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专利名称 | 仙草藤胶囊及其制备方法 |
申请号 | CN00101587.7 | 申请日期 | 2000-01-27 |
法律状态 | 权利终止 | 申报国家 | 中国 |
公开/公告日 | 2000-09-06 | 公开/公告号 | CN1265318 |
优先权 | 暂无 | 优先权号 | 暂无 |
主分类号 | 暂无 | IPC分类号 | 暂无查看分类表>
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申请人 | 辛耀禄 | 申请人地址 | 宁夏回族自治区银川市玉皇阁北街138号
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权利人 | 辛耀禄 | 当前权利人 | 辛耀禄 |
发明人 | 辛耀禄 |
代理机构 | 宁夏专利服务中心 | 代理人 | 马小明 |
摘要
本发明提供一种仙草藤胶囊及其制备方法,其方剂组成为仙灵脾(淫羊藿)、甘草、雷公藤,对各组分单独制取其有效成分,最后根据临床最佳用量,制取仙草藤胶囊,用于以补肾为主治疗结缔组织疾病和免疫性疾病,可治疗疑难病“类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮”等结缔组织病,组方合理,提取加工工艺先进,疗效高,毒副作用小,药源广,价格低廉。
1、一种仙草藤胶囊,其特征在于方剂组成为淫羊藿、甘草、雷公藤,提 取物构成为:淫羊藿甙33%,淫羊藿黄酮14.5%,淫羊藿多糖14.5%;甘草 酸33%,甘草黄酮6.6%,雷公藤甙0.99%。
2、一种仙草藤胶囊的制备方法,其特征在于由以下工艺步骤实现:
(一)淫羊藿提取工艺:
(1)淫羊藿粗品提取工艺:粗切之原药加入8倍量1%硫酸水,保持80 ℃回流提取3小时,滤取药液另置;残渣再加5倍量1%硫酸液,按同一操 作提取2小时,连续2次,复滤取药液与前液合并,集合多次酸水提液,浓 缩成比重达1.1-1.2;加95%乙醇等量沉淀杂质,静置12-14小时,抽 取上清液过滤,沉淀用45%己醇洗涤2-3次,将沉淀中可溶成分洗出,滤 液和洗液合并,回收乙醇,减压浓缩冷却成膏;
(2)淫羊藿皂甙纯品提取工艺:淫羊藿粗品浸膏加70%4倍量乙醇,加 热同流2小时,过滤,滤渣再加2倍量乙醇回流1小时,过滤,回收乙醇, 60℃干燥;
(3)淫羊藿多糖提取工艺:淫羊藿粉碎粗粉加75%乙醇5倍量0.5NHaoH 加热回流2小时,过滤,同法提取三次,合并滤液浓缩成膏,加95%乙醇随 搅拌至沉淀、过夜、过滤,回收乙醇,连续2次;加水2倍量,用磷酸盐型 DEAE纤维素柱层析纯化,得纯品淫羊藿多糖;
(二)甘草提取工艺:
(1)粗甘草酸提取工艺:粗甘草粉用12倍量0.5%氨水渗漏,连续3次, 渗漏液浓缩至原体积1/5过滤,滤液加浓硫酸至PH3,过滤析出的沉淀,水 洗3次,60℃以下干燥既得粗甘草酸;
(2)纯品甘草酸提取工艺:以上所得粗甘草酸400g,加4倍量乙醇,加 热回流3小时,过滤,滤渣加2倍量乙醇回流2次,合并回流液加10g活性 炭,回流脱色半小时冷却、过滤,滤液通氨气至PH7-7.5,无固体析出为止, 滤液沉淀,以少量乙醇洗涤、室温干燥,得甘草酸铵250g;
(3)注射用纯品甘草酸白色结晶:前步得到的甘草酸铵250g,继续用4 倍量的80%乙醇,加热溶解并用活性炭脱色,冷却过滤,回收乙醇,滤液浓 缩,析出白色结晶;
(4)甘草残渣和沉淀物,提取甘草酸、甘草酸钙、甘草黄酮:甘草残渣 和沉淀物加1%H2SO4-70%乙醇为溶媒,热浸8小时后,加热回流2小时,过 滤,连续2次,合并过虑,回收乙醇,浓缩成膏,同时回收得甘草酸、甘草 酸钙、甘草黄酮;
(三)雷公藤总甙提取工艺:
(1)雷公藤粗粉用85%甲醇5倍量回流提取,趁热过滤,药渣再加入新 鲜溶剂,反复回流提取3次,每次4小时,合并4次甲醇提取液,回收甲醇, 减压浓缩,即得粗总甙浸膏;
(2)粗皂甙浸膏加水溶解,后用D.C.C-A型液滴逆流层析溶剂系统为氯 仿—甲醇—正丁醇—水,体积比按45∶60∶6∶40,下层作固定相,上层作 移动相,溶出溶液用自动分步收集仪收集,回收溶剂;正丁醇提取液,水洗 后减压浓缩,即得纯皂甙;
(3)为防止含有残留正丁醇,工艺最后采用稀乙醇再处理方法,以缩短 干燥时间,去除正丁醇残留,即得纯品雷公藤甙;
(四)仙草藤胶囊制剂工艺:淫羊藿甙50mg/kg/日,淫羊藿黄酮20mg/kg/ 日,淫羊藿多糖20mg/kg/日;甘草酸50mg/kg/日,甘草黄酮10mg/kg/ 日,雷公藤甙1.5mg/kg/日;均按50kg体重计算用量,共计7575mg/50kg/ 日,共分装16个大号胶囊,每个胶囊装473.43mg。
本发明涉及以补肾为主治疗结缔组织疾病和免疫性疾病的药品,即仙 草藤胶囊。\n在我国医药领域,中药研究以前所未有的规模蓬勃发展,有千百万医 药科学家,以聪明的才智,高超的技术,日以继夜研究和开发新药,为振 兴中华民族卫生健康事业作贡献。在治疗“类风湿性关节炎、强直性脊柱 炎、红斑狼疮”等结缔组织疾病和免疫性疾病方面,现有药品疗效不高, 毒副作用大,不能达到有效的治疗目的。\n本发明的目的就是提供一种以补肾为主治疗结缔组织疾病和免疫性疾 病的仙草藤胶囊,可治疗疑难病“类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑 狼疮”等结缔组织病,组方合理,提取加工工艺先进,疗效高,毒副作用 小,药源广,价格低廉。\n为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:\n一种仙草藤胶囊,其特征在于方剂组成为仙灵脾(淫羊藿)、甘草、雷 公藤。