易于水溶解的匹多莫德复盐及其制备方法

1.匹多莫德的复盐化合物，分别是匹多莫德精氨酸盐、匹多莫德赖氨酸盐、匹多莫德葡甲胺盐。
2.根据权利要求1所述的匹多莫德精氨酸盐，其特征是具有以下分子结构式：

3.根据权利要求1所述的匹多莫德赖氨酸盐，其特征是具有以下分子结构式：

4.根据权利要求1所述的匹多莫德葡甲胺盐，其特征是具有以下分子结构式：

5.根据权利要求2至4中任何一项所述的匹多莫德的复盐，其特征是采用恰当的药用辅料和制备方法，可制成任何药物上可以接受的药物剂型。

技术领域\n本发明属于医药技术领域，涉及一种免疫促进剂类药物匹多莫德的复盐化合物及其制备方法，这种匹多莫德复盐具有较好的水溶解性。\n背景技术\n免疫反应存在于诸多疾病的发生与发展过程中，如细菌性感染疾病、肿瘤、病毒性感染、肝或肾功能不全和其它慢性消耗性疾病(如慢性肝炎、慢性支气管炎等)均易引起不同程度的免疫缺陷，而免疫缺陷又可加重病情形成恶性循环。\n匹多莫德(pidotimod)化学名称为：(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，分子结构式如下\n分子式：C9H12N2O4S，分子量：244.26。匹多莫德是人工合成的二肽类药物，是一种安全有效的免疫功能促进剂，能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。它可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应。\n匹多莫德的水溶性差，且其药物的单位制剂中含量也比较大，一般是每单位制剂(如每片、每袋颗粒剂、每瓶口服液、每瓶注射剂等)中含0.4克匹多莫德，这就使得制备匹多莫德的药物制剂时需要添加大量的助溶剂和pH值调节剂，对于药物制剂的品质和安全有较大的影响，而且水溶性差也影响了匹多莫德的生物吸收利用度和疗效。\n本发明的目的是针对上述问题提供一种水溶性好、水溶液pH值酸度接近中性且毒副作用极小的匹多莫德的复盐化合及其制备方法。\n发明内容\n匹多莫德的分子结构中含有羧基(-COOH)，是酸性基团，本发明所涉及其的是匹多莫德与具有较好水溶性的碱性化合物所形成的复盐，以及其制备方法。\n本发明所采用的具有较好水溶性的碱性化合物包括精氨酸、赖氨酸、葡甲胺，这三种化合物在水溶液中呈碱性，易于和匹多莫德形成易溶于水的复盐，它们和匹多莫德形成的复盐化合物分别是匹多莫德精氨酸盐、匹多莫德赖氨酸盐、匹多莫德葡甲胺盐。\n精氨酸化学名称为2-氨基-5-胍基戊酸，是一种安全无毒的碱性氨基酸，呈旋光体结构，药物学上常用其左旋体结构，匹多莫德精氨酸盐的分子结构式如下：\n\n分子式为：[C9H12N2O4S].a[C6H14N4O2]，其中a是与匹多莫德成盐的精氨酸的分子数，亦即匹多莫德精氨酸盐中两个活性中心精氨酸与匹多莫德的摩尔数之比，a的取值范围为0.1～20，a的值可以是小数，也可以是整数，在制备时，控制匹多莫德和精氨酸的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的匹多莫德精氨酸盐。\n特别的，匹多莫德与精氨酸以1∶1的分子数配比成盐，即a＝1时的成盐形式，这时其分子结构式如下：\n\n赖氨酸化学名称为2，6-二氨基己酸，是一种安全无毒的碱性氨基酸，呈旋光体结构，药物学上常用其左旋体结构，匹多莫德赖氨酸盐的分子结构式如下：\n\n分子式为：[C9H12N2O4S].a[C6H14N2O2]，其中a是与匹多莫德成盐的赖氨酸的分子数，亦即匹多莫德赖氨酸盐中两个活性中心赖氨酸与匹多莫德的摩尔数之比，a的取值范围为0.1～20，a的值可以是小数，也可以是整数，在制备时，控制匹多莫德和赖氨酸的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的匹多莫德赖氨酸盐。\n特别的，匹多莫德与赖氨酸以1∶1的分子数配比成盐，即a＝1时的成盐形式，这时其分子结构式如下：\n\n葡甲胺化学名称为1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇，分子式C7H17NO5，葡甲胺分子中存在有碱性基团，是一种安全无毒的游离碱类化合物，在医药工业中常用作助溶剂，其水溶液呈碱性，匹多莫德葡甲胺盐的分子结构式如下：\n分子式为：[C9H12N2O4S].a[C7H17NO5]，其中a是与匹多莫德成盐的葡甲胺的分子数，亦即匹多莫德葡甲胺盐中两个活性中心葡甲胺与匹多莫德的摩尔数之比，a的取值范围为0.1～20，a的值可以是小数，也可以是整数，在制备时，控制匹多莫德和葡甲胺的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的匹多莫德葡甲胺盐。