含有S－腺苷甲硫氨酸的稳定颗粒及其制备方法

1.含有S-腺苷甲硫氨酸的水溶性盐的颗粒的制备方法，其特征在于 包括下列步骤：
a)使至少一种SAMe的水溶性盐(A)的溶液与包衣剂(B)的溶液 同时、依次或交替地分散在流化床成粒载体(C)上；和b)在不超过62℃的温度下对由步骤a)中获得的混合物进行流化床 成粒。
2.权利要求1的方法，其中所述的流化床成粒在48-52℃的温度下 进行。
3.权利要求1的方法，其中SAMe的水溶性盐(A)是选自硫酸盐、 甲苯磺酸盐和1，4-丁二磺酸盐的单一或混合的SAMe的盐。
4.权利要求3的方法，其中所述的盐是SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸 盐。
5.权利要求1的方法，其中所述的溶液是水溶液。
6.权利要求1的方法，其中SAMe的水溶性盐(A)的溶液具有的浓 度为10-25％重量。
7.权利要求6的方法，其中SAMe的水溶性盐(A)的溶液具有的 浓度为15-20％重量。
8.权利要求1的方法，其中所述的包衣剂(B)选自甲壳质、角叉 胶、纤维素和化学改性的纤维素、树胶或黄原胶。
9.权利要求8的方法，其中所述的包衣剂(B)是羟丙基甲基纤维 素。
10.权利要求1的方法，其中所述的包衣剂(B)溶液具有的浓度为 5-15％重量。
11.权利要求10的方法，其中所述的包衣剂(B)溶液具有的浓度为 7-10％重量。
12.权利要求1的方法，其中所述的流化床成粒载体(C)选自淀粉、 纤维素和麦芽糖糊精。
13.权利要求12的方法，其中所述的载体是微晶纤维素。
14.权利要求1的方法，其中所述流化床成粒载体(C)的特征在于 测定其粒度为50-500μ。
15.权利要求1 4的方法，其中所述流化床成粒载体(C)的特征在于 测定其粒度为100-200μ。
16.权利要求1的方法，其特征在于还包括使用耐胃液包衣剂进行 包衣的步骤。
17.权利要求1-16之一所述方法获得的颗粒。
18.权利要求17的颗粒，包括至多60％重量的SAMe的水溶性盐(A)、 5-15％重量的包衣剂(B)和25-45％重量的载体(C)。
19.权利要求18的颗粒，其中所述SAMe的水溶性盐(A)为48-55％ 重量。
20.含有权利要求17的颗粒的口服药物组合物。

发明领域\n本发明涉及成粒方法，更具体地说，本发明涉及制备含有S-腺苷甲 硫氨酸的稳定颗粒的成粒方法。\n发明背景\n缩写为SAMe的S-腺苷甲硫氨酸是已知的通式I的化合物：\n\n尤其因其抗炎特性而广泛用于临床并用于治疗慢性肝病(Merck Index，1996，n.155)。\n例如在美国专利US4562149中所述，一般通过发酵来制备它并作为 盐分离。\n该分子的特征在于主要因β位亚甲基上的羧酸盐离子的分子内作用 产生高丝氨酸和甲基硫代腺苷而导致的显著内在不稳定性。\n室温下固态形式和水溶液形式都出现的这种高不稳定性使得产物 的分离、储存和配制特别困难。\n为了避免这些分解的难题，已经进行了许多研究并提出了几种解决 方案。\n首先发现SAMe与大阴离子形成的盐明显更为稳定。因此，已经制 备了许多SAMe的盐，包括更为稳定的水溶性盐，诸如硫酸盐、甲苯磺 酸盐(US4562149)或聚合的聚羧酸盐(EP191133)和脂溶性盐，诸如 EP162324中所述的长链磺基琥珀酸盐。\n然而，目前市售的SAMe的水溶性盐，例如焦硫酸盐甲苯磺酸盐或 1，4-丁二磺酸盐吸湿性极强和/或对湿度敏感，因此必须在严格控制的 环境条件下储存和加工它们，因此，产生了所有相关的经济和技术问题。\n目前，将SAMe的吸湿性盐进行保存并作为如EP141914中所述在严 格控制温度下例如通过冻干或喷雾干燥制备的散装无水粉末或包衣片 的药物剂型形式销售。相反，其它更为便利和低廉的药物剂型，诸如胶 囊因盐本身的脱水作用导致快速受到破坏而并不可行。\n除加热外，酸性介质也会加速SAMe的不稳定性，由此在给药后， 产品在胃液水平下明显分解，使肠吸收性可变和治疗剂量不确定。因此， 在这种情况中，保护片剂的耐胃液包衣层是必需的，从而进一步增加了 生产成本和期限。