一种用于治疗脑梗塞的药物组合物

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一种用于治疗脑梗塞的药物组合物\n技术领域\n[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于预防和/或治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物中君药为天麻和红景天。\n背景技术\n[0002] 脑梗塞(Cerebral Infarction，CI)又称缺血性脑卒中，是指由于脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或脑软化，包括脑血栓形成(动脉硬化性脑梗死)、腔隙梗塞及脑栓塞。临床主要表现为偏瘫、偏身感觉障碍、失语、偏盲、共济失调等局灶神经功能缺失。脑血管病是老年期的常见病、多发病，是威胁人类健康的三大疾病之一，具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高的特点。流行病学研究显示，脑血管病已经成为老年人三大主要死因之一，其中急性缺血性脑血管病占43％～65％，病死率为\n15％～25％，脑血栓形成占出血以外脑血管病的9/10，幸存者中70％以上遗有不同程度的功能障碍，致残率较高，严重影响患者的生活质量。近年缺血性脑血管病发病有年轻化的趋势，其临床表现与老年患者不尽相同，以初发性、单发性、腔隙性脑梗塞多见，运动障碍多于感觉障碍。脑梗塞患者经过治疗，除极少数在急性期痊愈外，大多数要经历恢复期这一过程。因此，脑梗塞恢复期的防治已成为社会和医学界关注的重要课题。\n[0003] 现代医学认为脑梗塞的原因主要有两大类：第一，多由于老年人脑动脉粥样硬化，导致血管内壁增厚，血管腔狭窄、血流缓慢，血液内的有形成分聚集在该血管内，自身形成血栓、闭塞，而出现该血管支配的脑组织缺血坏死，进而出现相应的临床症状，即“脑血栓形成”。年青人，脑血栓形成则多由于脑动脉炎，如结缔组织病和细菌、病毒、螺旋体感染等、烟雾病(多发性进行性颅内血管狭窄或闭塞)、肌纤维发育不良、药物性及血液系统疾病，如红血球增多症、血小板增多症、血栓性血小板减少性紫癜等引起。第二，由于各种外来栓子，随血流进入颅内动脉，使该脑血管急性闭塞，而引起相应临床征象，即“脑栓塞”。心源性栓子，如心房纤颤产生的栓子；非心源性栓子，如骨折、手术的脂肪栓子，空气栓子，细菌和寄生虫栓子等。由于脑梗塞后，会引起该闭塞动脉布区的脑局部血流减少或供血中断，则脑局部组织缺血、缺氧，导致脑组织软化坏死，出现局部神经系统症状与体征。如：肢体麻木、乏力或瘫痪，口舌 斜或语言障碍，或有视觉障碍，共济失调或精神、意识障碍等。\n[0004] 目前，西医治疗脑梗塞以溶栓、减少脑水肿、控制血压、降低血液黏度和血小板聚集、改善血液的高凝状态、改善脑循环和保护脑细胞为主，配以肢体、语言功能康复治疗。\n(1)溶栓治疗：国内多选用链激酶，尿激酶，组织型纤溶酶原激活剂，一般疗效很好，可使闭塞血液再通，最大的副反应是继发性脑出血；(2)脑保护措施：多选用自由基清除剂(如依达拉奉、维生素E等)，阿片受体阻滞剂(纳络酮)，钙通道阻滞剂(如尼莫地平、西比灵等)和兴奋性氨基酸受体阻滞剂；(3)抗凝治疗：进行性缺血性卒中或溶栓后再闭塞病人，可采用早期、短期应用抗凝治疗，以防止血栓扩展，现一般用低分子肝素注射，少数病人亦有继发性脑出血的副反应；(4)抗血小板凝聚治疗：常用肠溶阿斯匹林、潘生丁或氯吡格雷，可降低脑梗塞的复发率，是一种预防性用药，但不能与溶栓或抗凝治疗同时应用，对消化性溃疡、出血病人亦不宜应用；(5)应用扩张血管药、脑细胞营养药：可选用1～2种扩张血管药应用，以缓解和改善临床征象，但急性期有脑水肿时不宜应用，待用甘露醇缓解脑水肿后，再用扩张血管药物；(6)血液稀释疗法：一般多用低分子右旋糖酐；(7)防治脑水肿：用于脑梗塞早期，尤其是梗塞面较大、病情较重时，常用20％甘露醇静点，心肾功能不良者应慎用；(8)对症治疗与康复治疗；视患者的具体情况由主治医生指导进行。\n[0005] 脑梗塞属于脑血管病范畴，为现代医学病名，中医文献中虽无脑梗塞病名的记载，根据其临床表现和发病原因，可归属于中医学“中风”范畴。