\n其制备方法由以下工艺步骤实现:\n(一)淫羊藿提取工艺:\n(1)淫羊藿粗品提取工艺:粗切之原药加入8倍量1%硫酸水,保持 80℃回流提取3小时,滤取药液另置;残渣再加5倍量1%硫酸液,按同一 操作提取2小时,连续2次,复滤取药液与前液合并,集合多次酸水提液, 浓缩成比重达1.1-1.2;加95%乙醇等量沉淀杂质,静置12-14小时, 抽取上清液过滤,沉淀用45%己醇洗涤2-3次,将沉淀中可溶成分洗出, 滤液和洗液合并,回收乙醇,减压浓缩冷却成膏;\n(2)淫羊藿皂甙纯品提取工艺:淫羊藿粗品浸膏加70%4倍量乙醇, 加热回流2小时,过滤,滤渣再加2倍量乙醇回流1小时,过滤,回收乙 醇,60℃干燥;\n(3)淫羊藿多糖提取工艺:淫羊藿粉碎粗粉加75%乙醇5倍量0.5NHaoH 加热回流2小时,过滤,同法提取三次,合并滤液浓缩成膏,加95%乙醇 随搅拌至沉淀、过夜、过滤,回收乙醇,连续2次;加水2倍量,用DEAE 纤维素(磷酸盐型)柱层析纯化,得纯品淫羊藿多糖;\n(二)甘草提取工艺:\n(1)粗甘草酸提取工艺:粗甘草粉用12倍量0.5%氨水渗漏,连续3 次,渗漏液浓缩至原体积1/5过滤,滤液加浓硫酸至PH3,过滤析出的沉 淀,水洗3次,60℃以下干燥既得粗甘草酸;\n(2)纯品甘草酸提取工艺:以上所得粗甘草酸400g,加4倍量乙醇,加 热回流3小时,过滤,滤渣加2倍量乙醇回流2次,合并回流液加10g活 性炭,回流脱色半小时冷却、过滤,滤液通氨气至PH7-7.5,无固体析出 为止,滤液沉淀,以少量乙醇洗涤、室温干燥,得甘草酸铵250g;\n(3)注射用纯品甘草酸白色结晶:前步得到的甘草酸铵250g,继续用4 倍量的80%乙醇,加热溶解并用活性炭脱色,冷却过滤,回收乙醇,滤液 浓缩,析出白色结晶;\n(4)甘草残渣和沉淀物,提取甘草酸、甘草酸钙、甘草黄酮:甘草残 渣和沉淀物加1%H2SO4-70%乙醇为溶媒,热浸8小时后,加热回流2小时, 过滤,连续2次,合并过虑,回收乙醇,浓缩成膏,同时回收得甘草酸、 甘草酸钙、甘草黄酮;\n(三)雷公藤总甙提取工艺:\n(1)雷公藤粗粉用85%甲醇5倍量回流提取,趁热过滤,药渣再加入新 鲜溶剂,反复回流提取3次,每次4小时,合并4次甲醇提取液,回收甲 醇,减压浓缩,即得粗总甙浸膏;(因皂甙在热醇中溶解,冷后既析出,所 用热醇回流提取);\n(2)粗皂甙浸膏加水溶解,后用液滴逆流层析(D.C.C-A型)溶剂系统 为氯仿—甲醇—正丁醇—水(体积比按45∶60∶6∶40),下层作固定相, 上层作移动相,溶出溶液用自动分步收集仪收集,回收溶剂;正丁醇提取 液,水洗后减压浓缩,即得纯皂甙;\n(3)为防止含有残留正丁醇,工艺最后采用稀乙醇再处理方法,以缩短 干燥时间,去除正丁醇残留,即得纯品雷公藤甙;\n(四)仙草藤胶囊制剂工艺:淫羊藿甙50mg/kg/日,淫羊藿黄酮20 mg/kg/日,淫羊藿多糖20mg/kg/日;甘草酸50mg/kg/日,甘草黄酮10 mg/kg/日,雷公藤甙1.5mg/kg/日;均按50kg体重计算用量,共计7575 mg/50kg/日,共分装16个大号胶囊,每个胶囊装473.43mg。\n本发明具有以下显著效果:\n1、本发明有创新性,组方合理、高效、低毒:由仙灵脾(又名淫羊藿)、 甘草、雷公藤组成,现有技术中未见以补肾为主治疗结缔组织疾病和免疫 性疾病,而临床治愈率、显效率、有效率很高,毒副作用很小。如治疗类 风湿性关节炎和强直性脊柱炎。(1)本发明所提供的药方有很强的补肾壮 阳、强筋壮骨、益精、补腰膝、活血化瘀、祛风湿散寒、化痰通络功效, 并有很强的解毒作用。对久病入络,经久不愈,痰瘀互结,正虚邪实之症 有独特疗效。促进DNA合成和蛋白质合成,促进正常骨生长和受损骨恢复 健壮,特别对类风湿关节炎和强直性脊柱炎真正达到高效、独特的优良效 果。(2)高效:临床疗效比单服雷公藤高,根据236例临床治疗观察,服 “仙草藤胶囊”3-7天有98%的人能达到止痛,7天内消肿率达87%,治 愈率达52.12%,显效率达79.31%,有效率达96.91%,类风湿因子转 阴率达76.6%,共治强直性脊柱炎129例,治愈率55.81%,显效率32.56 %,好转率9.3%,总有效率97.67%。治愈率+显效率=88.37%,均 较单服雷公藤高。“仙草藤胶囊”真正达到高效的独特效果。(3)低毒:以 前单服雷公藤片或胶囊80天,心、肝、肾、生殖系统均有不同程度损伤病 变,毒副作用达30-68.46%,生殖系统损伤在84%。现在治类风湿关节 炎和强直性脊柱炎服“仙草藤胶囊”连服180天,服药时间比以前增加1.66 倍,经检测:心、肝、肾、生殖系统器管均无明显损害。说明“仙草藤胶 囊”无严重毒性,只是部分人有较轻的胃肠道反应,原有心、肝病者,个 别人有反应。但对生殖系统1-2%的人有反应或性欲减退现象,个别人有 精子异常。所有女性无闭经或子宫减重等,说明毒性很低。\n2、本发明所提供的药方三味药提取工艺先进、纯度高,所以毒副作用 小;特别是雷公藤甙用液滴逆流层析(D.C.C-A型)纯度高,所以毒 性低。\n3、本发明新的中药提纯成分组方合理:由于淫半藿甙、淫羊藿黄酮、 淫羊藿酸多糖,甘草酸(甘草皂甙)、甘草黄酮、雷公藤甙(因毒性最低: 雷公藤甙类<三萜类<生物碱<二萜类)三种药均是甙类和黄酮类组成, 所以无配伍禁忌,药效稳定,有协同作用。\n4、本发明具有强有力的抗炎作用:抑制免疫反应,又有免疫增强作用, 有体液免疫和细胞免疫作用,双向调节作用,能诱生r-干扰素(IFN-r), 白细胞介素-2(IL-2),白细胞介素-3(IL-3),肿瘤坏死因于(TNF -a),β1-转化因子(TGF-B1),HIV-1抑制因子,自然杀伤细胞(NK 细胞),这些免疫活性物质对调节免疫、抑制肿瘤、抑制HIV有显著作用, 特别对结缔组织疾病及免疫性疾病的治疗取得了独特效果。\n5、本发明有强的抗肿瘤和抗艾滋病毒作用:三药均有很强的抗肿瘤活 性,抑制和杀伤肿瘤靶细胞,并能抑制HIV增殖,抑制HIV转录酶。\n6、本发明所提供的药方有很强的解毒作用:能解除雷公藤对心、肝、 肾、内分泌和生殖系统的毒性。