\n就我们所了解的为止，由于存在上述所有问题，所以始终没有将 SAMe配制成颗粒。\n目前我们出人意料地发现可以使用简便、低廉且可工业化应用的方 法将SAMe的水溶性盐制成稳定、非吸湿性和任选耐胃液的颗粒。\n这些颗粒是对SAMe的吸湿性盐的储存和给药而言极为有利的形式， 且可以通过直接压制与任选添加合适的赋形剂一起用于制备简单或包 衣的非吸湿性片剂或直接用于填充胶囊。\n本发明颗粒的另一个优点为可以将SAMe与其它活性药物一起配制， 以产生稳定和非吸湿性药物剂型。\n最终，如果在制备片剂和胶囊的过程中直接使用耐胃液的颗粒，那 么能够避免包衣步骤或使用特定的胶囊，从而显著节约成本和时间。\n发明概述\n因此，本发明的一个目的是含有S-腺苷甲硫氨酸的水溶性盐的颗粒 的制备方法，该方法包括下列步骤：\na)使至少一种SAMe的水溶性盐(A)的溶液与包衣剂(B)的溶液 同时、依次或交替地分散在流化床成粒载体(C)上；和\nb)在不超过62℃的温度下对由步骤a)中获得的混合物进行流化床 成粒。\n本发明的第二个方面以通过上述方法获得的任选耐胃液的颗粒为 代表。\n另一个目的为以上述颗粒为原料获得的且包括单独的所述SAMe的 水溶性盐或所述SAMe的水溶性盐任选与其它活性药物组合的固体口服 药物剂型。\n最终，本发明的最后一方面是所述颗粒在制备用于治疗或饲喂应用 的口服组合物中的应用。\n发明详述\n在传统流化床干燥器中进行本发明目的的成粒工艺，其中将含有活 性药物和赋形剂的溶液喷在惰性载体上并通过热气流干燥。\n一般来说，在这些设备中，颗粒的制备速率除依赖于添加溶液的速 度外还取决于导入该系统的气体流量、湿度和温度。\n尽管能够十分自由地改变溶剂量和气体流量和湿度，但是优先特别 谨慎地考虑施用的温度。\n实际上，由于活性药物的显著不耐热性，所以适宜不将产品加热至 62℃以上、更优选不加热至52℃以上。一般来说，优选在48-52℃的 温度下操作且通过优选用空气或氮气冷却物质团完成成粒。\n为了进一步减少活性产物分解的风险，可以在惰性气体环境、例如 在氮气环境中进行所有成粒步骤。\nSAMe的有用的水溶性盐是在加工条件下保持足够稳定的水溶性盐。 在阴离子特别大的单一或混合的水溶性盐中优选硫酸盐、甲苯磺酸盐和 1，4-丁二磺酸盐。SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐因其溶解性而特别优选。 为方便起见，下文将SAMe的水溶性盐称作“SAMe的盐”。\n将本发明的SAMe的盐溶于选择的溶剂中，随后分散在载体上。\n一般来说，对用于治疗或饲喂应用的产品而言，优选使用水作为有 利的溶剂。然而，能够用其它相容溶剂部分或完全取代水溶剂，条件是 获得良好的活性药物溶出率。\n为了该目的，可以考虑添加加溶剂或表面活性剂。\nSAMe的盐的溶液、优选其水溶液浓度可以根据几个参数改变。一方 面，溶液过稀不适宜使用，因为它增加干燥时间且结果是产品降解的风 险增大；另一方面，必须保持产品在喷雾温度下的溶解度极限内以避免 可能阻塞设备喷嘴的固体沉淀。活性药物的溶解性取决于所述盐、溶剂、 温度和存在的任选溶解的其它成分。特别地，就水溶液而言，使用的SAMe 的盐、优选其焦硫酸盐甲苯磺酸盐的浓度在10-25％重量、更优选15 -20％。\n为了避免所述化合物降解，在使用时制备这些水溶液或使其保持在 -15℃-+4℃的温度下并恰在使用前达到使用温度，通常约为+15℃。\n本发明的成粒方法提供了同时、依次或交替地分散上述SAMe的盐 (A)的溶液和包衣剂(B)的溶液。\n本发明合适的包衣剂是能够膨胀并形成粘合薄膜的有机聚合物，诸 如：例如甲壳质、角叉胶(carragenins)、纤维素和化学改性的纤维 素、树胶或黄原胶(xantane)等。按重量计2％的羟丙基甲基纤维素、 特别是羟丙基纤维素的水溶液表现出的粘度在4000-15000cPs，诸如 那些以Pharmacoat和Methocel名称销售的产品是优选的包衣剂。