有机化合物

暂无

有机化合物\n[0001] 本发明涉及有机化合物及其作为药物，特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病如肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化；癌症；肌肉疾病如肌肉萎缩和肌营养不良以及全身性骨骼病症如骨质疏松症的药物的用途。\n[0002] 在一方面，本发明提供了游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物：\n[0003] \n[0004] 其中\n[0005] R1是芳基或杂环基，\n[0006] R1任选地被一个或多个独立地选自下列的基团R3取代：羟基、羰基、氨基羰基、C1-C7烷基氨基羰基、氨基、C1-C7烷基氨基、C1-C7烷硫基、磺酰基氨基、羰基氨基、C1-C7烷基羰基氨基、卤素、羧基、C1-C7烷氧基、苄氧基、C1-C7烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C7烷基、氰基、磺酰基、硫烷基、亚砜、芳基、杂环基、羰基氧基、氨基C1-C7烷基、C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基，以及进一步的芳基-C1-C7烷基、条环基-C1-C7-烷基、C4-C15-环烯基和C2-C8-环炔基；并且当R3包括两个基团时，所述R3基团可以彼此连接形成与R1稠合的环；\n[0007] 其中R3任选地被一个或多个选自羟基、C1-C7烷基、芳基、氨基、C1-C7烷基氨基、杂环基、氰基、卤素、磺酰基、硫烷基、亚砜、二(C1-C7)烷基氨基、羟基-C1-C7烷基、烷氧基、二-C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基的基团所取代；\n[0008] R2是芳基、杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-杂环基、芳基-杂环基、联芳基、杂环基-杂环基；\n[0009] R2任选地被一个或多个独立地选自下列的基团R4取代：芳基、杂芳基、杂环烷基、C1-C7烷基、C3-C10-环烷基、氨基羰基、C1-C7烷基氨基羰基、卤素、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、羟基、C1-C7烷基羰基、羧基、羰基、氰基、磺酰胺，并(进一步)选自C4-C15-环烯基；并且当R4包括两个基团时，所述R4基团可以彼此连接形成与R2稠合的环；\n[0010] 其中R4任选地被一个或多个选自羟基、C1-C7烷基、芳基、氨基、C1-C7烷基氨基、杂环基、氰基、卤素、磺酰基、硫烷基、亚砜的基团所取代；\n[0011] R5是H或NH2。\n[0012] 说明书中所用的术语具有以下含义：\n[0013] 本文所用的“任选地被取代的”是指所涉及的基团可未被取代，或者在一个或两个或三个位置上被其后所列的基团中的任意一个或任意组合所取代。\n[0014] 本文所用的“卤代”或“卤素”表示属于元素周期表的第17族(以前的第VII族)的元素，它可以是例如氟、氯、溴或碘。\n[0015] 本文所用的“C1-C7烷基”表示含有一至七个碳原子并且可以被一个或多个基团取代的直链、支链或环状烷基。\n[0016] 本文所用的“芳基”表示碳环的芳基或联芳基。其优选地表示具有6至15个环碳原子的芳族基团。其可以是单环、二环或三环的，并且可以被一个或多个基团所取代。\nC6-C15-芳基的实例包括但不限于苯基、亚苯基、次苯基、茚满基、萘基、亚萘基、次萘基和亚蒽基。\n[0017] “杂环基”涉及含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至14-员杂环，其可以是饱和、部分饱和或不饱和的。4-至14-员杂环基团的实例包括但不限于呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异三唑基、四唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡啶酮基(例如1H-吡啶-2-酮基)、吗啉基、三嗪基、噁嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢吡喃基、1，4-二噁烷基、1，4-氧硫杂环己烷基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、噻吩基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基或四氢奈啶基。该4-至14-员杂环基团可未被取代或被取代。\n[0018] “杂环基”包括杂芳基和杂环烷基。\n[0019] 杂芳基是含有5至18个环原子的芳族单环或二环烃，其环原子中的一个或多个是选自O、N或S的杂原子。优选地有一或两个杂原子。杂环的芳基表示例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基。杂环的芳基还包括被取代的该类基团。\n[0020] 杂环烷基表示单-、二-或三环的烃，其可以是饱和或不饱和的并且含有一个或多个，优选一至三个选自O、N或S的杂原子。其优选含有3至18个环原子。术语杂环烷基还包括桥连的杂环烷基如3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基和稠合的环系。\n[0021] “C3-C10-环烷基”表示具有3至10个环碳原子的全饱和碳环，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基或环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或二环的基团如二环庚基或二环辛基。\n[0022] 本文所用的“C1-C7-卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子，优选一、二或三个卤素原子取代的上文所定义的C1-C7-烷基。\n[0023] 本文所用的“C1-C7-烷基氨基”表示被一或两个上文所定义的C1-C7-烷基(其可以相同或不同)取代的氨基。\n[0024] 本文所用的“C1-C7-烷氧基”表示含有1至7个碳原子的直链或支链烷氧基。\n[0025] 如果R3包括两个基团，所述R3基团可以彼此连接形成与R1稠合的环，则这种环优选具有3至10个选自碳的环原子和最多三个选自N、S和O的杂原子。\n[0026] 本文所用的“C4-C8-环烯基”涉及具有至少一个双键的部分不饱和的单、二或三环的碳环，如环丁烯基、环戊烯基，例如环戊烯-2-或-3-基、环己烯基，例如环己烯-2-或-3-基、环庚烯基，例如环庚烯-2-、-3-或-4-基、环辛烯基、环壬烯基或环癸烯基，或二环的基团如二环庚烯基或二环辛烯基，并且其可未被取代或被取代。