苯基烷氧基－苯基衍生物

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发明领域\n本发明涉及某些式I的苯基烷氧基-苯基衍生物和类似物，涉及 制备这些化合物的方法，这些化合物可用于与胰岛素抗性有关的临 床疾病中，涉及它们的治疗应用的方法和含有它们的药用组合物。\n发明背景\n胰岛素抗性，定义为发生在许多患有或未患有糖尿病个体中的、 在整个身体或单一组织如骨骼肌、心肌、脂肪和肝脏中对胰岛素作 用的敏感性的降低。胰岛素抗性综合征IRS指一组临床表现，包括 胰岛素抗性，伴随有血胰岛素过多、可能的II型糖尿病、动脉高血 压、向心性(内脏的)肥胖、表现为脂蛋白水平紊乱的不良脂血症 (dyslipidemia)，其典型特征为VLDL(极低密度脂蛋白)浓度升高和 HDL(高密度脂蛋白)浓度降低、小的致密LDL(低密度脂蛋白)颗粒的 存在以及纤维蛋白溶解作用降低。\n最新的流行病学研究证实，具有胰岛素抗性的个体存在着极大 增加的心血管疾病发病率和死亡率、特别是罹患心肌梗塞和中风的 危险性。在非-胰岛素依赖性糖尿病中，与动脉粥样硬化相关疾病引 起的死亡占全部死亡的最高可达80％。\n在临床医学中，目前对需要增加IRS中的胰岛素敏感性并由此 改善血脂蛋白异常的认识仅限于认为所述血脂蛋白异常可以导致动 脉粥样硬化的加速发展。\n此外，目前仍没有可以利用的、足以改善与IRS有关的代谢性 疾病的药物疗法。迄今为止，II型糖尿病的治疗还集中在对与该病有 关的碳水化合物代谢失控的改善上。通过促分泌素如磺酰脲刺激内 源性胰岛素分泌以及(如果必要)给予外源性胰岛素是使血糖水平正常 所经常使用的方法，但这将进一步增加胰岛素抗性(如果有的话)且不 能改善IRS的其它临床症状，也不能降低心血管疾病的发病率和死 亡率。此外，这样的治疗还涉及与低血糖有关的并发症的严重危险 性。\n其它的治疗方法集中在葡萄糖的代谢或吸收的异常上，包括双 胍类如二甲双胍，或葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖。尽管这些药物在 某种程度上是有效的，但它们受到限制的临床效果与其副作用有关。\n一种新的治疗方法涉及胰岛素敏化剂如噻唑烷二酮的使用，所 述噻唑烷二酮至少通过对核受体的激动作用而部分介导它们的作 用。环格列酮为此类药物的原型。在IRS的动物模型中，这些化合 物似乎通过改善胰岛素敏感性来改善胰岛素抗性和有关的高甘油三 酯血症和高胰岛素血症以及糖尿病中的高血糖，胰岛素的敏感性是 通过主要在脂肪细胞中对脂质转运和加工的作用来改善的，其结果 是增强了在骨骼肌、肝和脂肪组织中胰岛素的作用。\n据报道，由于不能接受的毒性或者因为显示出的不充分的效果， 环格列酮以及随后所述的噻唑烷二酮在临床应用方面的开发已经中 止。\n因此，存在着对具有胰岛素敏化特性的、新的和更好的化合物 的需求。\n同时待审的PCT申请SE00/02383公开了式(I)的化合物在治疗与 胰岛素抗性相关疾病方面的用途：\n\n还公开了这种化合物的立体异构体和光学异构体和外消旋物以及药 学上可接受的盐、前药、溶剂合物和晶型，在该式中A位于邻位、 间位或对位并代表：\n或 其中\n当X为0时R为氰基，当X为1时R为：\n-BRa或SCORa，其中B为O、S、SO或SO2，其中Ra代表 氢、烷基、芳基或烷基芳基并且其中的烷基、芳基或烷基芳基任选 被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、 -NRcRc、＝O、卤素、-OH、-SH、-O烷基、O-芳基、-O烷基芳基、 -CORc、-SRd、-SORd、或-SO2Rd，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷 基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；\n-BB1Ra，其中当B为S、SO或SO2时B1为O，或当B为 O时B1为S、SO或SO2，并且其中B和Ra与上面的定义相同；\n或者R为NRaRa，其中各Ra相同或不同并且Ra与上面的定义相 同；\nR2代表：\n烷基、卤素、芳基、烷基芳基、链烯基、炔基、硝基或氰基， 并且其中所述烷基、芳基、链烯基、烷基芳基和炔基任选被Rb取代， 其中Rb与上面的定义相同；\n-BRa，其中B和Ra与上面的定义相同；\n-SO2NRaRf，其中Rf代表氢、烷基、酰基、芳基或烷基芳基， 并且Ra与上面的定义相同；\n-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；\n-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面定义相同；\n-NRcCOORd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；\n-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；\n-NRcCONRaRk，其中Ra和Rc与上面的定义相同，Rk代表氢、 烷基、芳基或烷基芳基；\n或者R2为-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\nR1、R3和R4相同或不同，各代表氢、烷基、芳基、链烯基、炔 基、氰基、卤素或烷基芳基，其中烷基、芳基、链烯基或炔基任选 被Rb取代；\nn为一个1到6的整数；\nX为一个0或1的整数；\nm为一个1到6的整数；\nD位于邻位、间位或对位，并且代表：\n烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN和NO2，其中所 