淫羊藿对内分泌功能有促进和增强作用: 如催淫作用,促进附睾、精囊腺发育。对女性提高垂体对黄体生成素释放 激素LRH反应性,能增强垂体前叶、卵巢、子宫重量等。对抗或是说解除 雷公藤对心、肝、肾、内分泌生殖系统的毒性。甘草解除雷公藤的作用更 强,甘草复合体(LX)对心、肝、肾、内分泌系统有保护作用,对雷公藤 所致心律失常有保护作用,使心脏收缩力加强,对生殖系统损害有保护作 用,防伤害作用,甘草依剂量对男、女生殖系统有双向调节作用。\n7、本发明有抗菌、抗真菌、抗病毒作用:能抑制金葡菌、链球菌、真 菌和病毒作用,对HIV有强的抑制作用,并能抑制HIV转录酶。\n8、本发明所提供的服药方法是中药口服方法的创新:三种药组成胶囊, 按50公斤体重计算药量,日一次或分次服用;由于按细胞生长增殖周期, 所以2-3天服药一天,这样用药既减少毒副作用,使间歇期1-2天正常 细胞又恢复活性,细胞增殖,达到服药期强的免疫抑制作用,间歇停药期 强的免疫增强作用,分泌IFN-r、IL-2、NK、TNF-α等,又增强免疫 功能。\n9、本发明药源广、价格低廉而疗效高、毒副作用小,便于推广应用。\n现将本发明药理、临床应用、毒副作用简介如下:\n一、本发明方剂的药理作用:\n1、对内分泌功能有促进和增强作用:(1)能促进精液分泌,使前列腺、 精囊及提肛肌重量增加。(2)催淫作用:使精液分泌亢进,刺激感觉神经 而兴奋性欲。(3)促进男性睾酮(TS)分泌和CAMP的生成。(4)对女性 能提高垂体对黄体生成素释放激素LRH的反应性,及卵巢黄体生成素LH 的反应性能明显增加垂体前叶、卵巢、子宫重量,服药后,卵巢HCG、LH 受体特异性结合力提高3倍。\n2、对免疫功能有增强作用:对肾虚病人T细胞数、淋转率、 抗体、抗原及网状内皮系统吞噬功能低下者,服“仙草藤胶囊”后各项指 标均有提高,对肾脏的组织学改变和减少细胞外基质产生,对机体免疫有 促进作用。\n3、低浓度增加Ea花结率,高浓度降低Ea花结率,说明低浓度增强免 疫作用,高浓度抑制免疫作用,对免疫有双向调节作用。\n4、对免疫球蛋白影响:免疫球蛋白(1g)具有对抗外来细菌、病毒、 各种毒素等有害物质侵袭,维持生物自身的稳定和免疫监视等各种重要作 用。患者在服药前1gG、1gA测定其值在正常值下,服“仙草藤胶囊”后1gG、 1gA含量明显增加。老年人1g增加是长寿的表现。\n5、方剂中所含黄酮类成份对免疫功能有增强和抑制作用:总黄酮能提 高血清溶血素抗体水平,增加抗体生成细胞数,促进淋转率,增加巨噬细 胞吞噬功能。高浓度可强烈抑制淋巴细胞对ConA、LPS的增殖反应,混合 淋巴细胞反应。总黄酮抑制率和药物浓度呈正比。同时可延长同种异体小 鼠心脏移植存活期。\n6、方剂中多糖类能抑制雷公藤对造血系统、骨髓造血干细胞的破坏。 使脾淋巴细胞增殖,产生白细胞介素2(IL-2),多糖类有促进免疫应答作 用,同时能增强免疫记忆功能。并能增加ConA诱性r-干扰素(IFN-r) 和IL-2。\n7、方剂有类固醇激素作用:并能刺激下丘脑—垂体—肾上腺轴兴奋, 而促使肾上腺皮质释放激素(CRH)的分泌增加,或选择性地兴奋垂体上 的CRH受体,间接作用于肾上腺而分泌激素。体内肾上腺皮质激素含量增 加起到作用:(1)抗炎作用。(2)免疫抑制作用。(3)抗毒素作用。(4) 抗休克作用。(5)对代谢的作用。(6)对淋巴细胞和血液细胞作用。\n8、方剂有很强的免疫抑制作用和抗炎作用:镇痛、解热、镇静、解痉作用 对类风湿关节炎3-7天止痛率达98%,7天内消肿率达88%, 治愈率达52%,显效率达78.6%,有效率达98.3%,类风湿因子转阴率 达76.6%。\n9、抗肿瘤作用和抗HIV作用:该方能抑制ConA和LPS对淋巴细胞的 增殖,抑制和杀灭肿瘤靶细胞。对HIV增殖有很强的抑制作用,雷公藤甙 T1是抑制PHA诱导下细胞IL-2mRNA和IL-2RP55mRNA的转录,抑制作 用在PHA诱导至第12小时末作用最强。T1对CD4+细胞和CD8+细胞均有 明显抑制作用,对CD4+细胞抑制作用最强。\n10、方剂治结缔组织病药理、类风湿关节炎、红斑狼疮等:该方能抑 制抗原结合细胞和抗体分泌细胞的抗绵羊红细胞的特异性抗体产生,阻断 类风湿关节炎患者体内1gG抗体合成的反馈途径,而使疾病得到缓解。也 可使体内亢进的免疫反应趋向正常,服“仙草藤胶囊”后病人血清1gG、1gM、 1gA均降低,类风湿因子(RF)滴度减低或转阴,说明该方有强的抑制抗 体生成作用。\n二、单味药理作用:\n(一)仙灵脾(淫羊藿)药理作用:\n1、对内分泌功能有促进和增强作用:(1)淫羊藿水浸膏可促进狗精液 分泌,提取物给小鼠注射后,前列腺、精囊及提肛肌重量增加,注射淫羊 藿甙20-40mg/kg其活力可与7.5mg睾丸相当,相当于雄性激素效应。(2) 淫羊藿有催淫作用:是由于精液分泌亢进,精液充满后,刺激感觉神经, 间接兴奋性欲而引起。(3)淫羊藿甙(ICA):能明显促进小鼠附睾、精囊 腺的发育,能明显促进睾酮(Ts)的基础分泌和CAMP的生成:醇提取物 能促进Ts的基础分泌及人绒毛膜促性腺激素的刺激分泌,并可通过CAMP 途径使TS的分泌增加。(4)淫羊藿对下丘脑—垂体—性腺轴功能。淫羊藿 提取液:1ml/100g体重给雌性大鼠,5天后测定能提高垂体对黄体生成素 释放激素LRH的反应性及卵巢黄体生成素LH的反应性,能明显增强大鼠 垂体前叶、卵巢、子宫重量。服药后卵巢HCG、LH受体特异性结合力约 提高3倍。说明淫羊藿对下丘脑—垂体—性腺轴等分泌系统的分泌功能有 增强作用。\n2、对免疫功能有增强作用:(1)免疫功能降低,特别是肾虚病人T细 胞数量,淋转率、抗体、抗原及网状内皮系统吞噬功能低下,而给过淫羊 藿等补肾药治疗均可提高。小鼠0.5ml腹腔注射,对机体免疫有促进作用, 淫羊藿可明显减轻肾脏的组织学改变和减少细胞外基质产生。(2)淫羊藿 水煎剂浓度5mg/ml,能增加Ea花结率,50mg/ml浓度可降低Et花结率。 