\n[0027] 本文所用的C2-C8-炔基表示包含2至8个碳原子和一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。\n[0028] 在本文指定碳原子的变化数值，如C6或C4的情况中，该定义应根据前面的定义进行解释。\n[0029] 在本说明书通篇和在随后的权利要求中，除非上下文另有要求，词语“包含”应当理解为表示包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。或者，在本发明的另一种实施方案中，可将整数和步骤限制到具体提及的那些整数和步骤，则其表示“由......组成”。\n[0030] 根据本发明，就式(I)而言，下面的含义优选是独立的、集合性的或其任何组合或亚组合：\n[0031] (i)R1是一种任选地如上面所定义的那样被取代的6-员芳基或杂芳基；\n[0032] (ii)R1是任选地如上面所定义的那样被取代的苯基或吡啶基；\n[0033] (iii)R1是任选地被取代的苯基；\n[0034] (iv)R1是任选地被取代的吡啶基；\n[0035] (v)R2是一种6-员芳基或杂芳基，其在3-位上被任选地如上面所定义的那样被取代的杂芳基或芳基所取代；\n[0036] (vi)R2是任选地被取代的苯基或吡啶基；\n[0037] (vii)R2是任选地被取代的杂芳基-苯基；\n[0038] (viii)R2是任选地被取代的杂芳基-吡啶基；\n[0039] (ix)R2是任选地被取代的苯基-吡啶基；\n[0040] (x)R5是H。\n[0041] “6-员”意指具有6个形成环的原子。\n[0042] 含有碱性中心的式I化合物能够形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式I化合物可药用的酸加成盐包括无机酸和有机酸的那些盐，所述的无机酸有例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸有例如脂肪族一元羧酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸，脂肪族羟基酸，例如乳酸、枸橼酸、酒石酸或苹果酸、葡糖酸、扁桃酸，二元羧酸，例如马来酸或琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸，芳族羧酸，例如苯甲酸、对氯苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸，例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对甲苯磺酸。这些盐可以由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。可药用的溶剂化物通常是水合物。\n[0043] 含有酸性基团如羧基的式I化合物也能够与碱、特别是可药用的碱，例如本领域众所周知的那些形成盐；适宜的这类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用的有机胺或杂环碱，例如乙醇胺、苄胺或吡啶、精氨酸、苯乙苄胺、苄星盐(benzathine)、二乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨基丁三醇形成的盐。这些盐可以由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。含有酸性基团如羧基的式I化合物还可以以具有季铵中心的两性离子的形式存在。\n[0044] 可以以常规方式将游离形式的式I化合物转化为盐形式，并且反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式获得。可以从反应混合物中回收式I化合物并用常规方式对其进行纯化。异构体，例如对映异构体可以以常规方式，例如通过分步结晶或由相应不对称取代的，例如具有旋光活性的原料进行不对称合成来获得。\n[0045] 本发明的一些化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们以单独的具有旋光活性的异构形式或其混合物形式例如外消旋混合物形式存在。在其中存在另外的不对称中心的情况中，本发明还包括单独的具有旋光活性的异构体以及其混合物，例如非对映异构混合物。\n[0046] 本发明包括所有这些形式，特别是纯异构体形式。可以通过常规方法来使不同的异构形式相互分离或拆分开，或者可以通过常规合成方法或者通过立体有择或不对称合成来得到任意给定的异构体。因为本发明的化合物用于药物组合物，所以应当容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式，例如至少60％纯，更适宜地至少75％纯并且优选至少85％纯，尤其是至少98％纯(％是根据重量来计算的)被提供。化合物的未精制制品可以用于制备用于药物组合物的更纯的形式；化合物的这些较不纯的制品应当含有至少1％，更适宜地至少5％并且优选10至59％本发明的化合物。\n[0047] 本发明包括其中一个或多个原子被具有同样原子序数但是原子质量或质量数与自然界中通常见到的原子质量或质量数不同的原子替代的所有药学上可接受的同位素标\n2\n记的式I化合物。适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素，例如 H\n3 11 13 14 36 18\n和 H，碳的同位素，例如 C、C和 C，氯的同位素，例如 Cl，氟的同位素，例如 F，碘的同位\n123 125 13 15 15 17 18\n素，例如 I和 I，氮的同位素，例如 N和 N，氧的同位素，例如 O、O和 O，和硫的同位\n35\n素，例如 S。\n[0048] 某些同位素标记的式I化合物(例如那些含有放射性同位素的化合物)在药物和\n3 14\n/或底物组织分布研究中非常有用。因为放射性同位素氚(H)和碳14( C)很容易被引入\n2\n且很容易被检测，所以它们对于上述目的而言是特别有用的。用较重的同位素诸如氘(H)替代可以提供某些治疗优点，这是由于其具有较高的代谢稳定性，例如增加在体内的半衰期或减少剂量需求所导致的，并且因此在一些情况中是优选的。用正电子发射同位素诸如\n11 18 15 13\nC、F、O和 N的替代在用于测试底物受体占据的正电子放射层扫描术(PET)中可能是有用的。\n[0049] 通常可通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与在所附实施例中描述的那些方法相类似的方法，采用相应的同位素标记试剂代替先前使用的非同位素标记试剂，来制备同位素标记的式I化合物。