述烷基、芳基或烷基芳基任选被Rb取代；\n-NRcCOORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；\n-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；\n-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；\n-ORa，其中Ra与上面的定义相同；\n-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；\n-SO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；\n-SORd，其中Rd与上面的定义相同；\n-SRc，其中Rc与上面的定义相同；\n-SO2NRaRf，其中Rf和Ra与上面的定义相同；\n-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；\n-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面的定义相同；\nD′位于邻位、间位或对位，并代表：\n氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；\n-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；\n-ORf，其中Rf与上面的定义相同；\n-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；\nD″位于邻位、间位或对位，并代表：\n氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；\n-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；\n-ORf，其中Rf与上面的定义相同；\n-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同。\n本申请书不要求在该申请书中所公开的化合物的权益。\n发明详述\n本发明涉及通式(I)的化合物：\n\n和其立体异构体和光学异构体和外消旋物以及药学上可接受的盐、 前药、溶剂合物和晶型，在式中A位于邻位、间位或对位并且表示：\n或\n其中当x为0时R为氰基，当x为1时R为：\n-BRa、OCORa或SCORa，其中B为O、S、SO或SO2，其 中Ra代表氢、烷基、芳基、烷基芳氧基或烷基芳基并且其中的烷基、 芳基或烷基芳基任选被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、 烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、卤素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳 基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd(优选Rb选自烷基、 芳基、烷基芳基、氰基、-NH2、＝O、卤素和-OH)，其中Rc代表氢、 烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；\n-BB1Ra，其中当B为S、SO或SO2时B1为O，或当B为 O时B1为S、SO或SO2，并且其中B和Ra与上面的定义相同；\n或者R为-NRaRa，其中各Ra相同或不同并且Ra与上面的定义相 同；\nR2代表：\n烷基、卤素、芳基、烷基芳基、链烯基、炔基、硝基或氰基， 并且其中所述烷基、芳基、链烯基、烷基芳基和炔基任选被Rb取代， 其中Rb与上面的定义相同；\n-BRa，其中B和Ra与上面的定义相同；\n-SO2NRaRf，其中Rf代表氢、烷基、酰基、芳基或烷基芳基， 并且Ra与上面的定义相同；\n-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；\n-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面定义相同；\n-NRcCOORd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；\n-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；\n-NRcCONRaRk，其中Ra和Rc与上面的定义相同，Rk代表氢、 烷基、芳基或烷基芳基；\n或者R2为-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\nR1、R3和R4相同或不同，各代表氢、烷基、芳基、链烯基、炔 基、氰基、卤素或烷基芳基，其中所述烷基、芳基、链烯基或炔基 任选被Rb取代；\nx为一个0或1的整数(优选x为1)；\nE代表式i的基团：\n\n或式ii的基团\n\n式中X为S、O、NRz(其中Rz与下面的定义相同)、CH＝N或N＝CH， 并且Y代表CH或N；或者X代表-CH＝CH-并且Y代表N；\n或者E代表式iii的基团：\n\n式中X为S、O、NRz、-CH＝N或N＝CH，并且Y代表CH或N；或 者X代表-CH＝CH-并且Y代表N；其中Rz代表氢、烷基、芳基、烷 氧基芳基、烷基联苯基、烷氧基烷基芳基、酰基联苯基、烷基苯二 酰亚氨基、SO2Rz、CORd或烷基芳基(优选Rz选自氢、烷基和烷基芳 基)并且其中的烷基、芳基、烷氧基芳基或烷基芳基任选被Rb取代一 次或多次，其中Rb选自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、 卤素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、 -SORd或-SO2Rd(优选Rb选自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、NH2、＝O、 卤素和-OH)，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、 芳基或烷基芳基；\n或者E代表式iv的基团：C3-C8环烷基iv\n或者E代表式v的基团：\n\n其通过氮原子与L相连；\n或者E代表式vi的基团\n\n或者E代表式vii的基团\n\n其中D代表：\nH、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN和NO2，其 