述的 含有铜盐的分离器连在一起使用。\n以上的描述仅为本发明的优选实施方式，在不脱离本发明的精 神和范围的情况下，本发明可以有各种替换、修改和更改。\n所涉及申请的交叉引用\n本申请是于2001年4月19日提交的系列申请号为09/839,871、 09/839,320和09/839,327的专利申请的部分继续申请。