中医学对于中风疾患治疗历史悠久，有完整的治疗理论体系和丰富的临床经验，有得天独厚的中药资源，因此中医药治疗脑梗塞有广阔的前景。目前尚缺乏在市场竞争中占据中风中经络恢复期治疗主导地位的中成药产品。所以，以中医理论为指导，对中风中经络恢复期的特殊性进行研究，寻找有效的治疗药物具有重要意义。临床实践表明，中风中经络恢复期仍然是治疗的重要时期，此期正确有效的治疗可以很大程度上减轻患者的致残程度，包括肢体功能和智能减退，提高患者的生存质量，并且中医中药在本阶段的治疗具有很大优势。研制开发出治疗中风恢复期安全有效的中药，必将为解决广大中风中经络恢复期患者疾苦做出贡献，并产生极大的社会和经济效益，这就是我们立题的目的。\n[0006] 君药，是针对主病或主症(包括病机)，起主要治疗作用的成分，简言之“主治药为君”，一张方剂，无论药味多少，都必须有君药的存在，君药是方剂的灵魂，君药在，方剂在，君药变，方剂则变，君药亡，则方剂亦亡；总之，君药是方剂的主体，有其方必有其君，没有君药的方剂是不存在的；中药复方的确定，是在分析病机的基础上，确定治法，在治法的的指导下组成符合病情需要的方剂，方剂是由药物组成，但它不是随意使用中药的乌合之众，而是以治法为依据，选择适宜的药物、适宜的药物剂量，在中医理论指导下，组合而成的，治法是方剂的理论依据，方剂是治法的具体体现，因此，方剂是治法，治法既是方剂，二者不可分割；因此，在进行中药组合的过程中，对君药的使用尤为重要。\n[0007] 查阅文献，未发现以天麻和红景天为君药配伍用于预防和/或治疗脑梗塞的报道。\n发明内容\n[0008] 基于上述原因，我们的科研人员通过现代中医理论，以天麻和红景天为君药制备成药物组合物。\n[0009] 本发明通过以下技术方案实现的。\n[0010] 本发明的一个方面涉及一种用于预防和/或治疗脑梗塞的药物组合物，其包括君药，君药为天麻和红景天。\n[0011] 在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包括臣药，臣药为钩藤和三七中的一种或两种。\n[0012] 在另一些实施方案中，本发明的药物组合物还包括佐使药，佐使药为川芎、浙贝母和远志中的一种或几种。\n[0013] 在本发明的药物组合物中，天麻为1-12重量份，红景天为1-12重量份。\n[0014] 在本发明的药物组合物中，还包括钩藤1-8重量份和三七1-8重量份中一种或几种。\n[0015] 在本发明的药物组合物中，还包括川芎1-8重量份、浙贝母1-8重量份和远志\n0.5-4重量份中一种或几种。\n[0016] 在一些优选实施方案中，本发明的药物组合物为天天麻1-12重量份、红景天1-12重量份、钩藤1-8重量份、三七1-8重量份、川芎1-8重量份、浙贝母1-8重量份、远志0.5-4重量份。\n[0017] 在一些优选实施方案中，本发明的药物组合物为：天麻2-10重量份、红景天2-10重量份、钩藤1-5重量份、川芎1-5重量份、远志0.5-3重量份。\n[0018] 在一些优选实施方案中，本发明的药物组合物为：天麻2-10重量份、红景天2-10重量份、三七1-5重量份、浙贝母1-5重量份、远志0.5-3重量份。\n[0019] 在一些优选实施方案中，本发明的药物组合物为：天麻2-10重量份、红景天2-10重量份、钩藤1-5重量份、川芎1-5重量份、浙贝母1-5重量份、远志0.5-3重量份。\n[0020] 在一些选实施方案中，本发明的药物组合物为天麻3-8重量份、红景天3-8重量份、钩藤1-3重量份、三七1-3重量份、川芎1-3重量份、浙贝母1-3重量份、远志0.5-2重量份。\n[0021] 在一些优选实施方案中，本发明的药物组合物为：天麻3-8重量份、红景天3-8重量份、三七1-3重量份、川芎1-3重量份、浙贝母1-3重量份。\n[0022] 在一些优选实施方案中，本发明的药物组合物为：天麻3-8重量份、红景天3-8重量份、钩藤1-3重量份、浙贝母1-3重量份、远志0.5-2重量份。\n[0023] 在一些优选实施方案中，本发明的药物组合物为：天麻3-8重量份、红景天3-8重量份、三七1-3重量份、远志0.5-2重量份。