中所述烷基、芳基或烷基芳基任选被Rb取代；\n-NRcCOORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；\n-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；\n-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；\n-ORa，其中Ra与上面的定义相同；\n-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；\n-SO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；\n-SORd，其中Rd与上面的定义相同；\n-SRc，其中Rc与上面的定义相同；\n-SO2NRaRf，其中Rf和Ra与上面的定义相同；\n-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；\n-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；\n-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面的定义相同；\nm为一个0或1的整数(优选m为1)；\nD’代表：\n氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；\n-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；\n-ORf，其中Rf与上面的定义相同；\n-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；\nCH＝CH-COORc，其中Rc与上面的定义相同；\nD”代表：\n氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；\n-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；\n-ORf，其中Rf与上面的定义相同；\n-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同。\nL代表O或具有1到6个碳原子的亚烷基链，所述亚烷基链任 选被一个或多个下面的基团间断或封端：O、S、SO、SO2、CO、NR1、 CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O、SO2NRt、RtNSO2或 RtN-CO-NRt，条件是它们不相互连接，并且其中亚烷基链的碳可被一个 或多个烷基、羟基、芳基、芳氧基、芳硫基、烷基芳基、氰基、NRcRc、 卤素、SH、O烷基芳基、CORc、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd或烷 氧基取代，条件是当E为式i的基团时，L不代表[CH2]n-CH2-O，其 中n为1到6的整数；并且Rt代表H、烷基、芳基、烷基芳基、烷 基环烷基或烷基联苯基，其中各烷基链可被一个或多个羟基或烷氧 基取代并且任选被一个或多个O间断，条件是两个杂原子不连接在 同一碳原子上。\n优选L代表O、一个C1、C2、C3、C4或C5亚烷基链或者式 (CH2)aZ1(CH2)bZ2的基团，其中a为0、1、2或3；Z1为不存在或者 代表O、S、SO、SO2、CO、NRt、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O、 SO2NRt、RtNSO2或RtN-CO-NRt，b为1、2或3并且Z2为不存在或 者代表O、S、SO、SO2、CO、NRt、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、 NRtC(O)O、或RtN-CO-NRt，其中Rt与上面的定义相同，并且所有 的亚烷基链任选被一个或多个下面的基团取代：烷基、羟基、芳基、 芳氧基、芳硫基、烷基芳基、氰基、NRcRc、卤素、SH、O烷基芳基、 CORc、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd或烷氧基，其中Rd与上面的 定义相同，条件是Z1和Z2不同时不存在。\n“药学上可接受的盐”，当这样的盐可能存在时，包括药学上可 接受的酸加成盐和碱加成盐。一种合适的式I化合物的药学上可接受 的盐是例如具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有 机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸所形成的 酸加成盐；或例如具有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱 土金属盐如钠盐、钙盐或镁盐，或铵盐，或与有机碱如甲胺、二甲 胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺所形成的盐。\n式I化合物的在体内可水解的酯正好为母体分子的前体药物的一 种类型。设计了所述母体分子的其它前体药物如酰胺前体药物，并 可以通过本领域技术人员能力范围内的常规方法制备。式I化合物 的前体药物属于本发明范围内。各种前体药物是本领域已知的。