\n包衣剂在溶液、优选水溶液中的浓度一般占5-15％重量，优选7 -10％。\n本发明目的的成粒方法提供了将SAMe的盐(A)和包衣剂(B)分 散在用于流化床成粒的载体(C)上。\n所用术语“用于流化床成粒的载体”指的是药物上可接受的用于流 化床干燥器的具有一般在50-500μ、优选100-200μ的正确测定粒度的 惰性载体，它能够制备适合于活性药物储存和销售的用于直接给药或用 于随后配制胶囊或片剂剂型的颗粒。\n特别地，根据用途，最终的颗粒应具有用于填充胶囊的正确流动性 和堆密度或压制用的理想机械要求。\n可以将用于制备本发明目的的颗粒的载体中的淀粉、纤维素和麦芽 糖糊精称作实例。在本发明的方法中，特别有利的是微晶纤维素，尤其 是使用Vivapur12或PH101销售的纤维素。\n本发明的成粒用载体可以任选含有可变量的水。作为实例，就市售 的微晶纤维素而言，水的百分比约为4％。\n在本发明的成粒方法中，优选SAMe的水溶性盐(A)、包衣剂(B) 和载体(C)的量使得最终颗粒中包括占颗粒本身重量至多60％重量的 SAMe的水溶性盐(A)、5-15％重量的包衣剂(B)和25-45％重量的 载体(C)且甚至更优选包括48-55％重量的(A)。\n除上述成分、即SAMe的盐(A)、包衣剂(B)和流化床成粒载体 (C)外，本发明方法可以添加其它药物赋形剂。实际上，随所述颗粒 后续应用的不同，可以选择其它更合适的赋形剂和理想的操作条件。然 而，重要的是强调那些赋形剂并不直接影响颗粒的稳定性和非吸湿性， 而仅使得产品的某些特定技术特性得到改善。\n作为实例，当将按照本发明方法制备的颗粒用于压制时，可以有利 的加入表面活性剂以便减少成品片剂的崩解时间。优选在本发明成粒步 骤结束时使表面活性剂分散在颗粒上。作为实例，适合于该应用的表面 活性剂是来源于脱水山梨醇的非离子型表面活性剂或常用于制药技术 的其它表面活性剂，其中十二烷基硫酸盐和聚山梨醇酯80特别适合于 本发明的成粒方法。\n为了制备所述颗粒，可以优选在本发明成粒方法结束时使用耐胃液 的合适包衣剂。在这种情况中，可以有利地压制耐胃液的颗粒或将其用 于填充胶囊，由此直接得到适合于口服给予SAMe的药物剂型。\n合适的耐胃液包衣物质例如是丙烯酸聚合物和紫胶类色淀(Merck Index13th Ed.8557页)。特别优选使用通常以Eudragit、尤其是 Eudragit L名称销售的甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物。\n用于本发明的其它药物赋形剂的另一个实例以常用于改善制备固 体制剂中粉末和颗粒流变性质的润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、油、 氢化脂肪和流动剂，诸如滑石和二氧化硅为代表。\n二氧化硅、特别是作为Aerosil200销售的胶态二氧化硅对按照本 发明制备用于压制或填充胶囊的颗粒特别有利。\n在本发明的成粒方法中，随后续颗粒应用和由它们获得的药物剂型 的不同，除上述赋形剂外，还可以任选使用其它常用的赋形剂，诸如： 例如增甜剂，例如糖精、天冬甜素、环己氨酸盐或类似物；染料；发泡 成分，例如酒石酸和碳酸氢钠混合物；或调味剂。\n按照本发明的成粒方法，可以同时、依次或交替地分散分别含有 SAMe的盐(A)和包衣剂(B)以及任选其它附加赋形剂的溶液。\n添加所述成分的条件和喷雾步骤的期限可以随所需颗粒的种类及 其后续应用的不同而改变。作为实例，同时喷射SAMe的盐(A)和包衣 剂(B)的溶液一般使颗粒产生毛细保护作用，使得它更耐暴露空气中 且由此特别适合于填充胶囊。\n在这类情况中，将两种成分和可选的赋形剂溶于独立的溶液；或如 果化学上相容，则将它们溶于相同的水溶液中。就依次分散而言，仅在 完成将SAMe溶液添加到载体上后喷雾包衣剂溶液。特征在于较快放置 和较低廉的表面包衣的所得颗粒具有极佳的使其直接应用于制备片剂 的崩解能力。\n另外，交替地添加SAMe(A)和包衣剂(B)的溶液能够制备具有层 状结构的颗粒。