\n[0024] 在一些优选实施方案中，本发明的药物组合物为：天麻3重量份、红景天3重量份、钩藤2重量份、三七2重量份、川芎2重量份、浙贝母2重量份、远志1重量份。\n[0025] 本发明的药物组合物可以按照常规方法进一步制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂或口服液。\n[0026] 在本发明的药物组合物中，大麻和红景大为君药。其中大麻味甘，性平。主入肝经。《用药法象》载其主治：“诸风麻痹不仁”。《开宝本草》谓其：“主诸风湿痹，四肢拘挛......利腰膝，强筋力。”《本草汇言》载其：“主头风，头痛，头晕虚旋，癫痫强痉，四肢挛急，语言不顺，一切中风，风痰”。故天麻内风可息，外风可祛，有平肝潜阳，息风止痉，祛风通络之功。红景天味甘，性寒。归脾，肺经。《西藏常用中草药》载其：“活血止血”。《中华本草》谓其：“补气清肺，益智养心”，故红景天有类似人参的“扶正固本，益气行滞”作用。用于气虚血瘀，脑脉瘀阻所致中风中经络，症见半身不遂，口舌 斜，语言謇涩之证有良好的益气活血，化瘀通络之功。与天麻合用针对主证病机气虚血瘀，风痰阻络的主要病机，共奏息风止痉，益气活血，化痰通络之效，共为方中君药。\n[0027] 钩藤和三七中的一种或两种为臣药。其中钩藤味甘，性凉。归肝、心包经。《本草纲目》载其主治：“大人头旋目眩，平肝风”。《本草新编》云其：“治寒热惊痫，手足瘈疭......此物去风甚速，有风症者，必宜用之。”故钩藤为平肝潜阳，息风止痉之佳品，既能清肝热，息肝风，又能平肝阳，为治疗肝风内动，筋脉挛急之证的要药。三七味甘、微苦，性温。归肝、胃经。《医学衷中参西录》载其：“善化瘀血，又善止血妄行”可使“病愈后不致瘀血留于经络”。《本草纲目》云其：“能治一切血病”。故三七善走血分，止血不留瘀，化瘀不伤正，为古人理血之佳品，有活血化瘀，通利血脉之功，且味甘微温，兼具有补虚强壮，养血通络之用。\n[0028] 川芎、浙贝母和远志三药为佐使药。其中川芎味辛，性温。归肝、胆、心包经。《神农本草经》载其：“主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急。”《药性论》谓其：“治腰脚软弱，半身不遂。”《日华子本草》云其：“治一切风，一切气，一切劳损，一切血，补五劳，壮筋骨，调众脉，破症结宿血，养新血。”《本草纲目》云其：“此药上行，专治头脑诸疾。”《本草汇言》谓其：“上行头目，下调经水，中开郁结，血中气药。”经云“治风先治血，血行风自灭”，故川芎功善行气活血，祛风通络。浙贝母味苦，性寒。归肺、心经。《本草汇言》载其：“开郁、下气、化痰。”《长沙药解》谓其：“泻热凉金，降浊消痰。”故浙贝母辛散苦泄，长于清热化痰，开郁行滞，散结通络。远志味苦、辛，性温。归心、肾、肺经。《神农本草经》载其：“补不足，除邪气，利九窍，益智慧，耳目聪明。”《名医别录》谓其：“定心气，止惊悸。”《药品化义》云其：“入心开窍，宣散之药。凡痰涎伏心，壅塞心窍，致心气实热，为昏聩神呆、语言蹇涩，为睡卧不宁......，暂以豁痰利窍，使心气开通，则神昏自宁也。”故远志性善宣泄通达，长于祛痰开窍，交通心肾，安神定志。\n[0029] 诸药合用，共奏息风止痉，益气活血，化痰通络之功，使气血得复，瘀祛痰消，血行流畅，脉络通利，半身不遂、语言不利、口舌 斜症状自可缓解。\n[0030] 本发明的药物组合为具有如下特点：(1)处方来源于科研处方，以息风止痉，益气活血，化痰通络为原则，与中风中经络恢复期气虚血瘀，风痰阻络，脉络不利病机相吻合。\n(2)古今文献资料表明，本方的组成药物从药效理论上讲，有息风止痉，益气活血，化痰通络等功能；从药理作用上看，有抗粘、抗凝、抗血栓，清除自由基、免疫调节等作用。(3)随着中风发病率的升高，治疗中风中经络恢复期的药物市场也随之扩大。但由于西药多存在不同的副作用，人们寄望予整体调节、综合治疗、安全无毒的中医药，使之前景看好。