提示淫羊藿低浓度有促进Ea花结率形成,高浓度抑制ANAE活性作用。(3) 淫羊藿对免疫球蛋白的影响:免疫球蛋白(1g)具有对抗外来细菌、病毒等 有害物质的侵袭,维持生物自身的稳定和免疫监视等各种重要作用。62例 1gG、1gA服药前测定其值在正常值下,服淫羊藿后血中1gG、1gA含量明显 增加,老年人免疫球蛋白增加,是长寿的表现。\n3、淫羊藿总黄酮对免疫功能的影响:(1)总黄酮能提高小鼠血清溶血 素抗体水平,增加脾脏抗体生成细胞数,促进PHA刺激的淋巴细胞转化反 应,增加巨噬细胞吞噬功能。50%甲醇提取物总黄酮可强烈抑制小鼠淋巴 细胞对COnA、LPS的增殖反应和小鼠同种异体心脏移植的存活期。(2)总 黄酮对T淋巴细胞转化率:总玫瑰花环(EtRFC)活性玫瑰花环(EaRFC) T淋巴细胞转换率(LBT)值较低的老年人,服药3个月后不仅改善临床症 状,而且对人T细胞免疫功能有明显增强。\n4、淫羊藿多糖(RPS)对叠氮胸苷抑制小鼠造血和免疫功能有对抗作 用:(1)给小鼠叠氮胸苷80mg/kg,其外周血细胞,骨髓造血干细胞和粒单 系祖细胞数量,脾淋巴细胞增殖和产生白细胞介素IL-2(IL-2)的能力显著降 低。给淫羊藿多糖10-20mg/kg,上述叠氮胸苷毒副作用可部分或全部消失。 EPS对初次或再次体液免疫反应,有促进免疫应答作用,同时还可增加免 疫记忆功能。(2)小鼠注射EPS10-50mg/kg,胸腺缩小L3、T4和Lrt2+细胞数 减少对有丝分裂原刺激反应降低,但此时胸腺细胞增殖和产生IL-2能力提 高。100mg/kg皮下注入,引起小鼠胸腺释放增加,增强机体细胞免疫功能 和器官免疫功能。(3)EPS对人IL-2产生有调节作用:2500-5000vb/ml 浓度细胞存活率分别为94%和93%,对人IL-2活性调节是免疫分子学基 础之一。(4)淫羊藿对免疫有双向调节作用:Ea花结试验是测定人T细胞 常用方法,在低浓度5mg/ml有增加Ea花结率,证明淫羊藿有双向调节作 用,甲醇.提取物能增强小鼠炎症渗出细胞的吞噬功能。淫羊藿增强免疫 功能主要是通过降低细胞CAMP水平,升高CGMP水平及CAMP/CGMP 的比值,从而影响淋巴细胞的核酸代谢,促进淋巴细胞增殖。\n5、对心脏缺血有保护作用,增加冠脉血流量:(1)淫羊藿静注对垂体 后叶素引起心肌缺血性损伤有保护作用。离体豚鼠心脏灌流200%淫羊藿液 0.5ml可使冠脉流量增加126.6%。狗心冠脉流量增加134.6%,兔心冠 脉流量提高66%,并可降低阻力68%,降低左心舒张压,对抗心肌缺血模 型大鼠供血不足。改善心肌缺血,降低氧耗量和抗心律失常。(2)1.5× 10-3g/kg加强心的收缩力,5×10-3g/kg则抑制心的收缩力。10g/kg水煎剂有 防颤作用,淫羊藿防颤功能可能通过兴奋迷走神经途径起作用的。(3)淫 羊藿有扩张血管抑制血管平滑肌收缩作用:淫羊藿具有抑制血管平滑肌细 胞外Ca2+内流作用,能够降低高K+所致TA、MA和CA,5-HT所致CBA 的收缩反应。(4)降压作用:淫羊藿煎剂给兔2.5ml/kg、猫2mg/kg、大鼠 4ml/kg静注均有降压作用。(5)抗血小板繁集作用:能降低ADP诱导的血 小板集聚率,并有一定解聚作用,预防血栓形成,预防心绞痛和心率失常, 多糖作用最强,次为煎剂和黄酮。\n6、淫羊藿促进DNA合成:促进骨生长作用,促进蛋白合成作用:(1) 选用核苷酸还原酶抑制剂羟基脲制造阳虚动物模型,用氚标记的胸腺核苷 (3H-TDR)体内参入脱氧核糖核酸(DNA)的方法,研究助阳药对阳虚 动物影响,淫羊藿有促进DNA合成作用,淫羊藿中含一种激活核苷酸还原 酶的生物活性因子,从而抗羟基脲对核苷酸还原酶的抑制作用,保证核苷 酸还原成脱氧核苷酸,并促进TdR掺入DNa,最终促进DNA合成。多糖 体外试验可使羟基脲所致阳虚小鼠骨髓细胞增殖率提高72%,DNA合成率 提高68%。并能促进蛋白质合成。(2)淫羊藿提取液对骨有促进生长作用; 可促进去睾大鼠骨生长,口服提取液,5g/kg连续7周,阳虚组骨增长值提 高42%,注射液对试管内鸡胚股骨有促进生长作用,用药组股骨长度,干 重和38S掺入强度等均明显增加,并促进蛋白质合成。\n7、抗炎作用:(1)小鼠蛋清性脚肿胀,皮下注射50mg/kg,能显著降 低脚肿胀程度。兔15g/kg,能降低组织胺所致毛细血管通透性。(2)对急 性感染性多发性神经炎(GBS)有一定治疗作用,并且有一定的免疫调节 作用。能改善大鼠血液的浓、粘、聚状态,改善小鼠耳微循环等作用,增 加小鼠炎性渗出细胞的吞噬功能,具有抗炎作用。淫羊藿注射液对试管内 鸡胚股骨生长有非常显著促进作用,对鸡胚骨蛋白多糖的合成有明显促进 作用。\n8、淫羊藿对中枢神经作用:提高小鼠耐缺氧能力,存活时间延长,有 镇静和抗惊厥作用,有调节M受体CGMP系统作用,对中枢神经有抑制作 用。\n9、抗衰老作用:(1)淫羊藿抗衰老机制,促进细胞传代,延长生长期, 调节免疫和分泌系统,改善心、脑、肾、肝等各器管功能,降低脑、心、 肝的脂褐质含量,血中G,总补体等增加中性粒细胞及腹腔巨噬细胞功能 增强,并抑制血栓形成。(2)淫羊藿黄酮有增强脾B淋巴细胞增殖功能, 还能明显提高肝脏总SOD的活性,减少LPO的心、肝等组织的脂褐素形成, 提示总黄酮提高SOD酶的活性。消除自由基,保护了细胞免遭损害,延缓 器官和机体衰老作用。(3)淫羊藿能保持人正常肾上腺皮质功能和调节免 疫功能,推迟老化进程和防止老年病的发生。总黄酮具有增强T细胞和B 细胞免疫及肾上腺皮质功能,延缓衰老作用与免疫系统功能有关。(4)抗 疲劳作用:给小鼠淫羊藿总黄酮,0.06或0.3g/kg/日,11天,于末次给 药后1小时实验:给药0.06g组游泳时间370.5±108.2秒。0.3g组 398.0±109.1秒。对照组152.6±45.5秒。总黄酮延长小鼠游泳时间, 说明有抗疲劳作用。\n10、药代动力学:淫羊藿中微量锰在兔血中药代动力学研究,以催化 动力学分析法为监测手段,利用二价锰离子对高碘酸钾—罗丹明B反应体 系的催化作用。