\n在这类情况中，通过适当选择最适宜的其它赋形剂，能够在直接或 再配制后制备缓慢或程序性释放用于低频率口服给予活性药物的颗粒。\n考虑到可选使用的其它赋形剂的添加条件，优选例如在喷雾SAMe 的盐结束时分散耐胃液剂和表面活性剂，而在方法中的每一步骤、甚至 在开始时随意添加润滑剂，将其直接加入到成粒载体上。\n最后，对按照本发明方法制备的颗粒的保护水平取决于一组因素， 诸如添加所述成分的条件、所用包衣剂的用量和存在的其它赋形剂。可 以通过对迄今为止所考虑的工艺参数进行适当修改而使本发明目的中 的颗粒制备方法根据其目的的不同最优化，且无论如何在本领域技术人 员的普通职责和能力中应包括这种最优化。\n本发明的另一个方面以用本方法获得的颗粒和使用颗粒本身获得 的药物剂型为代表。\n这些颗粒可以含有高含量的SAMe的盐且一般包括占颗粒本身重量 至多60％的SAMe的水溶性盐(A)、5-15％的包衣剂(B)和25-45 ％的载体(C)且甚至更优选包括48-55％重量的(A)。\n此外，它们可以表现出一般占2-3％重量的残余水含量，而这一含 量通常对所含SAMe的盐的稳定性没有有害影响。\n按照本发明目的方法制备的颗粒的特征在于通常具有330-450g/l 的堆密度，可以根据颗粒本身目的的不同进行适当改变。\n该颗粒可以单纯用于活性药物的储存和销售或可以将其有利地用 于制备不同药物剂型。例如，根据所选择的其它赋形剂的不同，该颗粒 可以用于制备口服固体剂型的即刻使用的口服混悬液、任选泡腾剂，诸 如泡腾片、咀嚼片或控释片，包括耐胃液的片剂或胶囊。一般来说，使 这些制剂最优化属于本领域技术人员的能力和知识的范围。\n本发明另一个方面以含有使用本发明目的的成粒方法制备的SAMe 的吸湿性盐与一种或多种不同活性药物的颗粒的药物组合物为代表。\n在文献中描述了SAMe与其它活性药物的联合应用的几个实例，例 如在预防和治疗结缔组织(WO99/62524 e WO98/48816)、肝痛 (WO99/43336)和抑制HIV复制(EP827964和DE19628514)中的炎症。\n然而，就我们所了解的，SAMe与其它活性药物或营养物的药物组合 物并没有市售，可能是因为SAMe的吸湿性盐的低稳定性所造成的。\n相反，可以通过使用本发明SAMe的稳定而非吸湿性盐有利地制成 这些组合物。\n为了该目的，可以以单一溶液或独立的溶液为原料、按照本发明的 方法使SAMe的盐和选作联用的每一种其它活性药物共同成粒。另一方 面，在活性药物中化学不相容的情况中，能够预先按照本发明配制SAMe 的盐且随后使如此获得的颗粒与其它活性药物以最适宜的形式合并。作 为实例，可以混合不同颗粒并将所得混合物用于即刻使用的口服制剂、 用于制备片剂或用于填充胶囊。\n按照本发明成粒方法的优选实施方案，同时或依次将SAMe焦硫酸 盐甲苯磺酸盐(A)、Pharmacoat 615和任选的Aerosil 200的水溶液 喷在流化床成粒机中的微晶纤维素载体上并在不高于52℃的温度和获 得所述颗粒所需时间条件下成粒。任选在这种前期阶段结束时使含有 EudragitL或十二烷基硫酸盐的水溶液分散在颗粒上且然后在理想温 度和时间条件下持续成粒。最终，一旦成粒步骤完成，则对所述颗粒进 行空气冷却。\n通过下列实施例可以更好地解释本发明的这些和其它方面且并不 认为它们用于限定发明本身。\n具体实施方式\n实施例\n颗粒的制备\n在下文公开的实施例中，使用可以被等同材料或设备替代的材料和 设备：\n流化床干燥机：\nHüttlin HKC 50-TJ\n垂直结构的、带有顶部喷雾的安装了蠕动泵的Glatt WST 30。床体 积：941。