这 些前体药物衍生物的实例，参见：\na)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elservier，1985)和 Methods in Enzymology.42：309-396，由K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；\nb)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard- Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs”，由H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)；\nc)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；\nd)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences， 77：285(1988)；和\ne)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32：692(1984)。\n前体药物的优选实例包括式I化合物的在体内可水解的酯。对于 羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-8烷基酯、C5-8环烷基酯、环 胺酯、 C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲酯、C1-6链烷酰氧基甲酯如新戊 酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基 酯如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-2-酮基甲 酯如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基 乙酯如1-甲氧基羰基氧基乙酯，其中烷基、环烷基和环氨基任选由 如苯基、杂环基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷 氧基、芳氧基或苄氧基取代，并可以在本发明化合物中的任何羧基 上形成。特别优选的本发明化合物为其中R代表羟基的前药。\n还应该理解，本发明的某些化合物可以以溶剂合物如水合物以及 非溶剂合物的形式存在。应该理解，本发明包括所有这样的溶剂合 物形式。\n当取代基ORa代表烷基芳基时，优选的烷基芳基是苄基。\n贯穿说明书和所附带的权利要求书全文，所给定的化学式或化学 名称将包括所有立体异构体、旋光异构体和外消旋体以及分开的对 映体的不同比例的混合物(当这样的异构体和对映体存在时)，以及其 药学上可接受的盐和其水合物等溶剂合物。采用常规技术如层析或 分级结晶可以分离异构体。通过分离外消旋体如通过分级结晶、拆 分或HPLC可以分离对映体。通过分离异构体的混合物如通过分级 结晶、HPLC或快速层析可以分离非对映体。或者，通过手性合成在 不会引起外消旋化或差向异构化的条件下，可以从手性原料中制备 立体异构体，或者通过使用手性试剂衍生化制备立体异构体。所有 立体异构体均包括在本发明范围内。\n以下定义将适用于本说明书和所附带权利要求书全文。\n除了另外说明或指出，术语“烷基”指具有1-12个碳原子的直 链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基为取代或未取 代。术语“低级烷基”指具有1-3个碳原子的直链或支链的烷基或具 有3个碳原子的环烷基，所述烷基为取代或未取代。所述烷基和低 级烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异-丁 基、仲-丁基、叔-丁基和直链和支链戊基和己基，以及环丙基、环丁 基、环戊基和环己基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基和 叔丁基。\n除了另外说明或指出，术语“烷氧基”指基团O-烷基，其中烷 基如上所定义。\n除了另外说明或指出，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟。\n除了另外说明或指出，术语“芳基”指取代或未取代的苯基、呋 喃基、噻吩基或吡啶基，或任何这些基团的稠合的环系统如萘基。\n除了另外说明或指出，术语“取代的”指如上所定义的烷基或芳 基，其由一个或更多个烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氨基、巯基、 硝基、羟基、酰基、芳基或氰基取代。\n除了另外说明或指出，术语“烷基芳基”指\n\n其中n是整数1-6和Rr和Ri相同或不同，并且每一个代表氢或 如上所定义的烷基或芳基。\n除了另外说明或指出，术语“酰基”指基团\n\n其中Rj是氢、如上所定义的烷基、烷氧基、芳基和烷基芳基。\n除了另外说明或指出，术语“链烯基”和“炔基”指具有一个或 更多个双键或三键并最多具有6个碳原子、优选3个碳原子的直链 或支链的、取代或未取代的不饱和烃基。\n除了另外说明或指出，术语“保护基团”指如在由Greene和Wuts 编辑的标准教科书“Protecting groups in Organic Synthesis”，第二版 (1991)中所述的保护基团。保护基团也可以是聚合物树脂如Wang树 脂或2-氯代三苯甲基氯树脂。\n制备方法\n本发明的化合物可按照下面任一种方法，如下面概述的那样制 备。但是，本发明并不限于这些方法，所述化合物也可如现有技术 中对结构相关化合物所述的方法制备。\nA.R或R2定义为-ORd、-SCORd、-SRd、-OSO2Rd、-NRcCOORa、 -NRcCORa、-NRaCONRaRk或-NRcSO2Rd的式I化合物可通过各个R 或R2基团分别为例如-OH、-SH或-NHRa的式I化合物与适合的试剂 如thioate、磺酰卤、异氰酸酯、氯甲酸酯或醚的加成试剂如烷基卤 或芳基卤反应来制备。所述反应可按照本领域技术人员熟悉的方法 进行或者如实施例中所述的那样进行。对于烷基或芳基醚的形成来 说，适合的参考资料有：“Comprehensive Organic Transformations” R.C.Larock(VCH Publishers Inc.)1989，445-448页。对于硫醚的合成， 参见“Advanced Organic Chemistry”J.March(第4版)，John Wiley& Sons，407-409页，对于磺酸酯的合成，参见498-499页，对于酰胺的 合成，参见417-418页，对于胺的合成，参见411-413页。