\n[0031] 本发明的另一方面涉及一种制备用于治疗脑梗塞的药物组合物的方法，其包括如下的步骤：取红景天，和/或川芎和/或钩藤和/或浙贝母，加乙醇提取，滤过，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩，干燥，粉碎成细粉，得红景天和/或川芎和/或钩藤和/或浙贝母的干浸膏粉；取天麻，和/或三七和/或远志，加水提取，滤过，浓缩，干燥，粉碎成细粉，得天麻和/或三七和/或远志的干浸膏粉；以上两种干浸膏粉混匀，按照片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂或口服液的常规药剂学方法加入药用辅料进行制备，即得：\n[0032] 或者\n[0033] 取红景天，和/或川芎和/或钩藤和/或浙贝母，加乙醇提取，滤过，合并提取液，滤液减压回收乙醇，浓缩，得到红景天和/或川芎和/或钩藤和/或浙贝母的浓缩液备用；\n取天麻，和/或三七和/或远志，加水提取，滤过，浓缩，得天麻和/或三七和/或远志的浓缩液备用；将以上两种浓缩液混匀，加入药用辅料淀粉或预胶化淀粉，干燥，得干浸膏粉，按照片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂或口服液的常规药剂学方法加入药用辅料进行制备，即得。\n[0034] 本发明的第三方面涉及本发明的药物组合物在制备预防和/或治疗脑梗塞药物中的应用。\n[0035] 本发明药物组合物所述中药为2010年药典规定的药材。\n[0036] 本发明所述的“君、臣、佐、使”是指中医药理论中确定的术语。\n[0037] 本发明药物组合物制备的制剂，进行检测分析：\n[0038] (1)红景天苷的检测分析\n[0039] 按照《中华人民共和国药典》(2010年版)，高效液相色谱法进行检测分析；\n[0040] (2)天麻素的检测分析\n[0041] 按照《中华人民共和国药典》(2010年版)，高效液相色谱法进行检测分析；\n[0042] 实验结果：将本发明制剂按照上述方法，进行检测分析，测定实验结果符合要求。\n具体实施方式\n[0043] 制备实施例\n[0044] 实施例1\n[0045] 天麻10重量份、红景天10重量份，以上述药物为原料制备成药物制剂。\n[0046] 实施例2\n[0047] 天麻9重量份、红景天12重量份、钩藤8重量份、远志4重量份，以上药物为原料制备成药物制剂。\n[0048] 实施例3\n[0049] 天麻3重量份、红景天3重量份、三七2重量份、浙贝母2重量份，以上药物为原料制备成药物制剂。\n[0050] 实施例4\n[0051] 天麻6重量份、红景天4重量份、钩藤2重量份、川芎2重量份、远志1重量份，以上述药物为原料制备成药物制剂。\n[0052] 实施例5\n[0053] 天麻12重量份、红景天12重量份、钩藤8重量份、三七8重量份、川芎8重量份、浙贝母8重量份、远志4重量份，以上述药物为原料制备成药物制剂。\n[0054] 实施例6\n[0055] 天麻2重量份、红景天2重量份、三七1重量份、川芎1重量份、远志0.5重量份，以上述药物为原料制备成药物制剂。\n[0056] 实施例7\n[0057] 天麻2重量份、红景天2重量份、钩藤1重量份、川芎1重量份、浙贝母0.5重量份、远志0.5重量份，以上述药物为原料制备成药物制剂。\n[0058] 实施例8\n[0059] 天麻10重量份、红景天10重量份、钩藤6重量份、三七6重量份份、川芎6重量份、浙贝母4重量份、远志3重量份，以上述药物为原料制备成药物制剂。\n[0060] 上述实施例1-8，药物制剂的制备方法可以按照现有技术进行制备，也可以按照下述方法进行制备：\n[0061] 取红景天，和/或川芎和/或钩藤和/或浙贝母，加乙醇提取，滤过，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩，干燥，粉碎成细粉，得红景天和/或川芎和/或钩藤和/或浙贝母的干浸膏粉；取天麻，和/或三七和/或远志，加水提取，滤过，浓缩，干燥，粉碎成细粉，得天麻和/或三七和/或远志的干浸膏粉；以上两种干浸膏粉混匀，按照片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂或口服液的常规药剂学方法加入药用辅料进行制备，即得；\n[0062] 或者\n[0063] 取红景天，和/或川芎和/或钩藤和/或浙贝母，加乙醇提取，滤过，合并提取液，滤液减压回收乙醇，浓缩，得到红景天和/或川芎和/或钩藤和/或浙贝母的浓缩液备用；\n取天麻，和/或三七和/或远志，加水提取，滤过，浓缩，得天麻和/或三七和/或远志的浓缩液备用；将以上两种浓缩液混匀，加入药用辅料淀粉或预胶化淀粉，干燥，得干浸膏粉，按照片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂或口服液的常规药剂学方法加入药用辅料进行制备，即得。