\n[0050] 本发明药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶化溶剂可以被同位素替代(例如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO)的那些。\n[0051] 尤其优选的本发明的具体化合物是下文在实施例中描述的那些化合物和/或其可药用的盐。\n[0052] 本发明还提供了一种制备游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物的方法。\n[0053] 根据本发明的另一方面，提供了一种制备式I化合物的方法，其包括如下步骤：\n[0054] (i)使式X的化合物与式XI的Suzuki偶合试剂在Suzuki偶合和后处理条件下反应：\n[0055] \n[0056] 适宜的条件包括例如位于适宜溶剂中的PdCl2(PPh3)2催化剂和Na2CO3；或[0057] (ii)使式XII的化合物与式XIII的化合物在适宜的反应条件下缩合：\n[0058] \n[0059] 所述条件为例如NaHCO3在适宜溶剂中；\n[0060] 其中R1、R2和R5如上面所定义。在各种情况中，可以使用保护基团，并且随后在反应后将其除去；\n[0061] 并且如果需要的话，将可获得的式I的游离化合物转化成盐、将可获得的式I化合物的盐转化成游离形式或不同的盐、和/或将式I的化合物转化成不同的式I化合物。\n[0062] 该反应优选地如下那样进行：\n[0063] 对于反应a而言，优选使用Suzuki-Miyaura或类似的偶合反应条件。\n[0064] 在方法a)下给出的反应优选地是在Suzuki-反应条件下进行的，优选地是在极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、醇，如乙醇、和/或乙腈、以及任选的水的混合物中，在存在用于交叉偶合的催化剂，尤其是贵金属催化剂，优选钯催化剂，如钯(II)复合物，例如(如果Hal是氯，则优选)二(三苯基膦)钯(II)二氯化物的情况下，在存在碱，如碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠的情况下，在80℃至160℃的优选温度下进行的；或者根据另一种优选的方法，在环状醚溶剂，例如四氢呋喃，和/或一种或多种上面刚刚提及的溶剂中，在存在用于交叉偶合的催化剂，尤其是贵金属催化剂，优选钯(0)复合物，例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)或(如果Hal是碘，则尤其是)四(三苯基膦)钯(0)、或作为前体的钯二亚苄基丙酮催化剂的情况下，在存在适宜配体，如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)或2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯(P1)的情况下，在存在碱，例如上述碱或磷酸钾的情况下，在80至150℃的优选温度下进行；如果需要的话，如果超过该反应混合物的沸点，并且尤其是如果(如在一个优选的实施方案中)通过微波来完成加热，可在密封容器(例如密封反应器)中进行该反应。在需要的情况中，可以加入其他或附加的催化剂，例如(PdCl2(PPh2)·Fe·CH2Cl2)。\n[0065] b)下的反应优选地是在常规溶剂，如二甲基甲酰胺或乙醇中，在不存在或存在碱如碳酸氢钠的情况下，在升高的温度下，例如在50℃至该反应混合物的回流温度下进行的。\n[0066] 保护基团\n[0067] 如果对或需要对起始材料例如任何一种或多种起始材料、中间体和浸提物中的一个或多个其他官能团例如羧基、羟基、氨基进行保护以防止其参与或妨碍该反应，则这些保护基团是如在肽化合物合成中通常所用的该类基团，并且也是在头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖类的合成中所用的该类基团。一旦被除去，保护基团是在最终化合物中不再存在的该类基团，而以取代基形式被保留的基团不是这里所用意义上的保护基团，这里所说的保护基团是在某些中间步骤中被添加和被除去从而得到最终化合物的基团。例如，如果留在式I的化合物中，则叔-丁氧基是一种取代基，而如果其被除去以便得到最终的式I化合物，则其是一种保护基团。\n[0068] 保护基团可能已经存在于前体中并且应当保护有关官能团对抗不需要的副反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶解分解和类似反应。保护基团的特征在于其本身容易被除去，即，在没有不希望的副反应的情况下被除去并且不存在于终产物中，其通常通过乙酰解、质子分解、溶剂分解、还原、光解被除去，或者也可以通过酶活性，例如在与生理条件类似的条件下将其除去。专家知道，或者可容易地确定上下文所提及的反应适用的保护基团。\n[0069] 在例如标准著作，如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约1973、T.W.Greene，“有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，第三版，Wiley，纽约1999、“肽类(The Peptides)”；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，L伦敦和纽约1981、“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.-D.Jakubkeand H.Jescheit，Peptide，Proteine”(氨基酸，肽，蛋白(Amino acids，peptides，\nproteins))，Verlag Chemie，Weinheim，DeerfieldBeach，和 Basel 1982、和 Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物(Chemistryof carbohydrates：monosaccharides and derivatives))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中对用该类保护基团对官能团进行保护、保护基团本身以及其除去反应进行了描述。\n[0070] 例如，可以通过酸解，例如在存在适宜溶剂如二氯甲烷的情况下，在-10至50℃的优选温度下用三氟乙酸处理来除去保护氨基的叔丁氧基羰基。\n[0071] 任选的反应和转化\n[0072] 可以根据标准反应操作将式I的化合物转化成另一种式I化合物。\n[0073] 例如，在其中R2是芳基或杂芳基的式I化合物中，可以通过与携带-B(OR)2取代基(其中R是羟基(或者C1-C7-烷基或两个R部分一起形成(未被取代或最多被C1-C7-烷基(例如甲基)四取代的)C1-C4-链烯基桥))的相应芳基或杂芳基化合物在与上面反应(i)所提及的那些条件相似的反应条件下反应来将取代基R4＝卤素，例如氯或溴转化成(未被取代或被取代的)芳基或杂芳基R4。