一种中药组合物在制备治疗代谢综合症的药物中的应用

1.一种中药组合物在制备治疗代谢综合症中改善糖耐量受损的药物中的应用，所述中药组合物由如下方法制备：
a)原料药配方为：
人参 39.6g 水蛭 72.6g 土鳖虫 46.2g 制乳香 13.2g赤芍 33g 降香 13.2g 檀香 13.2g 全蝎 19.8g蝉蜕 46.2g 蜈蚣 6.6g 冰片 33g 炒酸枣仁 33g；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～
1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为0.9～1.1的清膏，备用；
d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。

一种中药组合物在制备治疗代谢综合症的药物中的应用\n技术领域\n[0001] 本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备治疗代谢综合症的药物中的应用，属中药应用领域。 \n背景技术\n[0002] 代谢综合症(MS)是在环境因子、免疫及炎症等的刺激下，通过易感基因产生的，发病与获得性、环境性及遗传性因素有关，但目前病因尚未明确，也缺乏特异性治疗。MS具有高血压、高血糖、脂质代谢紊乱、肥胖等临床特征，主要特征是胰岛素抵抗(IR)。IR及其继发的代谢紊乱是产生冠心病、糖尿病和高血压的共同土壤[斯特恩.糖尿病和心血管疾病：共同土壤假说.糖尿病1995，44(4)：369-374.(Stern MP.Diabetes and cardiovasculardisease：The“Common soil”hypothesis.Diabetes，1995，44(4)：\n369-374.)]，对上述疾病的预后起不良影响。 \n[0003] MS的诊断标准有美国国家胆固醇教育计划(NCEP)的ATPIII及世界卫生组织的诊断标准，其中ATPIII诊断标准中的血脂异常将IR和心血管病的危险联系起来。2004年中华医学会糖尿病分会建议适合中国人群的MS诊断标准，包括超重、血压及空腹血糖升高、血脂(甘油三酯升高、HDL-C降低)等异常，有其中3项以上异常指标即可诊断。2005年国际糖尿病联盟首次在全球统一定义MS，以中心性肥胖为核心，合并血压、血糖、甘油三酯升高及或HDL-C降低中的2项即可诊断为MS。 \n[0004] 目前治疗MS是以其不同组份为特点，以各相关组份的指南为基础，在治疗性生活改变(therapeutic lifestyle changes，TLC)的基础上联合用药，分别干预血压、血糖、血脂及肥胖等临床特征。这种用药方法有循证医学支持，对于有器质性改变的患者能够带来治疗的益处，但目前还没有能够显著升高HDL及改善IR的药物。升高HDL及改善IR，可以改善继发的代谢紊乱， 通过增强胆固醇的逆转运逆转动脉粥样硬化[雷德尔.HDL的分子调节的代谢和功能：新的治疗方法的提示.临床调查.2006，116(12)：3090-100.2006，\n116(12)：3090-100.(Rader DJ.Molecular regulation of HDL metabolism andfunction：\nimplications for novel therapies.J Clin Invest.2006，116(12)：3090-100.)]，并可能进一步改善患者的临床预后。 \n[0005] 在调节脂代谢方面，目前常用的药物是他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸螯合剂等，只有他汀类及贝特类药物能够改善预后，但对低HDL及胰岛素抵抗的改善有限。选择和发现能够显著升高HDL及改善胰岛素抵抗的药物，是目前的研究方向。中国在中医中药方面有着传统的优势，从中可能能够寻找到有效的药物。 \n[0006] 本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在制备治疗代谢综合症的药物中的应用。本发明在其基础上进行了相关研究，提供了该中药组合物在制备治疗代谢综合症的药物中的应用。 \n发明内容\n[0007] 本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗代谢综合症的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成： \n[0008] 人参3-10 水蛭3-11 土鳖虫5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9 降香1-5 \n[0009] 檀香1-5 全蝎3-9 蝉蜕3-12 蜈蚣1-3 冰片1-7 酸枣仁(炒)3-10； [0010] 优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成： \n[0011] 人参6 水蛭10 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2 \n[0012] 檀香2 全蝎7 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5；或： \n[0013] 人参10 水蛭8 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2 \n[0014] 檀香2 全蝎9 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5；或： \n[0015] 人参6 水蛭11 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2 \n[0016] 檀香2 全蝎3 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5； \n[0017] 更优选地，上述中药组合物的活性成分由下列成分组成： \n[0018] a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉； [0019] b冰片药粉； \n[0020] c由降香和檀香提取的挥发油； \n[0021] d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏； \n[0022] e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。 \n[0023] 本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。 \n[0024] 本发明还提供了该中药组合物在制备改善代谢综合症心脏功能的药物中的应用。 [0025] 本发明还提供了该中药组合物在制备改善代谢综合症血管功能的药物中的应用。 [0026] 本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的名称及其炮制加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。 \n[0027] 本发明中药组合物还可以按常规的提取和制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。 \n[0028] 本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：\n填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交 联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。 [0029] 本发明制剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用\n70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。 [0030] 或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成： \n[0031] a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份； \n[0032] b)药材粉碎工艺： \n[0033] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料； \n[0034] c)提取浓缩和干燥工艺： \n[0035] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提 浸膏； \n[0036] d)制剂工艺： \n[0037] 在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。 \n[0038] 或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成： \n[0039] a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、乳香(制)1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份； \n[0040] b)药材粉碎工艺： \n[0041] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料； \n[0042] c)提取浓缩和干燥工艺： \n[0043] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉； [0044] d)制剂工艺： \n[0045] 将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。 \n[0046] 本发明药物是由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、赤芍、蝉蜕等组成的复方制剂，本发明药物具有活血化瘀、降血脂、抗凝、降低血小板聚集及黏附的作用。药物干预MS大鼠4周后，低、高剂量本发明药物组体重及血压均较对照组降低。丙基硫氧嘧啶加入高脂饲料后体重较普食组下降，可能与该药抑制大鼠食欲及基础代谢有关。干预组体重低于对照组及自身造模后，说明本发明药物具有降低体重的作用；高剂量组血压较自身造模后显著下降，而低 剂量组变化不大，提示高剂量本发明药物可能具有降血压的作用。 \n[0047] 从干预后的生化指标来看，低、高剂量本发明药物组均能够降低大鼠的空腹血糖，升高HDL，降低C反应蛋白及LDL/HDL水平。因为大鼠的脂代谢特征与人类有所不同，所以其甘油三酯的变异情况较大，药物干预后未产生疗效。 \n[0048] 本发明药物低、高剂量组均能够降低总胆固醇，并且与剂量相关。对LDL有降低的趋势且与剂量相关，但未达到统计学差异。本发明药物对纤维蛋白原没有影响。干预后各组大鼠的肝肾功能均差异不大，说明高脂饮食及药物对肝肾功能影响小。 \n[0049] 糖耐量试验的结果显示在药物干预后，口服葡萄糖后15、30、60及120分钟，本发明药物干预各组的即时血糖均较对照组显著下降，说明本发明药物的使用能够显著改善实验性MS大鼠糖耐量受损的程度。本发明药物干预组比Wistar大鼠糖耐量试验各时间点血糖值高，但好于普通饲料喂养SHR组大鼠。 \n[0050] 超声心动图检查显示低剂量本发明药物干预组EF、FS较对照组显著增高，ESV降低，高剂量组有增高的趋势但未达到统计学差异。以上结果说明本发明药物具有改善心肌收缩功能的特点。颈动脉超声示低、高剂量本发明药物均显著减少右侧颈总动脉壁厚度，并与剂量相关。大量研究证明颈动脉壁厚度是反应全身动脉粥样硬化程度的敏感指标，MS模型大鼠颈动脉壁厚度最高，而本发明药物治疗后出现剂量相关的减少颈动脉壁厚度的效果，说明该药物具有显著的抗动脉粥样硬化作用，高剂量尤其明显。而产生这些作用，可能与改善MS大鼠的糖代谢，血压降低，尤其是升高HDL有关。 \n[0051] 使用本发明药物治疗MS均具有降低体重、血压、空腹血糖，血脂、升高HDL，降低LDL/HDL，改善糖耐量受损，减少左室收缩末容积及增强心脏收缩功能的作用，并呈剂量依赖性降低颈动脉壁厚度，存在抗动脉粥样硬化的作用，对MS的治疗可能有良好的前景。 [0052] 本发明药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用\n2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。 \n具体实施方式\n[0053] 实施例1： \n[0054] a)原料药配方为： \n[0055] 人参39.6g 水蛭72.6g 土鳖虫46.2g 乳香(制)13.2g \n[0056] 赤芍33g 降香13.2g 檀香13.2g 全蝎19.8g \n[0057] 蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸枣仁(炒)33g； \n[0058] b)药材粉碎工艺： \n[0059] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料； \n[0060] c)提取浓缩和干燥工艺： \n[0061] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度为0.9～\n1.1(60℃)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至相对密度为0.9～\n1.1(60℃)的清膏，备用； \n[0062] d)制剂工艺： \n[0063] 在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。 \n[0064] 本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。 \n[0065] 为阐明本发明中药组合物对代谢综合症的治疗活性，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂内容物细粉(以下称本发明药物)进行了下列试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。 \n[0066] 实验例：\n[0067] 本发明药物对代谢综合症大鼠模型的治疗作用 \n[0068] 1、材料和方法 \n[0069] 1.1实验动物及分组将体重300～400g的成年雄性自发性高血压大鼠(SHR)32只(购于上海斯莱克实验动物有限责任公司)随机分为普食对照组(A组)、MS模型对照组(B组)、低剂量本发明药物治疗组(C组)及高剂量本发明药物治疗组(D组)，并以雄性Wistar大鼠10只为普食参比对照组(E组)。 \n[0070] 1.2实验模型制备将各组大鼠称重，测定血压及尾静脉取血后，A、E组以普通饲料喂养，B-D组以含丙基硫氧嘧啶的高脂饲料(10％猪油，10％蔗糖，胆固醇4％及基础饲料等)共喂养8周，其中造模4w，药物干预4w。造模后测定血压及尾静脉取血测定生化指标，确定建立MS动物模型。 \n[0071] 1.3本发明药物(河北以岭医药集团提供)以低剂量(0.2g/kg)给C组，高剂量(0.8g/kg)给D组灌胃治疗，1次/日，共治疗4周。 \n[0072] 1.4尾动脉血压测量将大鼠在38℃避光烤箱加热5-10分钟后，采用生理记录仪(Powerlab，澳大利亚)测定大鼠尾动脉血压，选其中3次(各测定值间相差在10mmHg内)取平均值为大鼠血压。 \n[0073] 1.5生化指标测量造模及干预后，将大鼠空腹12h，从尾静脉取血2mL离心后取血浆，采用自动生化分析仪(Beckman LX20，美国)进行生化指标分析。 \n[0074] 1.6口服糖耐量试验(OGTT)干预4w时，将各组大鼠空腹12小时后称重，从尾静脉末端切口取血50μL，采用血糖仪(Advantage IV，德国罗氏公司)测定空腹血糖，再用20％葡萄糖溶液以2g/kg给各组大鼠灌胃，灌胃后15、30、60及120分钟时从尾静脉末端切口处取血50μL同上测定即刻血糖。 \n[0075] 1.7超声心动图检测心功能干预4w时，将各组大鼠用安定(3mg/kg)及氯胺酮(30mg/kg)麻醉后，采用超声心动仪(美国通用电气Vivid I)测定大鼠心功能指标，同时行颈动脉超声测定颈动脉内径及壁厚度。 \n[0076] 1.8统计学处理试验数据均以 表示，采用SPSS11.5统计软件进行统计分析，各组均数比较用多元方差分析，P＜0.05为差异显著。 \n[0077] 2、结果 \n[0078] 2.1体重及血压指标造模及干预后C组体重、血压均低于对照组。D造 模及干预后体重低于B组，血压造模后与B组无差异，干预后低于B组(P＜0.05)。E组体重及血压均低于B组，见表1。 \n[0079] 表1各组体重、血压测定值(n＝8-10， ) \n[0080] \n[0081] 各组与B组比较aP＜0.05 \n[0082] 2.2生化指标各组肝肾功能无明显异常，见表2。 \n[0083] 表2干预后各组肝肾功能指标的比较(n＝5-10， ) \n[0084] \n[0085] 各组与B组比较aP＜0.05 \n[0086] 表3药物干预后各组空腹血糖、血脂、C反应蛋白及纤维蛋白原测定值 [0087] \n[0088] 各组与B组比较*P＜0.05，**P＜0.01。 \n[0089] 2.3口服糖耐量试验(OGTT)示C、D组糖耐量受损显著改善，见表3。 [0090] 表3药物干预后各组葡萄糖灌胃后血糖的比较 \n[0091] \n分组 A组 B组 C组 D组 E组\n0分钟 4.71±0.47 5.25±1.26 4.52±0.87 4.15±0.84* 4.62±0.86\n15分钟 8.83±1.61 7.61±1.52 5.82±1.87* 4.96±0.80** 5.51±0.76**\n30分钟 9.48±1.06 8.87±1.76 7.06±1.98* 6.72±1.43** 5.43±0.44**\n60分钟 9.21±1.62* 11.44±3.08 7.62±2.60** 9.14±1.41* 5.27±0.54**\n120分钟 6.44±2.75** 10.84±4.00 6.77±1.59** 7.87±2.82* 4.41±0.46**\n[0092] 各组与B组比较*P＜0.05，**P＜0.01。 \n[0093] 2.4超声心动图检查C、D组ESV、LVsMass较B组降低，C组EF、FS较B组显著升高，D组有升高的趋势。其他指标各组间无显著性差异，见表4。 \n[0094] 表4干预后各组超声心动图指标比较(n＝8-10， ) \n[0095] \n[0096] 各组与B组比较aP＜0.05 \n[0097] 2.5颈动脉超声检查示C、D组均减少颈动脉厚度且与剂量相关，见表5。 [0098] 表5干预后各组颈动脉超声指标比较(n＝8-10， ) \n[0099] \n分组 A组 B组 C组 D组 E组