\nB.R或R2定义为-SRa或-SCORa的式I化合物可通过各个R或R2 基团分别为例如-OSO2Ra的式I化合物与适合的试剂[分别为YSRa或 YSCORa(其中Y为阳离子)]反应来制备。所述反应适合于在室温下， 在一种惰性溶剂(如DMF或甲醇)中，用一种适合的还原剂(如硼氢化 钠、LiAlH4或DIBAH)来进行。\nC.烯烃形式的式I化合物还原成饱和形式的式I化合物可通过 使用还原碳碳双键的各种已知的还原方法来进行，如在适合的催化 剂镁汞齐或钠汞齐的存在下，在低级醇如甲醇中进行，或者在氢转 移试剂，如2，5-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯的存在下进 行。\n所述催化氢化可在醇、溶纤剂、质子极性有机溶剂、醚、低级脂 族酸中进行，特别是可在单独的甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、二甲基 甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯或乙酸中或 它们的混合物中进行。所用催化剂的例子包括钯黑、载于活性炭上 的钯、氧化钯或Wilkinson催化剂。根据目标反应的反应性，所述反 应可在不同温度和压力下进行。\n在与2，5-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯的氢转移反应情 况下，将等量的反应剂混合并在惰性气氛或真空下将混合物加热到 熔化(140-250℃)。\nD.本发明的式I化合物可通过式VIII化合物：\n\n式中X100为离去基团，如卤素、磺酸根或三氟甲磺酸根 和式IXb的化合物：\n\n上述式中E、L、R1、R2、R3、R4、X100和D″与上面的定义相同 进行烷基化反应来制备，并且如果需要可接着除去任何保护基团。\n在所述烷基化反应步骤中，式IX的化合物与式VIII的化合物在 一种或多种碱如碳酸钾、三乙基苄基氯化铵、氢化钠、LDA、丁基 锂或LHMDS的存在下和在一种惰性溶剂如乙腈、DMF或二氯甲烷 中，在适合的温度下反应适合的时间。所述反应可如实施例中所述 或按照已知的文献方法(Synth.Comm.19(788)1167-1175(1989))来进 行。\n式VIII的化合物可使用标准方法由式X的醇制备：\n\n式中E、L、D″、R1和R3与上面的定义相同。\n式X的化合物可通过用已知的将羰基还原成羟基的还原剂，如 硼氢化锂或硼氢化钠还原式III化合物来制备，或者通过使式III的 化合物与一种有机金属化合物，如有机锂或格氏试剂，通过标准方 法反应来制备。\nE.本发明的式I化合物可通过式VI的化合物与式XI的化合物， 按照上述反应类似的方法进行反应来制备，可能需要另外的保护基：\n\n式中D″、R1、R2、R3、R4、R101、x和R与上面的定义相同。\n式XI的化合物可通过已知的方法，由商品原料和式IV或V的 化合物来制备。\n采用常规技术，可以将本发明的化合物从它们的反应混合物中 分离出来。\n本领域的技术人员应该理解，为了以替代的方式和在某些场合 下，以更方便的方式得到本发明的化合物，前述的各个反应步骤可 以以不同的顺序进行，和/或各个反应可以在总的路线的不同阶段进 行(即化学转化可以在与此前具体反应有关的中间体不同的中间体上 进行)。\n在制备A-E的任何前述方法中，必要时，羟基、氨基或其它反 应基团可以用如在由Greene和Wuts编辑的标准教科书“Protective groups in Organic Synthesis”第二版(1991)中所述的保护基团保护。 所述保护基团也可以是树脂如Wang树脂或2-氯代三苯甲基氯树脂。 官能团的保护和去保护可以在上述任一反应步骤之前或之后发生。 根据本领域技术人员熟知技术可以除去保护基团。\n术语“惰性溶剂”指不以对所需产物的产率有不利影响的方式 与原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。\n药物制剂\n本发明的化合物通常通过口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下 或以其它注射的方式、口腔、直肠、阴道、经皮和/或鼻腔和/或通过 吸入，以含有活性成分(或者作为游离酸，或者药学上可接受的有机 碱或无机碱的加成盐)的药物制剂形式，以药学上可接受的剂型给药。 根据所述疾病和需要治疗的病人以及给药途径，可以以不同的剂量 给予组合物。\n本发明的化合物也可以与其它用于治疗与动脉硬化的形成和发 展有关的疾病如高血压、高脂血症、血脂蛋白异常、糖尿病和肥胖 症的药物联合给药。\n本发明化合物治疗性治疗人的合适的日剂量大约为0.001-10 mg/kg体重，优选为0.01-1mg/kg体重。\n根据本发明的另一方面，也提供包含任何本发明的化合物或其 药学上可接受的衍生物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体 混合的药物制剂。\n药理学特性\n本发明的式(I)的化合物用于预防和/或治疗与对胰岛素的敏感性 降低(胰岛素抗性)有关的和与代谢性疾病有关的临床病症。这些临床 病症包括，但不限于腹部多脂症、动脉高血压、高胰岛素血症、高 血糖症、II型糖尿病和以出现胰岛素抗性为特征的血脂蛋白异常。这 种血脂蛋白异常也称为致动脉粥样硬化脂蛋白分布型表型B，其特征 为中度升高的非-酯化的脂肪酸、升高的富含极低密度脂蛋白(VLDL) 甘油三酯的颗粒、低的高密度脂蛋白(HDL)颗粒水平胆固醇和小的、 致密的低密度脂蛋白(LGL)颗粒的存在。希望用本发明的化合物治疗 可以降低与动脉粥样硬化有关的心血管疾病的发病率和死亡率。这 些心血管疾病包括大血管病(macro-angiophaties)引起的心肌梗死、脑 血管疾病和下肢外周动脉功能不全。由于式I化合物的胰岛素敏化作 用，也期望它们可以预防或延缓II型糖尿病的发展，因而减缓与I 型糖尿病的慢性高血糖有关的临床症状如引起肾病、视网膜损害和 下肢外周血管疾病的微血管病(micro-angiophaties)的发展。