\n[0074] 在其中R1被R3＝C1-C7-烷氧基羰基取代的式I化合物中，可以将该酯基团转化成C1-C7-烷基氨基羰基R3(未被取代或如上面式I化合物所述那样被取代)，例如在存在溶剂和形成(在替代与氮结合的氢后)未被取代或被取代的C1-C7-烷基氨基羰基R3的胺的情况下进行转化，其中所述溶剂可以例如是醇，如甲醇，优选地在存在碱，如碳酸盐，例如碳酸钠的情况下进行转化，并且优选地在升高的温度例如30至80℃下进行转化。\n[0075] 在其中R1被R3＝C1-C7-烷氧基羰基取代的式I化合物中，可以在适宜溶剂如二氯甲烷中，在存在适宜的复合氢化物如氢化二异丁基铝的情况下，在低温，例如0至-80℃下将该酯基团转化成羟基甲基R3。\n[0076] 在其中R1被R3＝C1-C7-烷氧基羰基取代的式I化合物中，可以通过用适宜的碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂在适宜的溶剂例如四氢呋喃、水和/或醇如甲醇中，在尤其是0至50℃的温度下水解来将该酯基团转化成游离羧基R3。\n[0077] 在其中R1被羧基取代的式I化合物中，可以通过在适宜溶剂例如乙腈或二氯甲烷中、在存在叔氮碱例如三乙胺的情况下、在30℃至该反应混合物的回流温度，例如约130至\n150℃的优选温度下反应来将这种基团转化成C1-C7-烷基氨基羰基(其中其烷基未被取代或者如式I化合物所述那样被取)。作为用于酰胺合成的偶合剂，原位活化羧基的任何试剂或试剂混合物可以使用，例如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐，与相应的伯(未被取代或被取代的)C1-C7-烷基胺二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBt)一起；二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)；O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四-甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷代磷鎓-六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四-甲基脲鎓六氟磷酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBt或EDC/HOAt)或HOAt(单独或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺一起)。对于一些其他可能的偶合剂的综述而言，参见例Klauser；Bodansky，Synthesis(1972)，453-463。\n[0078] 在“如果需要”而进行的任选的处理步骤中，不应参与反应的起始化合物的官能团可以以未被保护的形式存在或者可以被保护，例如被一个或多个上文“保护基团”下提及的保护基团所保护。然后，根据其中所述的方法之一将这些保护基团全部或部分除去。\n[0079] 具有成盐基团的式I化合物的盐可以用本身已知的方式制备。因此，可以通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理来获得式I化合物的酸加成盐。可以用碱或适宜的阳离子交换试剂来获得与碱的盐。\n[0080] 盐通常可被转化成游离化合物，例如通过用适宜的碱性化合物处理，例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物处理，典型地用碳酸钾或氢氧化钠处理，或通过用适宜的酸性化合物例如氢卤酸如HCl或HBr处理来进行转化。\n[0081] 可以根据标准操作对产物和副产物的结构异构体的混合物进行分离，例如通过分配、色谱法、选择性结晶等来进行分离。\n[0082] 可以用本身已知的方式，通过适宜的分离方法来将立体异构混合物，例如非对映异构体的混合物分离成其相应的异构体。例如可以凭借分级结晶、色谱法、溶剂分配以及类似操作来将非对映异构混合物分离成其各个非对映异构体。这种分离可以在起始化合物水平下进行，或者可以在式I化合物本身的水平下进行。可以通过形成非对映异构的盐来对对映异构体进行分离，例如可以通过与对映异构体纯的手性酸形成盐或通过使用具有手性配体的色谱底物的色谱法例如HPLC来进行分离。\n[0083] 因此，本发明也包括同分异构纯形式的式I化合物或其盐和/或溶剂化物以及其用途等。\n[0084] 要强调的是，也可在适宜的中间体水平上进行与本节中所述的转化类似的反应(因此可用于制备相应的起始材料)。\n[0085] 尤其优选的(在下述起始材料的制备中也是)是如实施例中所述的反应条件和反应物，或类似条件和反应。\n[0086] 起始材料X和XII本身可以根据下面的合成途径来进行制备：\n[0087] \n[0088] 本发明的物质是激活素样激酶(“ALK”)-5抑制剂。这些化合物中至少有许多也是ALK-4抑制剂。\n[0089] TGF-β1是包括TGF-β、激活素、抑制素、骨形态发生蛋白和苗勒(Mullerian)抑制物质在内的细胞因子家族的原型成员，这些细胞因子通过单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族进行信号传导。这些受体可以分成两类：I型或激活素样激酶(ALK)受体和II型受体。ALK受体与II型受体的区别在于：ALK受体(a)缺乏富含丝氨酸/苏氨酸的胞内尾区，(b)具有在I型受体之间非常同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，和(c)共享共同的称为GS结构域的序列基元，该GS结构域由富含甘氨酸和丝氨酸残基的区域所组成。GS结构域位于细胞内激酶结构域的氨基末端，它对于由II型受体激活而言是关键的。一些研究已经表明TGF-β信号传导既需要ALK也需要II型受体。特别地，在TGF-β的存在下，II型受体使TGF-β的I型受体ALK5的GS结构域磷酸化。ALK5接下来又使在两个羧基末端丝氨酸处的胞质蛋白smad2和smad3磷酸化。磷酸化的smad蛋白易位到核中并激活促使产生细胞外基质的基因。因此，本发明的优选的化合物选择性地抑制I型受体。\n[0090] 激活素以类似于TGF-β的方式转导信号。激活素与丝氨酸/苏氨酸激酶激活素II型受体(ActRIIB)结合，激活的II型受体使ALK4的GS区域中的丝氨酸/苏氨酸残基超磷酸化。激活的ALK4从而使Smad2和Smad3磷酸化。随后形成含有Smad4的异Smad复合物，导致激活素诱导的基因转录的调节。\n[0091] TGF-β1轴的激活和细胞外基质的扩张是慢性肾疾病和血管疾病发生和进展的早期和持续性的引发因素。