使用邻菲罗啉为活性剂,对兔血中微量锰进行了荧光测定, 绘制了药时曲线结果微机处理,体内过程符合二室开放模型,并得到系列 药代动力学参数。\n11、毒性、副作用:(1)淫关藿浸膏小鼠腹腔注射LD50为36。水浸膏 片中提取非氨基酸部分(NO5-1-1)小鼠静注的LD50为56.8±2.7。 本品甲醇提取液小鼠灌服450mg/kg连续观察3天结果活动正常,无毒副反 应。(2)淫羊藿总黄酮急性毒性试验:LD50为2.99±0.14g/kg急性或亚 急性毒性试验:提取液不同剂量连续服用,对动物心肝、肾、脾等组织无 明显改变,细胞组织外观无损害改变。\n(二)甘草所含甘草酸(甘草甜素)甘草皂甙、甘草黄酮、药理作用:\n1、对免疫功能系统影响:(1)有抗过敏作用:甘草所提取复合体(LX) 含有蛋白质,核酸,多糖,甘草酸有较强抗过敏作用,对小鼠过敏性休克 也有保护作用,对各种原因引起过敏性休克和死亡抑制率在95%以上。甘 草酸25-50能显著抑制过敏反应,能阻止过敏介质释放。(2)对非特异性 免疫功能影响:①甘草甜素能增强网状内皮系统活性,使白细胞总数增强, 嗜中性白细胞,单核细胞增加更明显,有刺激巨噬细胞吞噬功能。②对网 状内皮系统及自然杀伤细胞活性有显著增强作用:甘草酸和甘草甜素对网 状内皮系统有激活作用,对小鼠自然杀伤细胞活性有显著增强作用。(3) 对补体的影响:甘草肌注CP50和AP50均能抑制50%溶血,能抑制补体反 应,相关炎症过程缓解和静止。(4)对抗体的影响①甘草酸能使抗体显著 增加,30mg/kg可使抗体产生显著增强。②对抗体产生抑制作用、甘草抑制 1gE合成是T细胞介导的,且与CD8+细胞有关。③甘草对抗体产生双向调节 作用:既对病原的反应有增强作用,对反常的过敏则呈抑制作用。(5)对 白细胞介素-2的产生和诱生r-干扰素作用:甘草酸100vg/ml明显促进 刀豆蛋白A(COnA)活化的脾细胞DNA和蛋白质的生物合成,DNA合成高峰 48小时。对白细胞介素-2(IL-2)产生明显增强作用,甘草酸能增强CONA 诱导淋巴细胞分泌IL-2,并可增强COnA诱导淋巴细胞分泌r-干扰素(IFN -r),可提高脾细胞产生IFN-r。200vb/kg增加COnA诱生48小时,细胞 浓度1×103/ml为宜,产生IFN-r为主。(6)对前列腺素(PGE2)作用: 甘草酸对前列腺素有双向调节作用。甘草酸铵100mg/kg/日×7日,灌胃小 白鼠,经放免测定,可显著抑制肺和肾PGE2、PGF2的合成。甘草酸单胺给 于小鼠灌胃100mg/kg/日×5日后,其脾PGE2和CAMP量显著增加:大鼠淋 巴结细胞在8×10-10mol/L和8×7-7mol/L甘草酸单胺浓度下,分泌PGM量也 显著增加,可能是甘草酸类免疫调节的途径之一。(7)对自然杀伤细胞(NK) 活性有显著增强作用,对机体免疫有重要调节作用。\n2、甘草抗炎作用:(1)甘草水浸膏有显著抗炎作用,能对抗巴豆油诱 发耳壳及冰醋酸腹腔注射诱发急性渗出性炎症,对慢性肉芽组织增生的炎 症也有明显抑制作用,当摘除鼠双侧肾上腺后抗炎作用消失,说明甘草浸 膏抗炎作用与肾上腺相关。(2)甘草具有保泰松和氢化可的松样的抗炎作 用,其抗炎成份是甘草甜素和甘草次酸,具有类固醇骨架结构,对大鼠棉 花肉芽肿,甲醛性脚肿皮下肉芽肿性炎症等均有抑制作用,对炎症反应 1.2.3期都有抑制作用。(3)甘草次酸和甘草黄酮对动物大鼠福尔马林浮 肿法,肉芽肿袋法,卡界苗致敏鼠皮肤结核菌素炎症反应,都有明显抗炎 作用。甘草黄酮有强抑制小鼠角叉菜胶浮肿和抑制敏感细胞释放化学传递 物质作用,甘草抗炎作用可能与抑制毛细血管的通透性有关,与肾上腺皮 质激素样作用有关。(4)甘草抗炎作用机理:抗炎作用与肾上腺皮质激素 样作用有关,另外,甘草通过抑制中性白细胞的代谢来降低活性氧基的形 成,从而产生抗炎作用的,对免疫系统的作用也是其抗炎机理之一。\n3、甘草有肾上腺皮质激素样作用:(1)抗炎作用:抑制感染性和非感 染性炎症,减轻充血,降低毛细血管通透性,抑制炎症浸润和渗出,抑制 纤维细胞增生和肉芽组织形成。(2)免疫抑制作用:减少组织胺,5-羟色 胺及其它物质的形成和释放,从而减轻过敏反应引起充血、水肿、渗出、 皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害,抑制移植器官反应,破坏具有免疫活性的 淋巴细胞,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。(3)抗毒素作用:对抗细 菌所致内毒素和外毒素及各种药物毒性对机体的刺激,减轻细胞损伤,保 护机体。(4)抗休克作用:解除小血管痉挛,增强心缩力,改善微循环, 对中毒性休克、失血性休克、心源性休克、过敏性休克都有对抗作用。(5) 对代谢影响:升高血糖和肝糖源,使蛋白分解代谢。(6)对淋巴组织和血 液细胞作用:大剂量可使胸腺淋巴结,脾内组织萎缩,抑制淋巴组织增生, 使血液中淋巴细胞、嗜酸粒细胞减少。能刺激骨髓使红细胞、嗜中性粒细 胞及血小板增多。\n4、甘草有镇静、解热、镇痛、解痉、抗惊厥作用:(1)甘次酸1250mg/kg 对小鼠神经系统呈现抑制作用,镇静、催眠时间延长,呼吸抑制等。(2) 甘草酸和次酸对发热大鼠及小鼠、家兔有解热、降低体温作用。(3)镇痛 作用:提取物Fm100有明显镇痛作用,用压迫小鼠尾部的方法测定痛阈的 方法表明有镇痛作用。并有解痉作用。具有兴奋和抑制双向调节作用。抗 惊厥作用。\n5、对神经受体的作用:甘草酸和甘草次酸在使用浓度8×10-3mol/L和 4×10-2mol/L时,对乙酰胆碱酯酶产生明显抑制作用。其50%抑制率时的药 物浓度分别为25.6±1.4ug/ml和21.9±1.1ug/ml。这两种药用有效成份对 乙酰胆碱酯酶均呈竞争-非竞争型混合抑制。\n6、抗艾滋病毒(HIV)作用、抗菌作用:(1)甘草皂甙0.5mg/ml对HIV 的增殖抑98%,50%的空斑形成抑制值0.125,但不能抑制HIV的逆转录 则通过恢复T细胞发挥作用。