调节多谱系激酶蛋白

1.一种鉴别可用于治疗艾滋病周围神经病的化合物的方法，其 包括用化合物与包含多谱系激酶蛋白的细胞或细胞提取物接触以测定 所用化合物是否减低所接触的多谱系激酶蛋白的活性。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的多谱系激酶蛋白选自包 括多谱系激酶1(MLK1)，多谱系激酶2(MLK2)，多谱系激酶3 (MLK3)，亮氨酸拉链支撑激酶(LZK)，双亮氨酸拉链支撑激酶 (DLK)，和多谱系激酶6(MLK6)的组群。
3.权利要求2所述的方法，其中所述的蛋白活性通过所述蛋白 质底物的活性或磷酸化状态来测定，其中所述的底物选自包括JNK1， JNK2，JNK3，ERK1，ERK2，p38α，p38β，p38γ，p38δ，MEK1，MEK2， MKK3，MKK4(SEK1)，MEK5，MKK6，MKK7，jun，ATF2，ELK1，和 AEX-3的哺乳动物中同族体。
4.权利要求2所述的方法，其中所述的蛋白活性通过所述蛋白 质底物的活性、所述蛋白质底物的量、或所述蛋白质底物的mRNA编 码来测定。
5.一种治疗具艾滋病周围神经病的病人的方法，其包括给上述 病人服用能抑制多谱系激酶蛋白的化合物，以药学上可接受的盐或稀 释液的形式。
6.权利要求5所述的方法，其中所述的化合物具有化学式
      (插入化学式)
其中
B和F，各自独立地，和与之相连的碳原子形成
不饱和的6碳芳香环，其中1-3个碳原子可被氮原子所替换；或
不饱和的5碳芳香环，其中的1个碳原子可被氧、氮、或硫原子 所替换；或2个碳原子可被1个硫原子和1个氮原子，或1个氧原子 或1个氮原子所替换；
A1和A2一起表示O，B1和B2一起表示O；
R1为H、1-4(包括1和4)个碳的烷基、芳基、芳香烷基、杂 环芳基、和杂环芳香烷基；COR9，其中R9为1-4(包括1和4)个 碳的烷基、或芳基，优选苯基或萘基；-OR10，其中R10为H或1-4 (包括1和4)个碳的烷基；-CONH2，-NR7R8，-(CH2)nNR7R8，其 中n为1-4的整数(包括1和4)；或-O(CH2)nNR7R8；而R7和R8 之一独立地为H或1-4(包括1和4)个碳的烷基；或者R7和R8联 合形成具有一般化学式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的连接基团，其中X1为 O、S、或CH2；
R2为H、-SO2R9；-CO2R9、1-8(包括1和8)个碳的烷基， 优选1-4(包括1和4)个碳的烷基，1-8(包括1和8)个碳的烯基， 优选1-4(包括1和4)个碳的烯基，或1-8(包括1和8)个碳的炔 基，优选1-4(包括1和4)个碳的炔基；或5-7(包括5和7)个碳 的单糖，其中单糖的每个羟基或不被取代或被H、1-4(包括1和4) 个碳的烷基、2-5(包括2和5)的烷羰氧基、或1-4(包括1和4)个 碳的烷氧基所替换；又或者
1-8(包括1和8)个碳的烷基、1-8(包括1和8)个碳的烯基、 1-8(包括1和8)个碳的炔基中的每一个是未被取代的；或者
1-8(包括1和8)个碳的烷基、1-8(包括1和8)个碳的烯基、 1-8(包括1和8)个碳的炔基各自独立的被1-3个6-10碳(包括6和 10)的芳基所取代，优选苯基或萘基；或被杂环芳基、F，Cl，Br，I，-CN， -NO2，OH，OR9，-O(CH2)nNR7R8，-OCOR9，-OCONHR9，O-四羟吡喃， NH2，-NR7R8，NR10COR9所取代；或被-NR10CO2R9， -NR10CONR7R8，-NHC(＝NH)NH2，-NR10SO2R9，-S(O)yR11所取代， 其中R11为H或1-4碳的烷基，6-10碳的芳基，优选苯基或萘基，或 杂环芳基，而y为1或2；或被-SR11，-CO2R9，-CONR7R8，-CHO， COR9，-CH2OR7，-CH＝NNR11R12，-CH＝NOR11，-CH＝NR9， -CH＝NNHCH(N＝NH)NH2，-SO2NR12R13，-PO(OR11)2，或OR14所取 代，其中R14为羧基中的羟基移去后的氨基酸残基；又或者