\nSAMe的水溶性盐：\n-S-腺苷甲硫氨酸的焦硫酸盐甲苯磺酸盐(m.w.766，8，Pliva) 包衣剂：\n-羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 615，Methocel E4M，Methocel K15M Premium类)\n成粒用载体：\n微晶纤维素(Avicel PH101，Vivapur12口类)\n麦芽糖糊精(Cerestar)\n其它赋形剂：\n-润滑剂：胶态二氧化硅(Aerosil 200类)\n-表面活性剂：十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80\n-耐胃液包衣材料：丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物(Eudragit L类)\n实施例1\n添加润滑剂的SAMe颗粒的制备(同时喷雾)\n将10％重量的保持在+4℃下且温至15℃后使用的SAMe的焦硫酸盐 甲苯磺酸盐(250Kg，相当于25Kg SAMe的盐)转入安装了推进式混合 器的300升不锈钢容器中。加入羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 615) (5Kg)且在适度搅拌25分钟后，向该溶液中加入二氧化硅(Aerosil 200)并再持续搅拌15分钟至所述成分完全溶解。\n然后在流化床成粒机Hüttlin HKC-50-TJ中将该溶液在Vivapur 12微晶纤维素(15Kg)上喷雾13小时，其中最高出口气温为49℃。在 成粒结束时，产物的温度为48℃。然后将颗粒干燥10分钟以上并冷却 25分钟，其中出口气温为42℃。\n最终颗粒具有如下百分比组成：\n组分     ％(重量) SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐     54.3 Pharmacoat 615     10.9 Aerosil 200     2.2 Vivapur12     32.6 总计     100\n其中水含量等于2.42％w/w(在IR105℃下干燥15分钟时失去)且 密度为420g/l。\n该成粒方法的产率为95.43％(理论值：46.00Kg；实验值：43.90Kg)。\n实施例2\nSAMe颗粒的制备(依次喷雾)\n将20.7％重量的保持在-15℃下且温至15℃后使用的SAMe的焦硫 酸盐甲苯磺酸盐(75.7Kg，等于15.68Kg SAMe的盐)在Glatt WST 30 流化床成粒机中喷在微晶纤维素(14.852Kg，PH101，湿度4.25％)上 并在出口气温等于52℃的最高温度下成粒8小时40分钟。产物的最终 温度为44℃。在相同设备中用Pharmacoat 615(0.632Kg的7％重量水 溶液)给制成的颗粒包衣1小时10分钟且然后用空气冷却20分钟(冷 却后的出口气温T为46℃)。\n最终颗粒具有如下百分比组成：\n组分     ％(重量) SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐     50.3 Pharmacoat 615     2.0 PH101     47.7 总计     100\n其中水含量等于2.61％w/w(在IR105℃下干燥15分钟时失去)且 密度为330g/l。\n该成粒方法的产率为96.4％(理论值：31.16Kg；实验值：30.04Kg)。\n实施例3\n添加润滑剂的SAMe颗粒的制备(依次喷雾)\n在属于实施例2变化形式的本实施例中，将Aerosil 200(0.9Kg) 直接与载体PH101(13.5Kg)在制粒前混合。然后将该混合物加入到成 粒机中并进行流化床成粒，其中在与实施例2中所述相同的操作条件下 依次加入SAMe的盐(15Kg SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐)和包衣剂(0.6Kg 的Pharmacoat 615)。\n最终颗粒具有如下百分比组成：\n组分     ％(重量) SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐     50.0 Pharmacoat 615     2.0 Aerosil 200     3.0 PH101     45.0 总计     100\n存在的3％的Aerosil 200增加了最终颗粒的流动性，从而改善了 片剂的特性。