粒状结晶布洛芬的包衣颗粒

1.基于布洛芬、其异构体及其可药用盐的粒状微晶的包衣颗粒，其特征 在于所述颗粒带有由含有如下成分的混合物组成的包衣：
A)10至30％重量乙基纤维素，以布洛芬为基准计，
B)15至50％重量羟丙甲基纤维素，以乙基纤维素为基准计，
C)3至40％重量具有抗静电和渗透特性的二氧化硅，以乙基纤维素为基 准计。
2.权利要求1的颗粒，其特征在于具有抗静电和渗透特性的二氧化硅(C) 是沉淀法二氧化硅。
3.权利要求1或2的颗粒，其特征在于所述颗粒还含有促进布洛芬溶解 的物质(D)，所述物质选自甘露糖醇、淀粉、可药用的自乳化基质、聚乙烯吡 咯烷酮、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、碱金属的有机盐、表面活性剂及其混合 物，并且所述的物质(D)还可用于结晶布洛芬的制粒。
4.基于布洛芬、其异构体及其可药用盐的粒状微晶的包衣颗粒的制备方 法，其特征在于该方法包括同时或依次进行的将布洛芬微晶制粒的阶段和将 其用包衣混合物包衣的阶段，所述包衣混合物含有：
A)10至30％重量乙基纤维素，以布洛芬为基准计，
B)15至50％重量羟丙甲基纤维素，以乙基纤维素为基准计，
C)3至40％重量具有抗静电和渗透特性的二氧化硅，以乙基纤维素为基 准计；
用于包衣的混合物中至少一种成分可用于布洛芬微晶的制粒。
5.权利要求4的方法，其特征在于制粒和包衣阶段同时进行。
6.权利要求4或5的方法，其特征在于该方法在流化床装置中用水-醇 分散液在将布洛芬的温度保持在低于45℃的条件下进行。
7.权利要求6的方法，其特征在于该方法在流化床装置中用水-醇分散 液在将布洛芬的温度保持在低于30℃的条件下进行。
8.权利要求4或5的方法，其特征在于在制粒和/或包衣阶段，还可以使用 促进布洛芬溶解的物质(D)，所述物质选自甘露糖醇、淀粉、可药用的自乳化 基质、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、碱金属的有机盐、表面 活性剂及其混合物。

本发明涉及基于粒状结晶布洛芬、其可药用盐或酯的包衣颗 粒，其具有在流化床装置中用水-醇分散液制得的包衣，所述包衣掩 盖了布洛芬的令人不适的味道，明显降低了其在吞咽后对咽喉的刺 激作用，并且可以在颗粒到达胃介质中时基本上立即释放所述布洛 芬。\n本发明还涉及所述颗粒的制备方法。\n所述的包衣颗粒由布洛芬的粒状微晶组成。\n美国专利5,215,755描述了其中布洛芬以带有基于羟乙基纤维 素或羟乙基纤维素/羟丙甲基纤维素混合物的包衣的颗粒形式存在 的片剂。该包衣能够更好地兼顾味道掩盖效果和生物利用度，这在 使用乙基纤维素本身或其与其它已知的包衣聚合物的混合物时是无 法达到的。\n美国专利5,814,332描述了通过活性成分与纤维素聚合物和明 胶的凝聚作用而包封的布洛芬颗粒。\n美国专利4,835,186和美国专利4,835,187描述了一种布洛芬 的粉末，该粉末通过将胶态二氧化硅在布洛芬和纤维素类物质如乙 基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素或乙酰邻苯二甲酸纤维 素与有机溶剂形成的溶液中的悬浮液喷雾干燥制得，所述方法通常 称为喷雾法。\n本发明的目的是提供新的基于结晶布洛芬的颗粒，所述颗粒具 有中性的适口性、无味、并且掩盖了活性成分的刺激作用。其粒度 分布及其物理性质使得所述颗粒特别适用于按照专利FR 2679451 的描述生产可以在口腔内在唾液的作用下迅速崩解的多颗粒片剂， 从而使活性成分基本上立即释放。\n通过深入的研究，申请人成功地发现该目的可以通过在流化床 装置中用基本上基于乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和具有抗静电和 渗透特性的二氧化硅的特定比例混合物制粒和包衣来实现。\n因此，本发明的颗粒是基于布洛芬、其异构体及其可药用盐的 粒状微晶，其特征在于所述颗粒带有由含有如下成分的混合物组成 的包衣：\nA)5至50％(重量)、优选10至30％(重量)乙基纤维素，以布洛芬为 基准计，\nB)10至60％(重量)、优选15至50％(重量)羟丙甲基纤维素，以乙 基纤维素为基准计，\nC)0.1至40％(重量)、优选3至25％(重量)的具有抗静电和渗透特 性的二氧化硅，以乙基纤维素为基准计，\n这样构成的其中至少一种成分可用于对布洛芬微晶进行制粒来生产 所述颗粒的包衣可以掩盖布洛芬的令人不适的味道、明显降低其在 吞咽后对咽喉的刺激作用并且当将颗粒置于含水介质中时可以基本 上立即释放布洛芬。