\n[0064] 将实施例1-8中的药物组合物进行药理实验，实验结果如下：\n[0065] 实验1\n[0066] 对大鼠脑梗塞的保护作用\n[0067] 实验药物：实施例1-8中的药物组合物；通络胶囊；\n[0068] 实验动物：SD大鼠，250-300g，雌雄各半。\n[0069] 实验方法：取大鼠，水合氯醛300mg/kgip麻醉，颈部切口，分离并结扎右侧颈总动脉，缝合肌肉皮肤后，右侧位固定，在右耳和右眼外眦连线中点切开皮肤，分离颞肌，暴露颧突及颞骨，在颧突的头端1～2mm处开一约3×3mm的骨窗，暴露大脑中动脉(MCA)，将MCA灼断，缝合切口。参考Bederson法给药，处死动物，取右大脑半球，切成5片，置于2g/LNPT中37℃温育15min染色，仔细挖取并称重未被染成兰色的白色梗塞脑组织，实验结果见表\n1。\n[0070] 表1不同药物对大鼠脑梗塞保护情况\n[0071] \n[0072] 注：与生理盐水组比较**P＜0.01；与血栓通片组比较#P＜0.05\n[0073] 实验2\n[0074] 对大鼠脑出血的影响\n[0075] 实验动物：wistar大鼠，雄性，体重在250g左右。\n[0076] 实验方法：将动物随机分组，于术前3d开始给药，灌胃给药，给药量0.5g/kg，每日\n2次。脑内注入血块的方法复制大鼠脑血肿模型，大鼠尾尖取血0.5ml入无菌青霉素小瓶内，置4℃冰箱过夜。用电子天平称取血凝块7mg，装入18号穿刺针内。将大鼠以10％水合氯醛麻醉后，固定，头顶剪毛，常规消毒，头顶正中矢状切口，暴露颅骨，在相当于冠状缝后\n1mm、矢状缝右侧2.5mm处，用颅骨钻钻开一直径约3mm小孔，沿针孔将针头垂直刺入脑组织\n5mm，将针芯复位，血块即埋入脑组织中，缓慢出针，缝合切口。\n[0077] 脑组织MDA含量测定：参考文献方法，称取约0.1g皮层脑组织，加生理盐水制成\n10％匀浆。取匀浆液0.5m，加入硫代巴比妥酸(TGA)溶液(称取TGA加热溶于10％高氯酸中，达过饱和浓度为0.67％，再用20％三氯乙酸以3∶2体积稀释即成)55ml，混匀后95℃水浴30min，自来水冷却后离心3000r/min，10min，取上清液在532nm波长处比色，零管调零读取OD值。用四乙氧基丙烷(TEP)制作标准曲线计算MDA含量。\n[0078] 脑组织SOD活性测定：取皮层脑组织约0.1g，以生理盐水制备10％脑组织匀浆，离心取上清液，用化学发光法，测定SOD活性。\n[0079] 表2对实验性脑出血大鼠脑组织MDA含量及SOD活性的影响\n[0080] \n[0081] 注：与对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05；与通络胶囊组比较#P＜0.05。\n[0082] 实施例3\n[0083] 对缺血再灌大鼠脑梗死范围及脑水含量的影响\n[0084] 实验方法按照徐叔云等编著的《药理实验方法学》1060-1072页进行实验，实验结果见表3：\n[0085] 表3对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤大鼠脑梗塞范围及脑水含量的影响[0086] \n[0087] 注：与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01；与通络胶囊组比较#P＜0.05。\n[0088] 实施例4\n[0089] 对小鼠免疫功能的影响\n[0090] 实验动物：昆明种小鼠，体重18-20g，雌雄各半。\n[0091] 实验方法：取健康小鼠，随机分为组，小鼠灌胃给药2次/日，共10天。给药前除正常对照组外，每鼠尾静脉注射0.25％BCG2.5mg，10天后每鼠再尾静脉注射LPS2.5μg，12小时后眼球后静脉丛取血测血清GPT、GOT，实验结果表4。\n[0092] 表4对小鼠免疫性肝损伤的影响\n[0093]