Border W.A.等人，N.Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。此外，TGF-β1还通过由TGF-β1受体ALK5引起的Smad3磷酸化的作用而在纤维结合素和纤溶酶原激活物抑制剂-1(硬化沉积物的组分)的形成中起作用。Zhang Y.等人，Nature，1998；\n394(6696)，909-13；Usui T.等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，1998；39(11)，1981-9。\n[0092] 肾和心血管系统中的进行性纤维化是患病和死亡的主要原因并且是医疗花费的重要原因。TGF-β1已被证实参与了多种肾脏纤维化病症。BorderW.A.等人，N.Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。TGF-β1在急性和慢性肾小球肾炎(Yoshioka K.等人，Lab.Invest.，1993；68(2)，154-63)、糖尿病性肾病(Yamamoto，T.等人，1993，PNAS 90，\n1814-1818)、同种异体移植物排斥、HIV肾病和血管紧张素引起的肾病(Border W.A.等人，N.Engl.5 J.Med.，1994；331(19)，1286-92)中升高。在这些疾病中，TGF-β1表达的水平与细胞外基质的产生一致。三条证据表明TGF-β1和基质产生之间具有因果关系。首先，外源性TGF-β1可以在体外引起正常的肾小球、肾小球膜细胞和非肾细胞产生细胞外基质蛋白和抑制蛋白酶活性。其次，抗TGF-β1的中和抗体可以阻止肾炎大鼠的细胞外基质聚积。第三，TGF-β1转基因小鼠或TGF-β1基因向正常大鼠肾脏中的体内转染导致肾小球硬化症迅速发展。Kopp J.B.等人，Lab.Invest.，1996；74(6)，9911003。因此，表明抑制TGF-β1活性可作为慢性肾疾病的治疗介入。\n[0093] TGF-β1及其受体在受损的血管中增加并且在气囊血管成形术后的新内膜形成中有显示(Saltis J.，等人，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.，1996；23(3)，193-200)。此外，TGF-β1还是平滑肌细胞(″SMC″)体外迁移的有效刺激物，动脉壁中SMC的迁移是动脉粥样硬化和再狭窄发病的起作用因素。而且，在针对总胆固醇的内皮细胞产物的多变量分析中，TGF-β受体ALK5与总胆固醇相关(P＜0.001)(Blann A.D.等人，Atherosclerosis，\n1996；120(1-2)，221-6)。此外，来自人粥样硬化病变的SMC所具有的ALK5/TGF-βII型受体比例增加。因为TGF-β1在纤维增殖性血管性损伤中被过表达，所以受体-I变体细胞将被允许以缓慢的但失控的方式生长，同时超量产生细胞外基质组分(McCaffrey T.A.等人，Jr.，J.Clin.；Invest.，1995；96(6)，2667-75)。TGF-β1在其中发生活性基质合成的粥样硬化病变中被免疫定位到非泡沫状巨噬细胞中，这表明非泡沫状巨噬细胞可以通过TGF-β-依赖性机制在动脉粥样硬化重塑中参与调节基质基因表达。因此，还表明抑制TGF-β1对ALK5的作用可用于治疗动脉粥样硬化和再狭窄。\n[0094] 肝纤维化是响应于被许多物质如乙型和丙型肝炎病毒、酒精或药物以及自身免疫性疾病引发的慢性肝损伤的失衡伤口愈合响应的结果。最终，肝纤维化可导致威胁生命的肝硬变和肝癌(参见“Gressner等人(2006)J.Cell.Mol.Med.2006，10(1)：76-99”的综述文章)。\n[0095] 已知有一些细胞信号传导途径在慢性肝损伤中被改变。\n[0096] 充分证明TGFβ信号传导、其受体和相关的Smad信号传导蛋白存在于参与纤维形成的细胞型中。已经发现TGFβ的循环水平在包括肝纤维化在内的多种纤维化疾病动物模型中升高。具有TGFβ1过表达的转基因小鼠在包括肝、肾、肺和心脏在内的多个器官中发展出纤维化。显然，升高的TGFβ信号传导参与包括肝纤维化在内的所有类型的纤维化疾病。该观点已经在使用TGFβ抑制剂的一些研究中在纤维化模型中被进一步证实。\nTGFβ通过与两种ser/thr激酶受体TGFβRII和ALK5结合而介导其信号。表达显性负调控的TGFβRII在二甲基亚硝胺引起的肝纤维化的大鼠模型中显示出有利的作用(参见：\nQi等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96：2345-9和Nakamura等人(2000)Hepatology 32：\n247-55)。使用反义方法抑制TGFβ表达也减少了由胆道结扎引起的肝纤维化(参见：Arias等人(2003)BMCGastroenterol.3：29)。近来，当治疗性地给予大鼠时，ALK5的小分子抑制剂GW6604在治疗二甲基亚硝胺引起的肝纤维化中具有显著的作用。相当显著的是，GW6604防止了40％的死亡率并且抑制了60％的细胞外基质沉积(纤维化的关键度量)。重要的是，在用GW6604进行的3周治疗的过程中没有发现明显的副作用(参见：De Gouville等人(2005)Br.J.Pharmacol.145：166-77)。联系起来看，这些研究表明抑制TGFβ信号传导可以是对肝纤维化疾病的有效治疗。\n[0097] 还表明TGF-β1可用于创伤修复。已经在多种模型中使用了TGF-β1的中和抗体来说明TGF-β1信号传导的抑制通过在愈合过程中限制过多的瘢痕形成而有益于损伤后的功能恢复。例如，在大鼠中，TGF-β1和TGF-β2的中和抗体通过减少单核细胞和巨噬细胞的数量以及减少皮肤纤维结合素和胶原沉积而减少了瘢痕形成并改善了新真皮的细胞结构(Shah M.，J.Cell.Sci.，1995，108，985-1002)。而且，TGF-β抗体还可改善兔角膜创伤的愈合(Moller-Pedersen T.，Curr.Eye Res.，1998，17，736-747)和加速大鼠胃溃疡的伤口愈合(Ernst H.，Gut，1996，39，172-175)。这些数据有力地表明限制TGF-β的活性将有益于多种组织，并表明具有TGF-β长期升高的任何疾病将通过抑制Smad2和Smad3信号传导途径而受益。\n[0098] TGF-β还参与腹膜粘连(Sand G.M.等人，Wound Repair Regeneration，1999年\n11-12月，7(6)，504-510)。因此，ALK5的抑制剂将有益于阻止手术操作后腹膜和皮下纤维化粘连。\n[0099] TGF-β还参与皮肤的光老化(参见：Fisher GJ.Kang SW.Varani J.Bata-Csorgo Z.Wan YS.Data S.Voorhees J J.