(2)甘草酸和甘草黄酮,0.5mg/ml抑制HIV 的增殖率达98%,甘草黄酮3种成份抑制率是甘草甜素的25倍。(3)对口 炎病毒、腺病毒、牛痘病毒、疱疹病毒均有抑制作用。(4)抗菌作用:甘 草酸和甘草次酸对金葡菌、结核杆菌、大肠杆菌、滴虫、阿米巴原虫等, 6.25-12.5vg/ml能完全抑制细菌生长。\n7、抗肿瘤作用:(1)甘草酸、甘草次酸对大鼠、小鼠腹水肝癌、吉田 肉瘤、白血病、骨髓瘤等均有抑制作用。(2)抗肿瘤原理:甘草酸、甘草 皂甙有增强小鼠巨噬细胞中一氧化氮产生对肿瘤增殖的抑制,并引起巨噬 细胞,脂多糖(LPS)进行刺激产生一氧化氮,抑制肿瘤增殖。\n8、甘草复合体(LX)解毒作用:对心、肝、肾、内分泌、生殖系统均 有保护和解毒作用,各种毒素和药物所致心律失常有保护作用,使收缩力 加强,对各种药物和毒素所致的肝、肾损伤,生殖系统损害有保护作用, 防伤害作用。\n9、对生殖系统作用:(1)甘草甜素、甘草次酸小剂量能抑制激素对未 成年动物子宫、睾丸的增长作用,切除肾上腺或卵巢、睾丸以后仍有同样 作用。(2)当甘草甜素剂量增大时,则反增强雌激素样作用。甘草次酸 10vg/ml能抑制17-B-羟甾类脱氢酶转变雄甾二酮为睾酮的作用,由于上 述酶被抑制而造成的17-a-羟基黄酮的积聚,因此,甘草次酸大剂量具有 抑制小鼠生殖腺产生睾酮作用。(3)甘草依剂量对男、女生殖系统有双向 调节作用。\n10、甘草解毒作用机理:(1)用其味甘能和,调和药性以解毒。(2) 用其味甘能缓、缓和峻猛以解毒。(3)用其味甘能补、扶正固本以解毒。(4) 用其性凉以清热解毒。(5)现代研究甘草解毒机理:甘草次酸和毒物结合, 使其转化为毒性较小或无毒性物质。甘草甜素吸附毒物以解毒,其解毒和 吸附率成正比关系。葡萄糖醛酸经脱水后可与体内一些含羟基或羧基的有 毒物质结合变成无毒化合物由尿排出。甘草酸和甘草次酸的肾上腺皮质激 素样作用,类似葡萄糖醛酸的结合解毒作用,以改善垂体—肾上腺系统的 调节作用等,甘草酸具有解毒增效作用。\n11、对抗氧化及抗衰老作用:甘草黄酮类和皂甙均有抗氧化和抗衰老 作用。\n12、药代动力学:(1)甘草酸口服小肠吸收实验证明:甘草酸在小肠 吸收呈一级吸收。经口服给大鼠500mg/kg甘草酸,用HPLC测定血浆中甘 草酸铵及其甙元甘草次酸的血药浓度,结果30分钟达峰值,约为30vg/ml, 4小时后测才达高峰,药为15vg/ml。8小时后衰减为10vg/ml,20小时后 从血中消失。正常人口服100mg甘草酸胺,用免疫法测定表明,血中甘草 次酸浓度在给药1-4小时和10-24小时后出现两个高峰,峰值约为 500vg/ml。(2)甘草酸静脉给药的吸收:静注50,20mg/kg,用HPLC法测 定血样,结果表明,甘草酸按在血浓度于30分钟内迅速下降,60分钟才缓 慢维持衰减水平。若给肝损伤病人静注甘草酸铵80mg,同法检测血浆中甘 草次酸浓度,在6小时后血中出现甘草次酸,24小时后达高峰,约为7mg/ml, 肝损伤病人低于此水平。(3)静注甘草酸大部分与血浆蛋白结合,一部分 迅速分布至肝脏,少量较缓慢分布至其他脏器组织。\n13、毒副作用:(1)甘草水浸膏急性毒性,小鼠静注LD50为1.94320 ±0.467g/kg,腹腔注射LD50为6.8466g/kg,皮下注LD50为7.8192g/kg。 甘草浸膏LD100为3.6g/kg,死因为麻痹。(2)甘草酸小鼠皮下注MLD 为1g/kg,甘草次酸小鼠腹腔注射LD50为308mg/kg,死亡动物见腹膜炎, 注入药物未完全吸收。甘草次酸琥珀酸半酯小鼠腹腔注射LD50为101mg/kg, 静注为43mg/kg。甘草甲醇提取物Fm100小鼠腹腔注射LD50为760mg/kg。 甘草次酸有抑制豚鼠甲状腺功能,有降低基础代谢的趋势。(3)长期毒性: 甘草浸膏每日1g给兔灌服40天,给药组比对照组体重有所增加,给药后 一周血钠明显上升,在一周后恒定,肾上腺机能低下,并稍有萎缩。甘草 浸膏每日2g/kg连续40天灌服,结果与对照组比较体重稍有增加(但非水 肿引起),实验中无死亡,检查各脏器重量见肾上腺重量降低,组织检查仅 见肾小球若干异常。甘草甜素大剂量(20-30mg/kg连续一周以上)可引起 水肿,但停药后既可消失。大剂量甘草次酸125mg/kg,使小鼠吸收抑制体 重下降。\n(三)雷公藤提取物雷公藤总甙药理作用:\n1、对抗炎作用:雷公藤总甙能抑制小鼠二甲苯组织胺等所致毛细血管 通透性增加,抑制大鼠巴豆油及棉球肉芽肿,抑制蛋清及甲醛性足肿胀。 雷公藤多甙具有较强的抗炎和镇痛作用,其止痛效果与对抗炎性致痛介质 有关。雷公藤有强的抗炎和镇痛作用,有类似ACTH样效应。\n2、雷公藤甙对下丘脑—垂体—肾上腺轴有兴奋作用:兴奋下丘脑而促 使肾上腺皮质释放激素(CRH)的分泌增加,或选择性地兴奋垂体上的CRH 受体,而间接地作用于肾上腺。雷公藤治类风湿关节炎等自身免疫性疾病, 除强的免疫抑制作用外,并有强的兴奋下丘脑—垂体—肾上腺轴,分泌皮 质激素增强抗炎作用。多甙能抑制PGE2的作用,其作用稍弱于消炎病,强 于地塞米松,是雷公藤的抗炎作用。\n3、雷公藤多甙对免疫系统作用:(1)雷公藤是细胞免疫和体液免疫强 的抑制剂:雷公藤总甙60mg/kg,可使幼鼠胸腺萎缩,长期给药使成年鼠 胸腺萎缩,但不能影响脾脏减重。雷公藤在试管内对吞噬功能,淋转及MLC 等细胞免疫反应,确有显著的与药物剂量相关的抑制作用。白细胞介素-1 (IL-1)有促使胸腺增殖作用,雷公藤加入降低IL-1诱导的胸腺细胞增 殖反应,给药5-8天,不但引起胸腺萎缩,胸腺对L-1的反应性降低, 还导致脾细胞对刀豆蛋白A(COnA)诱导的T细胞增殖反应减弱。多甙具 有抗移植物抗宿主病(GVHD)作用:小鼠骨髓移植后给雷公藤多甙12.50 mg/kg.d连用7d,平均存活18.5d;对照组未用多甙存活11.7d,雷公藤能 抑制移植物排斥反应。