一种克拉霉素的制备方法

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本发明涉及一种由(2′，4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基- 1-甲乙基)]肟化合物制备克拉霉素的新工艺。\n克拉霉素(又名甲红霉素)，其化学名称为13-乙基-2，4，6，8，10，12-六甲 基-6-O-甲基-11，12-二羟基-9-氧代-3-(3-羟基-4-二甲氧基)-2，4 -二甲基四氢吡喃-6-氧-5-(6-羟基-4-二甲氨基-6-甲基四氢吡喃-2-氧) 十三碳交酯，用于治疗上呼吸道感染及下呼吸道感染和皮肤软组织感染等，其在体外是 大环内酯类抗生素中活性最强的。\n美国专利US4,990,602公开了克拉霉素现有制备工艺，其分三个步骤：(1)先将 2′，4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟化合物 在四氢呋喃和二甲基亚砜的混合溶液中用CH3I进行甲化反应，反应时间为100分钟； (2)再将甲化物进行脱保护基反应；(3)脱肟反应。该工艺甲化反应时间长，易产生 副产物；(1)、(2)步反应结束后，需用乙酸乙酯多次提取并用盐水洗涤，反应过程中 使用多种原料，后处理步骤多，易产生“三废”，成本高，不适于工业化生产。\n本发明的目的是提供一种制备克拉霉素的新工艺，该工艺稳定，甲基化时间短，将 (2)、(3)步反应脱保护基、脱肟反应合二为一，并革除了多种原料，“三废”少，生 产成本低，适合于工业化生产。\n本发明的目的是这样实现的：\n本发明包括两个步骤：A、先将(2′，4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1 -甲氧基-1-甲乙基)]肟化合物(I)进行甲基化反应得甲化物(II)；B、再将上述甲 化物(II)一步完成脱保护基、脱肟反应得(III)，见反应式：\n\nB步骤反应物的摩尔比为甲化物∶甲酸∶亚硫酸氢钠＝1∶(3～5)∶(5～8)。\nB步骤是在乙醇和水的存在下，甲化物直接与甲酸和亚硫酸氢钠反应。\nA步骤的甲基化反应可以是如下反应：在苛性碱存在下，用CH3I作甲化剂，进行 甲基化反应，反应结束后，将反应液倒入水中析出结晶，经过滤得甲化物。所述苛性碱 可以是氢氧化钾或氢氧化钠，最好是氢氧化钾。\nA步骤反应中，反应物的摩尔比：I化合物∶CH3I∶苛性碱＝1∶(1.5～2.0)∶(1.2～2.0)， 反应时间：5～30分钟，优选10～20分钟；反应温度：0～10℃。\nB步骤反应中，反应温度为回流温度；反应时间为80～120分钟。\n其中B步骤反应结束后，反应液用氨水调PH值至9～10，析出结晶。\n本发明的优点是：(1)甲基化时间短，温度低，避免了因反应时间长，造成副产物 多的缺点，且后处理简单，革除了多种原料，“三废”少，成本大幅降低，更适于工业 化生产。(2)将甲化物脱保护基、脱肟反应合二为一，实现了“一锅煮”，缩短了操作 周期，使成本降低，减小了“三废”，适合工业化生产。\n以下结合实施例对本发明作进一步阐述：\n实施例1：\n在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.01摩尔)(2′，4″-O -双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟，然后再加入100 毫升四氢呋喃，搅拌使其溶解，再加入100毫升二甲基亚砜，降温至10℃以下，加入0.8 克氢氧化钠(含量≥96％，0.019摩尔)和1.0毫升碘甲烷(含量≥98％，比重2.28，0.016 摩尔)，反应5分钟后，将反应液倒入水中析晶，过滤，洗涤，得13.8克(湿重，相当 于干重量8.6克，0.0088摩尔)2′，4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O -(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]。\n再在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的250毫升四口反应瓶中，加入上述所得13.8 克(湿重，相当于干重量8.6克，0.0088摩尔)2′，4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基) 红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]和80毫升乙醇和水(体积比1∶1)，1.3 毫升甲酸(含量88％，比重1.22，0.030摩尔)和5.36克(0.052摩尔)亚硫酸氢钠，于回 流状态下反应120分钟，用氨水调PH至9～10，析晶，经过滤，洗涤，干燥，再从乙 醇中重结晶得5.21克克拉霉素，mp：223～225℃，收率67.23％。\n实施例2：\n在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.01摩尔)(2′，4″-O -双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟，然后再加入100 毫升四氢呋喃，搅拌使其溶解，再加入100毫升二甲基亚砜，降温至5℃，加入1克氢 氧化钾(含量82％，0.015摩尔)和1.2毫升碘甲烷(含量≥98％，比重2.28，0.019摩尔)， 反应15分钟后，将反应液倒入水中析晶，过滤，洗涤，得14克(湿重，相当于干重量 10克，0.010摩尔)2′，4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O-(1 -甲氧基-1-甲乙基)肟]。\n再在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的250毫升四口反应瓶中，加入上述所得14 克(湿重，相当于干重量10克，0.010摩尔)2′，4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基) 红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]和80毫升乙醇和水(体积比1∶1)，1.6 毫升甲酸(含量88％，比重1.22，0.037摩尔)和7.5克(0.072摩尔)亚硫酸氢钠，于回 流状态下反应100分钟，用氨水调PH至9～10，析晶，经过滤，洗涤，干燥，再从乙 醇中重结晶得5.54克克拉霉素，mp：223～225℃，收率71.48％。\n实施例3：\n在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.01摩尔)(2′，4″-O -双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟，然后再加入100 毫升四氢呋喃，搅拌使其溶解，再加入100毫升二甲基亚砜，降温至0℃，加入0.8克 氢氧化钾(含量82％，0.012摩尔)和1.0毫升碘甲烷，反应30分钟后，将反应液倒入水 中析晶，过滤，洗涤，得14.2克(湿重，相当于干重量10.2克，0.010摩尔)2′，4″- O双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]。\n再在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的250毫升四口反应瓶中，加入上述所得14.2 克(湿重，相当于干重量10.2克，0.010摩尔)2′，4″-O-双(三甲基硅基-6-O- 甲基)红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]和80毫升乙醇和水(体积比1∶ 1)，2.0毫升甲酸(含量88％，比重1.22，0.047摩尔)和8.35克(0.080摩尔)亚硫酸氢 钠，于回流状态下反应80分钟，用氨水调PH至9～10，析晶，经过滤，洗涤，干燥， 再从乙醇中重结晶得5.4克克拉霉素，mp：223～225℃，收率69.68％。