，“光老化和实足皮肤老化的机制”(Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing)，Archivesof Dermatology，138(11)：\n1462-1470，2002年11月和Schwartz E.SapadinAN.Kligman LH.“在通过25外用维甲酸的裸鼠皮肤调节中紫外B照射增加细胞因子和整联蛋白的稳态mRNA水平”(UItraviolet B radiationincreases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairlessmouse skin-modulation by 25topical tretinoin)，Archives of \nDermatologicalResearch，290(3)：137-144，1998年3月)。\n[0100] TGF-β信号传导还参与肺病症，特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生(参见：\nMorrell NW，Yang X，Upton PD，Jourdan KB，Morgan N，ShearesKK，Trembath RC.，“来自原发性肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞对转化生长因子-β(1)和骨形态发生蛋白的改变的生长应答”(Altered growthresponses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients withprimary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1)and bone morphogenetic proteins)，Circulation.2001年8月14日；\n104(7)：790-5。Bhatt N，Baran CP，Allen J，Magro C，Marsh CB.，有前景的治疗肺纤维化的药理学创新(Promising pharmacologic innovations in treatingpulmonary fibrosis)，Curr Opin Pharmacol.2006年4月28日)。\n[0101] TGF-β1水平在肺动脉高压的动物模型中增加(Mata-Greenwood E，Meyrick B，Steinhorn RH，Fineman JR，Black SM，“具有肺血流增加的肺动脉高压的羔羊中TGF-β1表达的变化”(Alterations in TGF-beta1expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonaryhypertension)，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2003年7月；285(1)：L209-21)。其它研究已经表明，肺内皮细胞衍生的TGF-β1可以刺激肺血管平滑肌细胞的生长，这可以成为在患有肺动脉高压的个体的肺血管系统中观察到的肌化增强的基础(Sakao S，Taraseviciene-Stewart L，Wood K，Cool CD，Norbert VF，“肺微血管内皮细胞的细胞凋亡刺激血管平滑肌细胞生长”(Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulatesvascular smooth muscle cell growth)，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2006年4月14日)。因此，表明抑制TGF-β1对ALK5的作用可作为肺动脉高压的治疗介入。\n[0102] 此外，失调的TGF-β信号传导还参与了特发性肺纤维化的发生。ALK5的激活可引起Smad3激活以及在纤维化过程中有牵连的基因如纤溶酶原激活物抑制剂-1、原胶原3A1和结缔组织生长因子的表达的下游调节。已经证明了TGF-β1及其下游促纤维化介质的水平在取自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中(Hiwatari N，Shimura S，Yamauchi K，Nara M，Hida W，Shirato K，“来自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液的原胶原-III-肽和转化生长因子-β水平升高的重要性”(Significance of elevatedprocollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels ofbronchoalveolarlavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients)，Tohoku J.Exp.Med.1997年2月；181(2)：285-95)和在特发性肺纤维化的动物模型中(Westergren-Thorsson G，Hernnas J，Sarnstrand B，Oldberg A，Heinegard D，Malmstrom A，“在大鼠中发展博来霉素诱导的肺纤维化中的小蛋白聚糖、胶原和转化生长因子-β1的改变的表达”(Altered expression ofsmall proteoglycans，collagen，and transforming growth factor-beta 1 indeveloping bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats)，J.Clin.Invest.1993年8月；92(2)：632-7)被向上调节。\n[0103] 使用腺病毒载体介导的基因转移使鼠肺中活性TGF-β1瞬时过表达在野生型小鼠中导致了进行性肺纤维化，而在Smad3敲除小鼠的肺中直至TGF-β1攻击后28天没有观察到纤维化(Khalil N，Parekh TV，O′ConnorRN，Gold LI，“通过博来霉素诱导的肺损伤中的肺细的转化生长因子βI型和II型受体的差异表达：与修复和纤维化的相关性”(Differential expressionof transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonarycells in bleomycin-induced lung injury：correlation with repair and fibrosis，Exp.Lung.Res.2002年4-5月；28(3)：233-50)。因此，还表明抑制ALK5的TGF-β1激活可用于肺纤维化。