\n活性成分由结晶布洛芬或其可药用盐或酯之一组成。\n活性成分可以以平均粒度在20至80μm之间的微晶形式购买 到。\n该粒度的缺点是通过包括在流化床装置中在这些微晶上喷雾包 衣溶液的方法进行包衣难以完成并且耗时。\n根据本发明，为了克服该缺点，将布洛芬微晶进行制粒然后包 衣来生产其中至少80％颗粒的粒度在100和500μm之间并且不到15％ 颗粒的粒度小于100μm的颗粒。\n在本发明的包衣颗粒中，布洛芬保持了其物理化学的完整性， 制粒和包衣丝毫没有改变活性成分固有的性质。\n具有抗静电和渗透特性的二氧化硅(C)可以尤其选自胶态二氧 化硅、特别是以商标AEROSIL销售的那种，优选沉淀法二氧化硅、 特别是以商标SYLOIDFP244销售的那种，以及它们的混合物。\n有利地，还可使用可以直接或间接促进布洛芬溶解的物质(D)， 所述物质尤其选自甘露糖醇、淀粉、可药用的自乳化基质、聚乙烯 吡咯烷酮、聚乙二醇硬脂酸甘油酯(通常称为Gélucire)、碱金属的 有机盐如碳酸氢钠、表面活性剂如十二烷基硫酸钠及其混合物。该 物质(D)的含量可以最高达50％(重量)，优选最多35％(重量)，以布 洛芬为基准计。\n在一个有利的实施方案中，将布洛芬颗粒用至少一种促进布洛 芬溶解的物质进行制粒，所述物质优选自聚乙二醇硬脂酸甘油酯和 羟丙甲基纤维素，然后将颗粒用其比例可以掩盖布洛芬的味道和刺 激作用的乙基纤维素/羟丙甲基纤维素的混合物以及具有抗静电和 渗透特性的二氧化硅、特别是沉淀法二氧化硅进行包衣，该实施方 案使布洛芬的生物利用度达到最佳。\n由此可以达到与其它制备颗粒的方法同样令人满意的对味道和 刺激作用的掩盖效果，但活性成分向含水介质中的释放速率达到了 最佳。\n在另一个有利的实施方案中，将布洛芬微晶在作为促进布洛芬 溶解的物质的碱金属有机盐微晶和含有羟丙甲基纤维素和/或聚乙 烯吡咯烷酮的溶液存在下制粒。该碱金属盐优选碳酸氢钠，其可以 通过在胃肠液体中溶解产生促进布洛芬颗粒溶解的弱碱性pH。\n然后将如此构成的颗粒用本发明的包衣混合物包衣。\n在另一个有利的实施方案中，同样是在其组分中的至少一种用 于布洛芬微晶的制粒过程中，所述包衣含有促进溶解的物质，所述 物质可以是可溶性物质如甘露糖醇或膨胀剂如淀粉。如果使用可溶 性物质，其会在布洛芬颗粒的表面结晶，在酸性介质中溶解并且留 下使生理液体进入到颗粒内部的小孔。如果使用膨胀剂，会发生补 充性颗粒破裂。\n本发明的颗粒可以使布洛芬在含水介质中的溶解达到最佳。颗 粒的溶解速率使得在pH为7.2的缓冲溶液中，80％布洛芬可以在30 分钟、优选15分钟内释放。\n本发明还涉及基于布洛芬微晶的包衣颗粒的制备方法。该方法 包括同时或依次进行的布洛芬微晶制粒阶段和其包衣涂覆阶段，所 述包衣由如下混合物组成：\nA)5至50％(重量)、优选10至30％(重量)的乙基纤维素，以布洛芬 为基准计，\nB)10至60％(重量)、优选15至50％(重量)的羟丙甲基纤维素，以 乙基纤维素为基准计，\nC)0.1至40％(重量)、优选3至25％(重量)的具有抗静电和渗透特 性的二氧化硅，以乙基纤维素为基准计，\n用于包衣的混合物中至少有一种成分可用于布洛芬微晶的制粒。\n在制粒和/或包衣的阶段，还可以使用促进布洛芬溶解的物质 (D)，所述物质选自甘露糖醇、淀粉、可药用的自乳化基质、聚乙烯 吡咯烷酮、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、碱金属的有机盐、表面活性剂 及其混合物。在该情况下，所述物质(D)的含量可以最高达50％(重 量)，优选最多35％(重量)，以布洛芬为基准计。\n本发明的方法在流化床中、在将布洛芬的温度保持在低于布洛 芬的熔点或升华点的温度条件下进行。在本发明方法的一个具体实 施方案中，通常将布洛芬的温度保持在45℃以下，优选在30℃以 下。\n由于利用在流化床中进行的制粒和包衣过程，布洛芬未被制成 溶液，因此最佳地保持了它的物理化学完整性。此外，使用低温避 免了活性成分状态的改变和任何发生降解的可能性。