R12和R13独立地为H、1-4个(包括1和4)碳的烷基、6-10 个碳的芳基，优选苯基或萘基，或杂环芳基；或者
R12和R13联合形成连接基团，优选为-(CH2)2-X1-(CH2)2；
R3，R4，R5和R6，各自独立地为H、芳基，优选6-10个(包括 6-10)碳的芳基，更优选的为苯基或萘基；杂环芳基；F，Cl，Br，I，-CN， CF3，-NO2，OH，-OR9，-O(CH2)nNR7R8，-OCOR9，-OCONHR9，NH2， -CH2OR14，-NR7R8，-NR10COR9，-NR10CONR7R8，-SR11，-S(O)yR11其中y为1或2；-CO2R9，-COR9，-CONR7R8，-CHO，-CH＝NOR11， -CH＝NR9，-CH＝NNR11R12，-(CH2)nSR9，其中n为1-4(包括1和4) 的整数，-(CH2)nS(O)yR9，-CH2SR15其中R15为1-4个(包括1和4) 碳的烷基；-CH2S(O)yR14，-(CH2)nNR7R8，-(CH2)nNHR14，1-8个(包 括1和8)碳的烷基，优选1-4个(包括1和4)碳的烷基；1-8个(包 括1和8)碳的烯基，优选1-4个(包括1和4)碳的烯基；1-8个(包 括1和8)碳的炔基，优选1-4个(包括1和4)碳的炔基；又或者
1-8(包括1和8)个碳的烷基、1-8(包括1和8)个碳的烯基、 1-8(包括1和8)个碳的炔基中的每一个是未被取代的；或者
1-8(包括1和8)个碳的烷基、1-8(包括1和8)个碳的烯基、 1-8(包括1和8)个碳的炔基中的每一个是如上文d)2)所描述的那样 被取代的；
X为，或者
不被取代的1-3个(包括1和3)碳的亚烃基；或者
X为可被1个R2基团取代的1-3个(包括1和3)碳的亚烃基， 优选OR10，-SR10，R15，其中R15为1-4个(包括1和4)碳的烷基； 或被苯基、萘基、7-14个(包括7和14)碳的芳烷基所取代，优选苯 基；或者
X为-CH＝CH-，-CH(OH)-CH(OH)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-， -CR10)2-，-C(＝O)-，-C(＝NOR11)-，-C(OR11)(R11)-，-C(＝O)CHR15)-， -CHR15)C(＝O)-，-C(＝NOR11)CHR15)-，-CHR15)C(＝NOR11)-，CH2Z-， -Z-CH2-，-CH2ZCH2-，其中Z为C(OR11)(R11)，O，S，C(＝O)， C(＝NOR11)，或NR11；
或者
A1和A2一起各自独立地为H，H；H，-OR11；H，-SR11；H， -NR11)2；或一起表示＝S或＝NR11；B1和dB2一起表示O；而R1， R2，R3，R4，R5，R6和X中的每一个如上文所定义；
或者
A1和A2一起表示O，而B1和B2一起各自独立地为H，H；H， -OR11，H，-SR11，H，-NR11)2，或一起表示＝S或＝NR11；而R1，R2， R3，R4，R5，R6和X中的每一个如上文所定义。
7.权利要求6所述的方法，其中A1、A2、R1、R3、R4、R5和 R6为H；B1和B2一起表示O；R2为CH2CH2OH；X为CH2。
8.权利要求5所述的方法，其中所述的化合物具有化学式
(插入化学式)
其中
B环和F环，独立地，且各自和与其相连的碳原子在一起，可供 选择的基团包括：
不饱和的6元碳芳香环其中的1至3个碳原子可被氮原子所替 换；
不饱和的5元碳芳香环；及
不饱和的5元碳芳香环，其中
1个碳原子被氧、氮、或硫原子所替换；
2个碳原子被1个硫原子和1个氮原子，1个氧原子和1个氮原 子、或2个氮原子所替换；或者
3个碳原子被3个氮原子所替换；
R1可供选择的基团包括：
H、可被取代或不可被取代的1-4个碳的烷基、可被取代或不可 被取代的芳基、可被取代或不可被取代的芳烷基、可被取代或不可被 取代的杂环芳基、或可被取代或不可被取代的杂环芳烷基；