\n[0104] TGF-β1还可参与肿瘤并且因此本发明的物质可用于治疗癌症，包括前列腺癌、乳癌、胃癌、血管发生、转移、肿瘤，例如用于进行性肿瘤的治疗和/或预防。\n[0105] 激活素信号传导和激活素的过表达与涉及如下的病理性紊乱相关：细胞外基质聚积和纤维化(例如，Matsuse，T.等人，Am.J.Respir Cell Mol.Biol.13：17-24(1995)；\nInoue，S. 等 人，Biochem.Biophys.Res.Comn.205：441-448(1994)；Matsuse，T. 等 人，Am.J.Pathol.148：707-713(1996)；De Bleser 等 人，Hepatology 26：905-912(1997)；\nPawlowski，J.E.， 等 人，J.Clin.Invest.100：639-648(1997)；Sugiyama，M. 等 人，Gastroenterology 114：550-558(1998)；Munz，B.等人，EMBO J.18：5205-5215(1999))、炎症应答(例如，Rosendahl，A.等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.25：60-68(2001)、恶病质或消耗(Matzuk7M.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：8817-8821(1994)；Coerver，K.A. 等 人，Mol.Endocrinol.10：531543(1996)；Cipriano，S.C. 等 人，Endocrinology \n141：2319-2327(2000))、中枢神经系统疾病或病理性应答(例如，Logan，A.等人，Eur.J.Neurosci.11：2367-2374(1999)；Logan，A. 等 人，Exp.Neurol.159：504-510(1999)；\nMasliah，E. 等 人，Neurochem.Int.39：393-400(2001)；De Groot，C.J.A. 等 人，J.Neuropathol.Exp.Neural.58：174-187(1999)；John，G.R. 等 人，Nat.Med.8：\n1115-1121(2002))和高血压(例如，Dahly，A.J.等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr Comp.Physiol.283：R757-767(2002))。研究已经表明TGF-β和激活素可以协同地起作用来引起细胞外基质产生(例如Sugiyama，M.等人，Gastroerterology 114；550-558(1998))。\n[0106] 因此，由此得出结论，通过本发明的化合物抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化可以用于治疗和预防涉及这些信号传导途径的病症。\n[0107] 激活素信号传导还参与肺病症，特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生。例如，激活素A在来自间质性肺纤维化患者的肺样品中的表达证明激活素A在化生性上皮、增生性平滑肌细胞、脱屑的细胞和肺泡巨噬细胞上有强表达。来自原发性或继发性肺动脉高压患者的肺动脉表明在平滑肌细胞上有大量的免疫反应性激活素A。这些发现表明，这种生长因子激活素A在与间质性肺纤维化和肺动脉高压有关的肺组织重塑的发病机理中具有潜在的作用(Matsuse T，Ikegami A，Ohga E，Hosoi T，Oka T，Kida K，Fukayama M，Inoue S，Nagase T，Ouchi Y，Fukuchi Y，“免疫反应性激活素A在与间质性肺纤维化有关的重塑损伤中的表达”(Expression ofimmunoreactive activin A protein in remodeling lesions associated withinterstitial pulmonary fibrosis)，Am.J.Pathol.1996年3月；148(3)：707-13)。成纤维细胞和相关结缔组织的增加是肺纤维化和肺动脉高压的特征。已经证明了激活素A可调节人肺成纤维细胞(HFL1)活性，特别是在增殖及其分化为肌成纤维细胞方面，因此激活素A对肺成纤维细胞的增殖及其分化为肌成纤维细胞具有潜在的作用，它可以促使在肺纤维化和肺动脉高压中观察到的结构重塑(Ohga E，Matsuse T，Teramoto S，Katayama H，Nagase T，Fukuchi Y，Ouchi Y，“激活素A对人肺成纤维细胞的增殖和分化的作用”(Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lungfibroblasts)，Biochem.Biophys.Res.Commun.1996年 11月 12；228(2)：\n391-6)。在大鼠中由博来霉素攻击介导的肺纤维化的引起可使肺中浸润的巨噬细胞中的激活素A的表达被向上调节，并且在聚积于纤维化区域中的成纤维细胞中被检测到。将促滤泡素抑制素(激活素信号传导的拮抗剂)施用于博来霉素治疗的大鼠显著减少了支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞和嗜中性粒细胞的数量并降低了蛋白质含量。促滤泡素抑制素显著减少了浸润细胞的数量、改善了肺结构的破坏并减弱了肺纤维化(Aoki F，Kurabayashi M，Hasegawa Y，Kojima I，“促滤泡素抑制素减弱博来霉素诱导的肺纤维化”(Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis byfollistatin)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2005 Sep 15；172(6)：713-20)。\n[0108] 因此，通过ALK4抑制来抑制激活素信号传导还可以有益于治疗肺纤维化和肺动脉高压。\n[0109] 近来已经证明，减少通过其效应物Smad3进行的TGF-β信号传导可提高骨基质的机械性能和矿物浓度以及骨量，使骨能够更好地抵抗折断。这些结果表明TGF-β信号传导的减少可以被认为是治疗骨病症的治疗靶标。(Balooch G等人.Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2005年12月27；102(52)：18813-8)。因此，还表明抑制ALK5的TGF-β1激活可用于增加骨的矿物密度强度和含量并且可以用于治疗多种情况，包括例如骨质减少、骨质疏松症、骨折和其中低骨矿物密度是疾病特征的其它病症。\n[0110] 考虑到它们对ALK-5和/或ALK-4受体的抑制，本发明的物质可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的情况。