\n实施例4\n用于填充胶囊的SAMe颗粒的制备\n在本实施例中将取代微晶纤维素的麦芽糖糊精(12Kg)用作载体且 然后我们按照实施例2中所述的操作条件进行，其中以15Kg SAMe的焦 硫酸盐甲苯磺酸盐和0.9Kg Pharmacoat 615作为原料。\n最终颗粒具有如下百分比组成：\n组分     ％(重量) SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐     53.8 Pharmacoat 615     3.2 麦芽糖糊精     43.0 总计     100\n存在的麦芽糖糊精改善了颗粒在制备胶囊中的性能。实际上，该颗 粒具有370g/l的堆密度且可以含有较大量的活性药物。\n实施例5\n用于压制的颗粒的制备\n在按照实施例1相同的操作条件，通过使SAMe的焦硫酸盐甲苯磺 酸盐(20Kg 10％重量的水溶液)、Pharmacoat 615(4Kg)、Aerosil 200 (0.8Kg)和Vivapur12(12Kg)的水溶液成粒制备的批量最终颗粒上， 按照实施例1中所述条件喷20分钟十二烷基硫酸盐的水溶液(0.6Kg， 溶于5升水)。\n最终颗粒具有如下百分比组成：\n组分     ％(重量) SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐     53.5 Pharmacoat 615     10.7 Aerosil 200     2.1 Vivapur12     32.1 十二烷基硫酸盐     1.6 总计     100\n如此获得的颗粒特别适合于制备片剂。\n可以按照类似方式、以实施例2、3和4中制备的最终颗粒作为原 料重复本文所述的步骤。\n实施例6\n耐胃液颗粒的制备\n给按照实施例1、2或4制备的批量最终颗粒包裹耐胃液的包衣材 料。\n在成粒结束时，在与已经报导的相似的条件下使Eudragit L水溶 液分散在所述颗粒上并蒸发。对最终颗粒计算的Eudragit百分比在1.5 -2.5％重量之间改变。\n如此获得的颗粒特别适合于填充胶囊。\n对颗粒的稳定性测试\n实施例7(对比例)\n通过将按照实施例1、2、3、4、5和6制备的颗粒与参比粉末混合 物(标准品)比较来进行测试，其中所述的参比粉末混合物的组成相当 于含有目前市售的SAMe的药物产品(由Knoll Pharmaceuticals生产 的含有200mg SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐的片剂SAMYR)。\n参比混合物的百分比组成如下：\n组分     ％(重量) SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐     53.2 D-甘露糖醇     39.6 Aerosil 200     2.7 硬脂酸镁     1.8 碳酸氢钠     2.7 总计     100\n通过将10g所述产物导入聚乙烯双层袋并通过在一般气体环境中密 封袋本身来准备来自实验1、2、3、4、5、6和来自参比混合物的颗粒 样品。对每一产物制备12份样品并保持在25℃的平均温度和等于60％ 的相对湿度百分比下。每隔2周对样品进行表观和仪器分析 (Karl-Fischer和HPLC)，总计时间为24周，结果如下： SAMe颗粒\n  平均分析参数     0周     12周     24周   表观     奶油色颗粒     相同     相同   水含量(K.F.)(％)     2.5-3.5     3.0-3.5     3.5-4.5   杂质含量：HPLC(甲   基硫代腺苷％)     0.5-0.9     1.3-1.5     1.5-1.2\n参比混合物\n  平均分析参数     0周     12周     24周   表观     白色粉末   水含量(K.F.)