利用局部异种移植物抗宿主反应(GVHR);异体植 皮反应,体外溶血反应,初次免疫反应等四种方法研究表明:雷公藤多甙 是一种细胞免疫和体液免疫的抑制剂。(2)雷公藤多甙对迟发性超敏反应 及IL-2产生抑制作用:每日12mg/kg给药11天后,显著抑制豚鼠旧结核 菌素迟发性超敏反应,并抑制T细胞增殖及E玫瑰花(花环和活性环)反 应。可抑制T细胞从G0/G1进入S期,抑制T细胞的IL-2产生。(3)雷 公藤多甙有抑制空肠弯曲菌诱导的自身免疫反应,升高的ds-DNA自身抗 体可被雷公藤多甙所抑制,使升高的TH/TS比值恢复作用,对感染鼠亢 进的T、B细胞功能均有抑制作用。(4)雷公藤总甙能抑制抗原结合细胞和 抗体分泌细胞的抗绵羊红细胞的特异性抗体产生,阻断类风湿性关节炎患 者体内1gG抗体合成的正反馈途径,而使疾病得到缓解。也可使体内亢进 的体液免疫反应趋向正常,类风湿关节炎临床总显效率85.3%,治疗后病人 血清1gG、1gM、1gA、均降低。类风湿因子(RF)滴度减低或转阴,说明 雷公藤确有强的抑制抗体生成作用。(5)雷公藤总甙(T1)对IL-2和IL -2R基因转录,实验用斑点杂交方法从IL-2T和IL-2RP55基因转录水平对 雷公藤总甙(T1)的抑制作用,作了进一步研究,观察到T1是抑制PHA 诱导下细胞IL-2mRNA和IL-2RP55mRNA的转录,抑制作用在PHA诱导 至第12小时末最强。TI对CD4+细胞和CD8+细胞均有明显抑制作用,对CD4+ 细胞抑制作用更强。(6)雷公藤多甙对人淋巴细胞IL-2自泌环路抑制作 用:多甙对T细胞激活,IL-2的产生,IL-2R的表达和活化T细胞对IL -2的反应性,以及干扰IL-2的信号传导系统均有抑制作用。\n4、雷公藤多甙对精子活力、精子计数、精子密度有抑制作用:(1)雄 性小鼠服雷公藤多甙20-30mg/kg,1-3个月,附睾尾部精子活力降低, 精子计数,精子密度显著下降,且异性精子数明显升高,睾丸减重,生育 能力丧失,停药2-3个月,生育力既可接近正常或完全恢复正常,对后代 生殖器官亦无作用。(2)雷公藤对雄性生殖器官结构有抑制作用:雄大鼠 服雷公藤甙30mg/kg/日,服35天,总量达1.05g/kg时可导致生殖细胞损 伤:精子活力显著降低,睾丸精子细胞及精子发生明显蜕变或减少,少数 精母细胞出现病变和蜕落。服药80天,总量达2.4g/kg时,则损伤加重, 曲细精管内精子,精子细胞及精母细胞脱落、退化、消失,并累及部分精 原细胞。睾丸减重一半以上,残留精子全部变形,对生殖系统的靶细胞主 要是生精细胞,其损伤与给药量和时间长久有关。服多甙后睾丸中乳酸脱 氢酶同工酶(LDH-C4)含量下降。\n5、雷公藤多甙对雌性动物的抗生育:(1)小鼠服30mg/kg/日雷公藤共 35-84天,性周期由正常转为不规则,性活动周期不完整或延长,子宫减 重,部分子宫平滑肌纤维变细变薄,子宫内膜腺体细胞器明显减少,溶酶 体增多,卵巢依然可见缘卵泡及退化黄体,证明动物有排卵现象。(2)对 女性激素的影响:女性激素有各雌二醇、雌三醇和雌酮等三种:雌二醇(E2) 的活性最高。在促卵泡激素(FSH)刺激下卵泡发育,并在促黄体激素(LH) 协同下促进卵泡的颗粒加快释放E2等雌激素。当卵巢功能衰退或受抑制时, 雌激素分泌就会减少。(3)雷公藤治女性类风湿关节炎时,当累积超过 8000mg时,95%治疗前月经正常者发生经闭。治疗前血清E2、FSH、LH 含量正常,用药后E2下降;FSH、LH均升高。说明雷公藤通过对卵巢功 能抑制,分泌E2减少导致闭经。\n6、雷公藤多甙抑制抗体和免疫复合体形成:(1)雷公藤多甙阻止免疫 复合体形成并沉积于肾小球内的作用。15mg/kg服四周,尿蛋白明显下降, 盘状蛋白电泳从大分子转向中分子蛋白、血浆蛋白、肌酐均恢复正常。(2) 雷公藤多甙能显著降低柔红枚素、马杉等肾炎大鼠尿蛋白、血清MDA肾皮 质MDA和能显著降低肾炎大鼠异体相和自体相的尿蛋白,血清MDA和肾 皮质MDA,明显减轻自体相的肾组织学改变,但不作用电子致密物在肾小 球基底膜的沉积。对多种肾炎模型有预防和保护作用。\n7、雷公藤多甙对肾上腺皮质功能作用:雷公藤多甙有增强肾上腺皮质 功能作用,糖皮质激素在体内合成,分泌和代谢的结果,导致了体内尿— 17羟类固醇含量的变化。对下丘脑—垂体—肾上腺皮质系统有增强作用, 多甙能阻断组织胺,5-羟色胺对离体肠的作用,但对大鼠肾上腺内维生素 C含量无作用。说明雷公藤多甙的抗炎作用不兴奋或低赖垂体—肾上腺皮 质系统。对类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的疗效与他的免疫抑制作用 有关。\n8、雷公藤对机体蛋白质代谢的作用:(1)球蛋白是网状内皮细胞及浆 细胞产生的。人血浆中较多的抗体是r球蛋白,血浆1g就是血浆中具有抗 体作用的球蛋白,测定类风湿关节炎患者的r球蛋白,治疗前明显增高20 %,治疗一个月后明显降低或复常。(2)雷公藤多甙治类风湿关节炎,治 前贫血患者,治疗后绝大多数恢复正常。\n9、雷公藤多甙对心血管作用:(1)活血化瘀作用:解除血液聚集性, 降低血液粘滞性,抗凝,纠正纤溶障碍,改善微循环,降低外周血流阻力 作用。(2)对离休心房有兴奋作用,对在体心脏出现一过性心博不整齐。 有降压作用,降幅与剂量有关,使周围小动脉舒张及血流增加,对呼吸及 隔肌收缩无明显影响。\n10、抗病原微生物作用:(1)雷公藤为广谱抗菌药,对革兰氏阳性、 阴性细菌等48种均有抑制作用,对白色念球菌效果尤好,多甙对金葡菌、 枯草杆菌等有一定抑制作用。(2)抗病毒作用:分离得到一种贝壳杉烷型 二萜内酯雷公藤福定,有很强的抗艾滋病毒活性,它在H9淋巴细胞中抗人 免疫缺陷病毒(HIV)复制的活性EC50为1g/ml。\n11、对中枢神经系统和平滑肌作用:雷公藤可引起视丘、中脑、延脑、 小脑及脊髓的严重营养不良性改变,可能是非选择性细胞毒作用有关。