-C(＝O)R9，其中R9可供选择的基团包括：烷基、芳基和杂环芳 基；
-OR10，其中R10可供选择的基团包括：H和1-4个碳的烷基；
-C(＝O)NH2，-NR11R12，-(CH2)pNR11R12，-(CH2)pOR10， -O(CH2)pOR10和-O(CH2)pNR11R12，其中p为1-4；及其中
R11和R12可供各自独立选择的基团包括：H和1-4个碳的烷 基；或
R11和R12一起形成化学式为-(CH2)2-X1-(CH2)2-的连接基团， 其中X1可供选择的基团包括：-O-，-S-、和-CH2-；
R2可供选择的基团包括：H，1-4个碳的烷基，-OH，1-4个碳的烷 氧基，-OC(＝O)R9，-OC(＝O)NR11R12，-O(CH2)pNR11R12， -O(CH2)pOR10，可被取代或不可被取代的6-10个碳的芳香烷基、及可 被取代或不可被取代的杂环芳香烷基；
R3，R4，R5和R6可供各自独立选择的基团包括：
H，芳基，杂环芳基，F，Cl，Br，I，-CN，CF3，-NO2，-OH-，-OR9， -O(CH2)pNR11R12，-OC(＝O)R9，-OC(＝O)NR2R7，--OC(＝O)NR11R12， -O(CH2)pOR10，-CH2OR10，-NR11R12，-NR10S(＝O)2R9， -NR10C(＝O)R9；
-CH2OR14，其中R14为其羧基中的羟基移去后的氨基酸残基；
-NR10C(＝O)NR11R12，-CO2R2，-C(＝O)R2，-C(＝O)NR11R12， -CH＝NOR2，-CH＝NR9，-(CH2)pNR11R12，-(CH2)pNHR14，或 -CH＝NNR2R2A其中R2A与R2相同；
-S(O)yR2-(CH2)pS(O)yR9，-CH2S(O)yR14其中y为0、1、或 2；
1-8个碳的烷基、2-8个碳的烯基、2-8个碳的炔基，其中
每一个烷基、烯基或炔基是不可取代的；或
每一个烷基、烯基或炔基可为1-3个基团所取代的，可供选择的 取代基团包括6-10个碳的芳基、杂环芳基、芳甲氧基、杂环烷氧基、 羟基烷氧基、alkyloxy-alkoxy，hydroxyalkylthio，alkoxy-alkylthio，F，Cl， Br，I，-CN，-NO2，-OH，-OR9，-X2(CH2)pNR11R12， -X2(CH2)pC(＝O)NR11R12，-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12， -X2(CH2)pCO2R9，-X2(CH2)pS(O)yR9，-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12， -OC(＝O)R9，-OCONHR2，-O-tetrahydropyranyl，-NR11R12， -NR10C(＝O)R9，-NR10CO2R9，-NR10C(＝O)NR11R12，-NHC(＝NH)NH2， NR10S(O)2R9，-S(O)yR9，-CO2R2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)R2， -CH2OR10，-CH＝NNR2R2A，-CH＝NOR2，-CH＝NR9， -CH＝NNHCH(N＝NH)NH2，-S(＝O)2NR2R2A，-P(＝O)(OR10)2，-OR14，及 5-7个碳的单糖其单糖的每一个羟基可各自独立地不被取代或被H所 替换，1-4个碳的烷基，2-5个碳的alkylcarbonyloxy，或1-4个碳的 烷氧基；
X2为O，S，或NR10；
R7和R8可供独立选择的基团包括：H、1-4个碳的烷基、1- 4个碳的烷氧基、可替代或不可替代的6-10个碳的芳烷基、可替代或 不可替代的杂环芳烷基、-(CH2)pOR10，-(CH2)pOC(＝O)NR11R12，和 -(CH2)pNR11R12；或R7和R8一起形成化学式为-CH2-X3-CH2-的连接基团，其中X3为X2或键；