\n特别的，匹多莫德与葡甲胺以1∶1的分子数配比成盐，即a＝1时的成盐形式，这时其分子结构式如下：\n\n本发明提供了三种匹多莫德的复盐化合物，是利用匹多莫德的酸性基团与精氨酸、赖氨酸或葡甲胺的碱性基团之间进行酸碱成盐反应而形成的复盐化合物，其制备方法是将匹多莫德与精氨酸、赖氨酸或葡甲胺在合适的溶剂中充分混合，使匹多莫德与精氨酸、赖氨酸或葡甲胺在液体环境中接触而形成复盐，再将溶剂通过蒸发、过滤、烘干或冷冻干燥等方法而除去，即会得到固体形态的匹多莫德的精氨酸、赖氨酸或葡甲胺复盐。制备时，调控匹多莫德与精氨酸、赖氨酸或葡甲胺的投料反应量，可制得不同成盐比例的复盐。\n另外，本发明领域内的技术人员可以理解到的是，匹多莫德与精氨酸、赖氨酸或葡甲胺在成盐制备过程中，为了保持特有的晶体结构，会含有结晶水，因此，本发明匹多莫德的复盐还包括其结晶水合物。\n本发明匹多莫德的复盐化合物具有与匹多莫德完全一致的药理作用，由于它具有很好的水溶性，以安全的碱性化合物作为复盐配基体，为匹多莫德在药物上的应用提供了新的水溶性(水溶解度大于30％)化合物形式，用于制备药剂和使用更方便，采用恰当的药用辅料和制备方法，可以制成任何药物上可以接受的药物剂型，例如注射使用的粉针剂、注射液；口服用的片剂、口服液、颗粒剂，等等。\n具体实施方式\n通过下面的实施例来对本发明匹多莫德的复盐做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。\n实施例1.匹多莫德精氨酸盐(1∶1)的制备\n取匹多莫德0.50g(约0.002mol)加3ml无水乙醇调制成混悬液，另取L-精氨酸0.35g(约0.002mol)加2ml水溶解后，室温下将L-精氨酸溶液缓缓滴加至匹多莫德的混悬液中，完全加入后继续振荡摇匀使混合液完全溶解呈澄明状态后，再向溶液中加入12ml无水乙醇即出现乳白色浊液，将该乳浊液置冰箱冷冻过液使其沉淀后除去上层清液，将沉淀物真空干燥至恒重，得到结晶粉末，用无水乙醇漂洗2～3次，过滤并减压蒸去无水乙醇后即得匹多莫德精氨酸，分子式C9H12N2O4S.C6H14N4O2，呈白色结晶粉末，收率约92.2％。\n实施例2.匹多莫德赖氨酸盐(1∶1)的制备\n取L-赖氨酸3.0g(约0.02mol)加30ml水溶解后再加入匹多莫德5.0g(约0.02mol)，充分搅拌使混合液完全溶解呈澄明后，精滤，滤液采用冻干工艺对其进行冷冻干燥得到白色固态粉末，即为匹多莫德赖氨酸[C9H12N2O4S.C6H14N2O2]。\n实施例3.匹多莫德葡甲胺盐(1∶1)的制备\n取匹多莫德5.0g(约0.02mol)、葡甲胺4.0g(约0.02mol)加入100ml水，室温搅拌至原料全部溶解，喷雾干燥得白色粉末，即匹多莫德葡甲胺，分子式C9H12N2O4S.C7H17NO5。\n实施例四：注射用匹多莫德精氨酸冻干粉针剂\n处方：匹多莫德精氨酸          600g\n      甘露醇                  150g\n      磷酸盐缓冲剂            适量\n      注射用水                2000ml\n取以上处方量的匹多莫德精氨酸用适量注射用水溶解，再加入处方量的甘露醇，充分溶解后用磷酸盐缓冲剂调节pH＝6～8，再加入针用活性炭吸附热原，滤除针用活性炭后，精滤，检测含量合格后，将滤液分装入1000支西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥，即可制备成1000瓶注射用匹多莫德精氨酸冻干粉针剂，每瓶含匹多莫德精氨酸600mg(相当于匹多莫德350mg)。\n实施例五.匹多莫德赖氨酸颗粒\n处方：匹多莫德赖氨酸600g，蔗糖1500g，5％聚维酮(K30)150ml，椰子香精0.4g，将上述处方量的固体物料粉碎后过80目筛，混合均匀后用聚维酮溶液制成软材，用12目筛制粒后烘干，整粒，分装成1000袋，即得每袋含600mg匹多莫德赖氨酸的颗粒。\n实施例六.匹多莫德葡甲胺片\n处方：匹多莫德葡甲胺300g，微晶纤维素100g，5％聚维酮(K30)75ml，将上述处方量的固体物料粉碎后过100目筛，混合均匀后用聚维酮溶液制成软材，湿法制粒后烘干，整粒，压制成1000片，即得每片含300mg匹多莫德葡甲胺片。