此外，所 述化合物可以用于治疗与胰岛素抗性有关的心血管系统以外的各种 疾病如多囊卵巢综合征。\n实施例\n1H NMR和13C NMR的测量在Varan Mercury 300或Varian UNITY加400、500或600分光计上，分别在300、400、500和600MHz 的1H频率和分别在75、100、125和150MHz的13C频率下进行。 以delta标度(δ)进行测量。\n除非另外说明外，用溶剂作为内标，化学位移以ppm为单位。\n略缩词\nIRS    胰岛素抗性综合症\nLDA    二异丙基氨基化锂\nLHMDS  六甲基甲硅烷基氨基化锂\nDMF    二甲基甲酰胺\nDEAD   偶氮二甲酸二乙酯\nADDP   偶氮二羰基二哌啶\nEDC    1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺\nDCC    二环己基碳二亚胺\nHBTU   O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐\nTBTU     O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐\nPyBop    苯并三唑-1-基-氧-三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐\nTEA      三乙胺\nDIPEA    二异丙基乙胺\nTLC      薄层层析\nTHF      氢呋喃\nHO-Su    N-羟基琥珀酰亚胺\nPd/C     披钯碳\nHOBtxH2O 1-羟基苯并三唑-水合物\nDIBAH    二异丁基氢化铝\nDMSO     二甲基亚砜\nt        三重峰\ns        单峰\nd        双重峰\nq        重峰\nqvint    五重峰\nm        多重峰\nbr       宽峰\nbs       宽的单重峰\ndm       多重双峰\nbt       宽的三重峰\ndd       双重双峰\n实施例1\nN′-(2，4-二氟苯基)-N-(2-{4-[(2S)-2-乙氧基-3-羟丙基]苯基}乙基)- N-庚基脲\n(i)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)丙酸乙酯\n将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(11.44g，48.01mmol)溶解 于240mL二氯甲烷中并冷却到-40℃。加入TEA(7.29g，72.04mmol) 并将温度降低到-60℃。将三氟甲磺酸酐(8.88mL，52.81mmol)溶解于 150mL冷的二氯甲烷中并用20分钟缓慢加入到反应混合物中。将反 应混合物在-60℃搅拌1.5小时。将产物用冷的1M硫酸氢钾溶液洗 涤，水相用二氯甲烷洗涤，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐 水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并真空蒸发而得到17.94g棕色油，将 其进行硅胶层析纯化，使用2∶1庚烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，得到17.33 g(收率97.5％)纯物质。\n1H-NMR(400MHz；CDCl3)：1.13(t，3H)，1.20(t，3H)，2.96-3.07(m，2H)，3.28- 3.37(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.15(q，2H)，7.17(dm，2H)，7.32(dm， 2H).\n13C-NMR(100MHz；CDCl3)：14.0，14.9，38.5，60.9，66.3，79.5，113.9，117.1， 120.3，121.0，123.5，131.2，137.9，141.8，148.4，171.9.\n(ii)(2E)-3-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙烯酸叔丁酯\n在氩气气氛下，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯 基)丙酸乙酯(0.994g 2.69mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.78mL，5.37mmol) 和三邻甲苯基膦(0.302g，0.99mmol)溶解于无水DMF(6mL)中。加 入溶解于一些DMF中的乙酸钯(72.4mg，0.322mmol)、LiBr(1.2g， 13.81mmol)和TEA(经氢氧化钾干燥，0.543g，5.37mmol)，使用一些 DMF将其洗下(总共使用10.74mL DMF)。将反应混合物在90℃搅拌 64小时。1小时后，加入更多的TEA(0.75mL)并在42小时后，再 加入TEA(0.75mL)。加入水和乙酸乙酯，但是各相变黑，相分离变 得不可能，因此滗析出乙酸乙酯相并加入更多的乙酸乙酯。将该过 程重复几次。合并的乙酸乙酯相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真 空除去溶剂，粗制产物进行硅胶层析纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(0-10％ 甲醇的梯度)作为洗脱液，得到0.7g(收率75％)所需产物。\n1H-NMR(400MHz；CDCl3)：1.15(t，3H)，1.21(t，3H)，1.53(s，9H)，2.99-3.04(m，2H)， 3.30-3.39(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，4.01(dd，1H)，4.16(q，2H)，6.33(d，1H)，7.25(dm， 2H)，7.43(dm，2H)，7.56(d，1H).