兴 奋平滑肌作用明显,离体或在体子宫均有收缩力加强,对回肠也有兴奋作 用。\n12、抗肿瘤作用:雷公藤甲素0.1-0.2mg/kg对小鼠白血病L1210 和P388有效,对乳腺癌和胃癌均有强的疗效,有效抑制率70%以上,对小 鼠肉瘤S37、肝癌等均有明显抑制作用。\n13、药代动力学:雷公藤口服或静注,药物在体内广泛分布,与组织 亲合力强,在体浓度分布为肝>脾>肺>肠>心>脑,血浆蛋白结合64.7 %,灌胃和静注,药物在体内消失一半的时间为2天,12天后全部排出体 外,由粪和尿中排出,以原药为主和部分代谢产物,24小时内药物胆汁排 泄为6.73%,在体内有肝肠循环。\n14、毒副作用:(1)小鼠急性LD50为:全根煎剂口服18.4-26.55g, 腹腔注射4.8g/kg,多甙口服LD50为159.70mg/kg,毒性在24-60小时 发生。多甙腹腔注射LD50为93.99mg/kg,中毒在12-48小时发生。(2) 主要毒性:①对肠和胃粘膜产生轻度坏死性炎症,引起剧烈呕吐、腹泻、 便血等。②电镜观察发现,心肌多发性溶灶的形成,损坏心肌。③中毒量 使脾的淋巴细胞广泛崩解而导致免疫功能下降,脾小结节萎缩。④肾小管 细胞变形及坏死,与肾功能衰竭有关。⑤中毒的死亡病例尸检见广泛胃肠, 心肌出血、肝肺瘀血、肾小管坏死,剂量大者有心肌损害,急性心原性脑 缺血,和恶性肺水肿。\n以下结合实施例对本发明作进一步说明。\n该仙草藤胶囊的方剂组成为仙灵脾(淫羊藿)、甘草、雷公藤。\n制备方法由以下工艺步骤实现:\n(一)淫羊藿提取工艺:\n(1)淫羊藿粗品提取工艺:粗切之原药加入8倍量1%硫酸水,保持 80℃回流提取3小时,滤取药液另置;残渣再加5倍量1%硫酸液,按同一 操作提取2小时,连续2次,复滤取药液与前液合并,集合多次酸水提液, 浓缩成比重达1.1-1.2;加95%乙醇等量沉淀杂质,静置12-14小时, 抽取上清液过滤,沉淀用45%己醇洗涤2-3次,将沉淀中可溶成分洗出, 滤液和洗液合并,回收乙醇,减压浓缩冷却成膏;\n(2)淫羊藿皂甙纯品提取工艺:淫羊藿粗品浸膏加70%4倍量乙醇, 加热回流2小时,过滤,滤渣再加2倍量乙醇回流1小时,过滤,回收乙 醇,60℃干燥;\n(3)淫羊藿多糖提取工艺:淫羊藿粉碎粗粉加75%乙醇5倍量0.5NHaoH 加热回流2小时,过滤,同法提取三次,合并滤液浓缩成膏,加95%乙醇 随搅拌至沉淀、过夜、过滤,回收乙醇,连续2次;加水2倍量,用DEAE 纤维素(磷酸盐型)柱层析纯化,得纯品淫羊藿多糖;\n(二)甘草提取工艺:\n(1)粗甘草酸提取工艺:粗甘草粉用12倍量0.5%氨水渗漏,连续3 次,渗漏液浓缩至原体积1/5过滤,滤液加浓硫酸至PH3,过滤析出的沉 淀,水洗3次,60℃以下干燥既得粗甘草酸;\n(2)纯品甘草酸提取工艺:以上所得粗甘草酸400g,加4倍量乙醇,加 热回流3小时,过滤,滤渣加2倍量乙醇回流2次,合并回流液,加10g 活性炭,回流脱色半小时冷却、过滤,滤液通氨气至PH7-7.5,无固体析 出为止,滤液沉淀,以少量乙醇洗涤、室温干燥,得甘草酸铵250g;\n(3)注射用纯品甘草酸白色结晶:前步得到的甘草酸铵250g,继续用4 倍量的80%乙醇,加热溶解并用活性炭脱色,冷却过滤,回收乙醇,滤液 浓缩,析出白色结晶;\n(4)甘草残渣和沉淀物,提取甘草酸、甘草酸钙、甘草黄酮:甘草残 渣和沉淀物加1%H2SO4-70%乙醇为溶媒,热浸8小时后,加热回流2小时, 过滤,连续2次,合并过虑,回收乙醇,浓缩成膏,同时回收得甘草酸、 甘草酸钙、甘草黄酮;\n(三)雷公藤总甙提取工艺:\n(1)雷公藤粗粉用85%甲醇5倍量回流提取,趁热过滤,药渣再加入新 鲜溶剂,反复回流提取3次,每次4小时,合并4次甲醇提取液,回收甲 醇,减压浓缩,即得粗总甙浸膏;(因皂甙在热醇中溶解,冷后既析出,所 用热醇回流提取);\n(2)粗皂甙浸膏加水溶解,后用液滴逆流层析(D.C.C-A型)溶剂系统 为氯仿—甲醇—正丁醇—水(体积比按45∶60∶6∶40),下层作固定相, 上层作移动相,溶出溶液用自动分步收集仪收集,回收溶剂;正丁醇提取 液,水洗后减压浓缩,即得纯皂甙;\n(3)为防止含有残留正丁醇,工艺最后采用稀乙醇再处理方法,以缩短 干燥时间,去除正丁醇残留,即得纯品雷公藤甙;\n(四)仙草藤胶囊制剂工艺:根据临床反复试验和验证应用,选择最佳 安全用量:淫羊藿甙50mg/kg/日,淫羊藿黄酮20mg/kg/日,淫羊藿多糖 20mg/kg/日;甘草酸50mg/kg/日,甘草黄酮10mg/kg/日,雷公藤甙1.5 mg/kg/日;均按50体重计算用量,共计7575mg/50kg/日,共分装16个大 号胶囊,每个胶囊装473.43mg。
法律信息
- 2005-03-30
专利权的终止未缴年费专利权终止
专利权的终止未缴年费专利权终止
- 2003-08-27
- 2001-06-06
- 2000-09-06
引用专利(该专利引用了哪些专利)
序号 | 公开(公告)号 | 公开(公告)日 | 申请日 | 专利名称 | 申请人 |
1
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1997-07-09
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1996-11-01
| | |
2
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1994-07-06
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1993-01-01
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被引用专利(该专利被哪些专利引用)
序号 | 公开(公告)号 | 公开(公告)日 | 申请日 | 专利名称 | 申请人 | 该专利没有被任何外部专利所引用! |