\n在第一个实施方案中，制粒和包衣过程通过将布洛芬微晶用尤 其是含有乙基纤维素和羟丙甲基纤维素以及具有抗静电和渗透特性 的二氧化硅的水-醇悬浮液润湿同时进行。\n在本发明方法的另一个实施方案中，第一步(或制粒阶段)通过 采用至少一种促进溶解的物质进行，所述物质尤其是选自聚乙二醇 硬脂酸甘油酯和羟丙甲基纤维素，第二步(或包衣阶段)通过采用具 有抗静电和渗透特性的二氧化硅和其比例可以掩盖布洛芬的味道和 刺激作用并能使布洛芬基本上立即释放的乙基纤维素和羟丙甲基纤 维素的混合物进行。\n在本发明方法的另一个有利的实施方案中，在第一步(或制粒阶 段)中，将布洛芬微粒与作为促进布洛芬溶解的物质的碱金属有机盐 微晶混合，然后将如此形成的混合物用含有羟丙甲基纤维素和/或聚 乙烯吡咯烷酮的水-醇分散液制粒。然后用本发明的包衣混合物进行 包衣阶段。\n实施例：布洛芬包衣颗粒的制备\n实施例1：\n    包衣颗粒的单位配方如下：\n布洛芬                                        200.00\n乙基纤维素N7                                  40.00\n胶态二氧化硅                                  3.00\n羟丙甲基纤维素                                8.00\n                                              251.00mg\n这些颗粒通过如下方法制备：\n第一步是通过将24g羟丙甲基纤维素加入到390g纯净水中并搅 拌至羟丙甲基纤维素完全溶解为止来制备包衣分散液。在另一个操 作步骤中，将9g胶态二氧化硅和120g  基纤维素N7加入到110g 醇中并将混合物搅拌至形成均匀分散液为止。\n然后将以上得到的溶液和分散液混合，持续进行搅拌以防止出 现任何沉淀。由此得到包衣分散液。\n第二步是通过将600g布洛芬加入到GLATT GPCG1型流化床装置 的底部并将布洛芬在使其温度保持在20和40℃之间的条件下流化 来制备包衣颗粒。然后将上述包衣分散液以将产物温度保持在15至 30℃的方式喷雾到以上得到的布洛芬床上。\n在约1小时内喷雾50％包衣分散液，然后干燥2至5分钟。将得 到的颗粒在筛孔为400μm的筛上筛分。然后将筛分的颗粒用剩余的 包衣分散液包衣约1小时30分钟，然后将包衣的颗粒干燥约5分 钟。\n包衣的颗粒含有79.7％(重量)布洛芬。\n借助USP XXIII第1794页描述的4型装置在pH＝7.2的缓冲介 质中以900ml溶解体积对制得的颗粒进行溶解动力学试验。得到的 结果如下所示：\n    溶解时间(分钟)     溶解的布洛芬(％)     15     88.1     30     100\n实施例2：\n包衣颗粒的单位配方如下：\n布洛芬                                    200.00mg\n乙基纤维素N7                              40.00mg\n羟丙甲基纤维素(HPMC)                      8.00mg\n沉淀法二氧化硅(SyloidFP244)            13.70mg\n                                          261.70mg\n这些颗粒通过如下方法制备：\n第一步是通过将24g HPMC加入到459g纯净水中并搅拌至HPMC 完全溶解来制备包衣分散液。在另一个操作步骤中，将41.9g沉淀 法二氧化硅(以商标SyloidFP244销售)和120g乙基纤维素N7加 入到1362g醇中并搅拌至形成均匀分散液为止。\n然后将以上得到的溶液和分散液混合，持续进行搅拌以防止出 现沉淀。由此得到包衣分散液。\n第二步是通过将600g布洛芬加入到GLATT GPCG1型流化床装置 的底部并将布洛芬在使其温度保持在20和40℃之间的条件下流化 来制备包衣颗粒。然后将上述包衣分散液以将产物温度保持在15至 30℃的方式喷雾到以上得到的布洛芬床上。\n用约1小时的时间喷雾50％包衣分散液，然后干燥2至5分钟。 将得到的颗粒在筛孔为400μm的筛上筛分。然后将筛分的颗粒用剩 余的包衣分散液包衣约1小时30分钟，然后将包衣的颗粒干燥约5 分钟。