\n13C-NMR(100MHz；CDCl3)：14.1，15.0，28.2，39.1，60.9，66.2，79.8，80.4，119.7，127.8， 129.9，133.1，139.4，143.3，166.3，172.2.\n(iii)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-{叔丁氧基}-3-氧代丙基)苯基]丙酸乙酯\n在常压下，使用Pd/C(湿，5％)作为催化剂，将(2E)-3-{4-[(2S)-2，3- 二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙烯酸叔丁酯(0.614g，1.76mmol)在乙醇 中氢化1.5小时。将混合物在hyflo上过滤并真空蒸发掉溶剂，得到 0.447g(收率72％)所需产物。\n1H-NMR(500MHz；CDCl3)：1.13(t，3H)，1.19，(t，3H)，1.39(s，9H)，2.49(t，2H)，2.85(t， 2H)，2.93-2.97(m，2H)，3.28-3.36(m，1H)，3.54-3.61(m，1H)，3.94-3.99(m，1H)，4.13(m， 2H)，7.07-7.11(m，2H)，7.11-7.15(m，2H).\n13C-NMR(125MHz，CDCl3)：14.1，14.9，27.9，30.6，36.9，38.8，60.6，66.0，80.1，128.1， 129.3，134.8，138.9，172.1，172.3.(1个碳丢失)\n(iv)3-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙酸\n将三氟乙酸(2.20ml，28.45mmol)加入到(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-{叔 丁氧基}-3-氧代丙基)苯基]丙酸乙酯(0.43g，1.22mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液中，并在室温下搅拌3小时。真空蒸发掉溶剂得到0.36g(收 率101％，含一些残余的TFA)所需产物。\n1H-NMR(500MHz；CDCl3)：1,15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.72(t，2H)，2.95(t，2H)， 3.02-3.06(m，2H)，3.40-3.49(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，4.12-4.16(m，1H)，4.21(q，2H)， 7.12-7.18(m，4H).\n13C-NMR(125MHz；CDCl3)：13.7，14.4，30.0，35.5，38.5，62.2，66.9，80.2，1282，129.5， 134.4，138.4，174.3，180.2.\n(v)(2S)-3-[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙 酯\n在氮气气氛下，将3-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙 酸(0.13g，0.44mmol)和无水TEA(47mg，0.46mmol)溶解于无水苯 (1.14mL)中并搅拌几分钟。加入二苯基磷酰基叠氮化物，将混合物 回流30分钟。加入无水苄醇(57mg，0.53mmol)，将混合物回流20 小时，接着在室温下搅拌3.5小时。再加入苄醇(0.15mL)并将混合物 回流19小时以上，然后真空蒸发掉溶剂，将粗产物进行硅胶层析纯 化，使用庚烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱液，得到118mg(收率67％)所 需产物。\n1H-NMR(400MHz；CDCl3)：1.16(t，3H)，1.21(t，3H)，2.79(t，2H)，2.98(dd，2H)， 3.31-3.40(m，1H)，3.40-3.48(m，2H)，3.56-3.65(m，1H)，3.97-4.02(m，1H)，4.16(q，2H)， 5.09(s，2H)，7.09(dm，2H)，7.17(dm，2H)，7.32-7.38(m，5H).\n13C-NMR(75MHz；CDCl3)：14.1，15.0，35.6，38.8，42.1，60.8，66.1，66.6，80.1，128.0， 128.4，128.5，128.6，129.6，135.3，136.5，136.8，156.2，172.4.\n(vi)(2S)-3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯\n使用Pd/C(1匙)作为催化剂，在常压下将(2S)-3-[4-(2-{[(苄氧基) 羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(2.45g，6.14mmol)在乙酸乙 酯(51mL)中氢化2.5小时。经hyflo过滤后，真空蒸发掉溶剂。粗产 物进行硅胶层析纯化，使用25∶1-1∶25梯度的THF∶甲醇(NH3-饱和)作 为洗脱液。将含产物的第一洗脱分在Millipore滤器上过滤并与含产 物的后一洗脱分合并，得到0.84g(收率52％，包括副产物)的所需产 物。\n1H-NMR(400MHz；CDCl3)：1.15(t，3H)，1.20(t，3H)，1.82(bs，2NH)，2.69-2.78(m，2H)， 2.9-3.0(m，4H)，3.30-3.41(m，1H)，3.54-3.64(m，1H)，3.97-4.03(m，1H)，4.10-4.20(m， 2H)，7.07-7.17(m，4H).\n13C-NMR(100MHz；CDCl3)：14.1，15.0，38.8，39.3，43.3，60.7，66.1，80.1，128.7，129.6， 135.0，137.8，172.4.