m和n各自独立地为0、1、或2；
Y可供选择的基团包括：-O-，-S-，-N(R10)-，-N+(O-)(R10)-， -N(OR10)-，和-CH2-；
Z可供选择的基团包括：键，-O-，-CH＝CH-，-S-，-C(＝O)-， -CH(OR10)-，-N(R10)-，-N(OR10)-，CH(NR11R12)-，-C(＝O)N(R17)-， -N(R17)C(＝O)-，-N(S(O)yR9)-，-N(S(O)yNR11R12)-，-N(C(＝O)R17)-， -C(R15R16)-，-N+(O-)(R10)-，-CH(OH)-CH(OH)-，和 -CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9A)-，其中R9A与R9相同；
R15和R16可供独立选择的基团包括：H，-OH，-C(＝O)R10， -O(C＝O)R9，羟基烷基和-CO2R10；
R17可供选择的基团包括：H、烷基、芳基、和杂环芳基；
A1和A2可供选择的基团包括：H，H；H，OR2；H，-SR2；H， -N(R2)2；及基团其中的A1和A2一起形成＝O，＝S，和＝NR2；
B1和B2可供选择的基团包括：H，H；H，-OR2；H，-SR2；H， -N(R2)2；及基团其中的B1和B2一起形成＝O，＝S，和＝NR2；
附带条件是成对的A1和A2，或B1和B2中至少一对形成 ＝O。
9.权利要求5所述的方法，其中所述的化合物具有化学式
(插入化学式)
其中
Z1为H，Z2为H，或Z1和Z2一起形成＝O；
R1可选择的基团包括：H，Cl，CH2SO2C2H5，Br， CH2S(CH2)2NH2，CH2S(CH2)2N(CH3)2N(CH3)2，CH2S(CH2)2NH2n-C4H9， NHCONHC6H5，NHCONHC2H5，CH2SC2H5，CH2SC6H5， N(CH3)2，CH3，CH2OCONHC2H5，NHCO2CH3，CH2OC2H5， CH2N(CH3)2，OH，O正丙基，CH＝NNH-C(＝NH)NH2，CH＝N-N(CH3)2， CH2S(CH2)2NH-n-C4H9，CH2OCH2OCH2CH3，CH2S[3-(1，2，4-三嗪)]， CH2CH2SCH3；
(插入化学式)
以及
R2可选择的基团包括：H，Br，Cl，I，CH2S(CH2)2N(CH3)2， NHCONHC2H5，CH2SC2H5，CH2SC2H5，CH2OCH2OCH2CH3， CH2S[3-(1，2，4-三嗪)]，CH2CH2SCH3，和CH2OH；
X可选择的基团包括：H，CH2OH，CH2NH-SerineH，CO2CH3， CONHC6H5，CH2NHCO2C6H5，CH2NHCO2CH3，CH2N3，CONHC2H5， CH2NH-甘氨酸，CON(CH3)2，-CH2NHCO2-，CONH2，CONHC3H7， CH2NH-丝氨酸，CH2SOCH3，CH＝NOH，CH2NH-脯氨酸，CH2CH2(2-吡 啶基)，CH＝NNHC(＝NH)NH2，CONH(CH2)2OH，CH＝NNHCONH2， CH2OCOCH3，-CH2OC(CH3)2O-，CH2SC6H5，CH2SC6H5， CH2SOC6H5，CO2正己基，CONHCH3，CO2(CH2)4CH3；
(插入化学式)
以及
R可选择的基团包括：OH，和OCH3.
10.权利要求9所述的方法，其中Z1和Z2为H；X为CO2CH3； 而R为OH。
11.权利要求9所述的方法，其中Z1和Z2为H；X为CO2CH3； R1和R2为CH2SCH2CH3；而R为OH。
12.权利要求5所述的方法，其中所述的化合物具有化学式
(插入化学式)
其中
Z1为H，Z2为H或Z1和Z2一起形成＝O；
R1为H或Br；
R2为H；
R3为H，CH2CH＝CH2，CH2CH2CH2OH，或(插入化学 式)
及
R4为H，CH2CH＝CH2或CH2CH2CH2OH。

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