\n所得到的包衣颗粒含有76.4％(重量)布洛芬。\n实施例3：\n包衣颗粒的单位配方如下：\n布洛芬                                 200.00mg\n碳酸氢钠                               81.70mg\n乙基纤维素                             59.90mg\nHPMC                                   28.60mg\n胶态二氧化硅                           5.50mg\n                                       375.70mg\n颗粒的制备：\n第一步是通过将50g HPMC溶于600ml纯净水然后加入3g胶态 二氧化硅来制备制粒分散液，持续进行搅拌以防止出现任何沉淀。\n第二步是通过将600g布洛芬和245g碳酸氢钠加入到Glatt GPCG1型流化床装置的底部并将粉末混合物在使其温度保持在20和 40℃之间的条件下流化来制备颗粒。然后将上述制粒分散液以将产 物温度保持在15至30℃的方式喷雾到以上得到的粉末床上。\n将制粒分散液喷雾约1小时30分钟，然后干燥2至5分钟。将 得到的颗粒在筛孔为500μm的筛上筛分。\n包衣颗粒的制备：\n这些颗粒通过如下操作方式制备：\n第一步是通过将24g HPMC加入到390g纯净水中并搅拌至HPMC 完全溶解来制备包衣分散液。在另一个操作步骤中，将9g胶态二氧 化硅和120g乙基纤维素N7加入到1160g醇中并搅拌至形成均匀的 分散液为止。\n然后将以上得到的溶液和分散液混合，持续进行搅拌以防止出 现沉淀。由此得到包衣分散液。\n第二步是通过将600g前一步骤制备的布洛芬颗粒加入到Glatt GPCG1型流化床装置的底部并将颗粒在使其温度保持在20和40℃之 间的条件下流化来制备包衣颗粒。\n然后将上述包衣分散液以将产物温度保持在15至30℃的方式 喷雾到颗粒上。\n用约1小时的时间喷雾50％包衣分散液，然后干燥2至5分钟。 将得到的颗粒在筛孔为500μm的筛上筛分。然后将筛分的颗粒用剩 余的包衣分散液包衣约1小时，然后将包衣的颗粒干燥约5分钟。\n所得到的包衣颗粒含有53.2％(重量)布洛芬。\n实施例4：\n包衣颗粒的单位配方如下：\n布洛芬                                  200.00mg\n玉米淀粉                                75.00mg\n乙基纤维素                              50.00mg\nHPMC                                    10.00mg\n胶态二氧化硅                            3.50mg\n                                        338.50mg\n颗粒的制备：\n颗粒通过如下操作方式制备：\n将600g布洛芬和150g玉米淀粉加入到Ldige袋型混合-制粒 机中并用550g纯净水制粒。将得到的颗粒在烘箱中干燥然后在筛孔 为500μm的筛上筛分。\n包衣颗粒的制备：\n这些颗粒通过如下操作方式制备：\n第一步是通过将20g HPMC加入到333g纯净水中然后搅拌至 HPMC完全溶解，然后加入50g玉米淀粉并搅拌至得到均匀的分散液 来制备含有HPMC和玉米淀粉的包衣分散液。\n在另一个操作步骤中，将3.5g胶态二氧化硅和100g乙基纤维 素N7加入到833g醇中并搅拌至形成均匀的分散液为止。\n然后将以上得到的两种分散液混合，持续进行搅拌以防止出现 任何沉淀。由此得到包衣分散液。\n第二步是通过将500g前一步骤制备的布洛芬颗粒加入到Glatt GPCG1型流化床装置的底部并将颗粒在使其温度保持在20和40℃之 间的条件下流化来制备包衣颗粒。\n然后将上述包衣分散液以将产物温度保持在15至30℃的方式 喷雾到颗粒上。\n用约1小时的时间喷雾50％包衣分散液，然后干燥2至5分钟。 将得到的颗粒在筛孔为500μm的筛上筛分。然后将筛分的颗粒用剩 余的包衣分散液包衣约1小时，然后将包衣的颗粒干燥约5分钟。\n所得到的包衣颗粒含有59.1％(重量)的布洛芬。