(％)     1.0-1.5   杂质含量：HPLC(甲   基硫代腺苷％)     0.5-1.0\n仅3-4周后，甚至在某些情况下更短的时间内，参比混合物样品 不再具有可比性。实际上该粉末变成易碎和粘性固体团，特征在于出现 典型的令人不愉快的甲基硫代腺苷的味道。\n从本实验中显然可以看出按照本发明方法制备的颗粒具有明显高 于相当于市售SAMe组合物的稳定性和不吸湿性的特性。\n片剂和胶囊的制备\n实施例8\n片剂的制备\n向按照实施例1、2、3和5制备的每一颗粒样品中加入少量D-甘露 糖醇和润滑剂并用于评价该混合物在直接压制中的性能。所得混合物的 组成如下：\n    组分     用量(g)     SAMe颗粒     240     D-甘露糖醇     15     硬脂酸镁     4.5     滑石     3.0\n制备该混合物并在通常环境条件中以及22-26℃的温度和50-75 ％的相对湿度下压制。\n将带有凸圆模头(12.5mm)的Ronchi可选择机器通过施加3-4吨 压力用于压制测试。片剂具有如下参数：\n    参数     测定值     平均重量     0.883g(理论值：0.875g，S.D.     0.01619)     厚     7.0-7.3mm     硬度(Schleuninger 2E)     39-60牛顿     分散时间     pH1＞1小时     pH6.8＜1小时\n这些片剂不含耐胃液的包衣层，但由于颗粒的特定防护性能而导致 其特性与包衣片相当。\n实施例9\n片剂的制备(对比例)\n压制测试在与实施例8相同的环境并使用与之相同的机器的条件下 进行，将实施例7中所述的参比粉末混合物用作混合物。\n几分钟后，参比产物过粘而无法操作且压片机停止以避免损坏机械 部件。最终，相当于目前市售sAMe组合物的参比混合物因吸湿性过强 而难以在标准环境下操作。\n实施例10\n胶囊的制备\n向按照实施例4和6制备的每一颗粒样品中加入少量乳糖和润滑剂 并用于评价该混合物在填充Snap-fit类胶囊中的特性。\n所得混合物的组成如下：\n    组分(mg)     00尺寸     0尺寸     1尺寸     SAMe颗粒     400     25     150     乳糖     50     30     50     硬脂酸镁     10     10     5     滑石     5     5     2     总计     465     295     207     平均毛重     585.3     390.2     288.5\n在标准环境条件中以及22-26℃的温度和50-75％的相对湿度下 制备和使用该混合物。\n将紧凑型MG2包胶囊机用于制备胶囊。如此获得的胶囊因按照本发 明方法制备的颗粒特性而比通过使用非颗粒SAMe盐、按照本发明方法 制备的颗粒特性更为稳定。\n相关组合物的制备\nSAMe颗粒因其稳定性而可以与其它活性药物或营养物一起配制用 于制备治疗、膳食和/或综合(integrator)产品，正如下面实施例中 所说明的：\n实施例11\n用于中老年人的综合产品\n500mg片剂\nSAMe颗粒(滴度50％)    200.0mg.\n维生素E(50％)         10.0mg.\n银杏干提取物          20.0mg.\n乳糖                  200.0mg.\n微晶纤维素            50.0mg.\n滑石        10.0mg.\n硬脂酸镁    10.0mg.\n实施例12\n用于强化肝功能的综合产品\n500mg片剂\nSAMe颗粒(滴度50％)    200.0mg.\n维生素B1              0.7mg.\n蓟干提取物            50.0mg.\n乳糖                  200.0mg.\n微晶纤维素            50.0mg.\n滑石                  10.0mg.\n硬脂酸镁              10.0mg.