\n(vii)(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚酰基氨基)乙基]苯基}丙酸乙酯\n将(2S)-3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(320mg，1.206 mmol)和庚酸(157mg，1.206mmol)在DCM(10mL)中混合。依次加入 EDC(243mg，1.266mmol)和DMAP(147mg，1.206mmol)。将混合物 在室温下搅拌过夜。然后顺序用1％盐酸、水、1％碳酸氢钠水溶液、 水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发掉溶剂。顺序使用DCM、 MeOH/DCM(0.5∶99.5)和MeOH/DCM(1∶99)作为洗脱液将残渣在柱 (ISOLUTE，SI，2g/6mL)上进行层析，得到166mg所需产物，收率37 ％。\n1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.24(t，J＝7Hz， 3H)，1.26-1.35(m，6H)，1.56-1.64(m，2H)，2.12(t，J＝7Hz，2H)，2.79(t，J＝7Hz，2H)， 2.99-3.02(m，2H)，3.34-3.41(m，1H)，3.51(q，J＝7Hz，2H)，3.59-3.66(m，1H)，4.02(dd. J＝7，6Hz，1H)，4.19(q，J＝7Hz，2H)，5.43(s，br，1H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)and 7.20(d， J＝8Hz，2H).\n(viii)(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚基氨基)乙基]苯基}丙-1-醇盐酸盐\n将(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚酰基氨基)乙基]苯基}丙酸乙酯(204 mg，0.54mmol)的四氢呋喃(5mL，无水)溶液在冰浴中冷却。加入甲 硼烷二甲硫醚络合物(2M乙醚溶液，0.7mL)。15分钟后除去冷浴。 将反应混合物加热到缓慢回流6小时，然后冷却到室温。滴加盐酸(10％， 0.3mL)。将混合物搅拌过夜，然后真空蒸发至干。顺序使用 DCM∶MeOH(1∶99)和MeOH∶DCM(2∶98)作为洗脱液将残渣在柱 (ISOLUTE，SI，2g/6mL)上层析，得到两种产物。所获得的其中一种 是(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚基氨基)乙基]苯基}丙-1-醇盐酸盐，51 mg。\n1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.39(m， 8H)，1.88-1.96(m，2H)，2.71(dd，J＝14，8Hz，1H)，2.84(dd，J＝14，6Hz，1H)，2.93-2.97 (m，2H)，3.12-3.28(m，4H)，3.41-3.62(m，5H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H) and 9.71(s，br，2H).\n(ix)N′-(2，4-二氟苯基)-N-(2-{4-[(2S)-2-乙氧基-3-羟丙基]苯基}乙 基)-N-庚基脲\n将(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚基氨基)乙基]苯基}丙-1-醇盐酸盐(21 mg，0.059mmol)和三乙胺(0.009mL，0.065mmol)在DCM中混合。加 入2，4-二氟苯基异氰酸酯(9.2mg，0.059mmo)。将混合物搅拌过夜。 加入水。有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。真空蒸发掉溶剂得到 一种油状混合物。顺序使用DCM和MeOH/DCM(1∶99)作为洗脱液 对所述油状混合物进行柱(ISOLUTE，SI，200mg/1mL)层析，得到17 mg所需产物，收率60％。\n1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.35(m， 8H)，1.59-1.66(m，2H)，1.99(t，J＝6Hz，1H)，2.72(dd，J＝14，8Hz，1H)，2.86(dd，J＝14， 6Hz，1H)，2.91(t，J＝7Hz，2H)，3.24(t，J＝7.7Hz，2H)，3.40-3.63(m，7H)，6.31(s，br， 1H)，6.81-6.87(m，2H)，7.17(s，4H)and 8.01-8.07(m，1H).\n13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ14.0，15.50，22.53，26.94，28.54，29.0，31.71，34.55，36.99， 48.16，49.98，63.60，65.17，80.92，103.11(t，2JCF＝24Hz)，110.98(d，2JCF＝25Hz)， 122.42(d，3JCF＝8Hz)，124.02(m)，128.79(2C)，129.72(2C)，136.50，136.67，152.28(d， 1JCF＝239Hz)，153.48and 157.60(d，1JCF＝233Hz).\n生物活性\n本发明化合物的生物活性可在Umeob/ob种的肥胖糖尿病鼠中 验证。各组受试小鼠每日一次管饲受试化合物7天。实验的最后一 天在给药后2小时在非进食状态将动物麻醉，并从切开的动脉采血。 分析血浆的葡萄糖、胰岛素和甘油三酸值浓度。一组同龄未处理的 肥胖糖尿病鼠作为对照。在实验前和实验后测量鼠的体重并比较受 试动物和对照动物的增重情况。受试组鼠的各葡萄糖、胰岛素和甘 油三酸酯水平值以对照组相应值的百分比表示。\n计算所需的“治疗效果”，即葡萄糖、胰岛素和甘油三酸酯三个 项目低于对照动物的平均百分降低率。