本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。\n[0111] 因此，根据另外的方面，本发明提供了本发明的物质在制备用于治疗或预防受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或情况的药物中的用途。\n[0112] 受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或情况包括肾小球肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、高血压引起的肾病、肾间质性纤维化、由药物接触的并发症引起的肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植肾病、由所有病因引起的肝纤维化、可由感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆系紊乱、肺纤维化、肺动脉高压、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、由传染物或毒性物引起的肺部疾病、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖性玻璃体视网膜病变、在由创伤或外科伤口引起的伤口愈合过程中发生的真皮中过多或肥厚性瘢痕或者瘢痕瘤形成、腹膜和皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎、溃疡、神经系统功能受损、男性勃起机能障碍、阿尔茨海默病、雷诺综合征、纤维化癌、肿瘤转移生长、辐射诱发的纤维化、血栓形成以及与钙耗竭或吸收增加有关的或者其中希望刺激骨形成和骨中钙固定的骨情况如骨质减少和骨质疏松症。\n[0113] 受ALK-5抑制介导的疾病或情况特别包括慢性肾疾病、急性肾疾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松症、肾疾病、充血性心力衰竭、炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、溃疡(包括糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡)、眼病症、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经系统功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、其中纤维化是主要组成的任意疾病，包括但不限于肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化，例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精诱发的肝炎、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性病症、皮肤瘢痕形成和光老化。\n[0114] 本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘。哮喘的治疗还应当理解为包含对例如小于四或五岁、显示喘鸣症状并被诊断为或可诊断为“喘鸣婴幼儿”的个体的治疗，这是一种受到较多医学关注的已确定的患者类别，现在通常被定义为初期或早期哮喘患者。(为方便起见，此特定的哮喘情况被称为“喘鸣婴幼儿综合征”。)\n[0115] 在哮喘治疗中的预防效果由以下效果来证明：症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度减少或降低，肺功能改善，或者气道高反应性改善。其还可通过对其它对症治疗的需求减少来进一步被证明，所谓对症治疗即当症状发作发生时，用于或意欲用于对其进行限制或中止的治疗，例如抗炎性(例如皮质类固醇)或支气管扩张性治疗。哮喘的预防益处对易于“晨间发作(morning dipping)”的患者尤其明显。“晨间发作”是分认的哮喘症状，常见于很大百分比的哮喘，并且以例如在凌晨约4-6点间(即在与任何以前所给予的对症哮喘治疗通常间隔很长时间的时间内)哮喘发作为特征。\n[0116] 适用于本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和情况包括成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)(包括与之相关的慢性支气管炎或呼吸困难)、肺气肿，以及因其它药物治疗，尤其是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或病因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病还包括任何类型或病因的尘肺病(一种炎性、通常是职业性的肺病，无论是慢性或还是急性，常伴有气道阻塞，由反复吸入灰尘引起)，包括例如肺矾土沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉屑沉着病。\n[0117] 优选受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或情况是肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化、肌肉疾病、癌症或或骨质疏松症。\n[0118] 根据本发明所治疗的肺动脉高压包括：原发性肺动脉高压(PPH)；继发性肺动脉高压(SPH)；家族性PPH；散发性PPH；前毛细血管肺动脉高压；肺动脉高血压(PAH)；肺动脉血压过高；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病(TPA)；致丛性肺动脉病；功能性I至IV级肺动脉高压；以及伴有如下状况的、与如下状况相关的或继发于如下状况的肺动脉高压：\n左心室功能紊乱、二尖瓣瓣膜病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、异常肺静脉引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如芬氟拉明、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足病症、长期暴露于高海拔、新生儿肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血病症、慢性血栓栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细血管血管瘤病。\n[0119] 根据本发明所治疗的肺动脉高压最特别是伴有呼吸系统病症和/或低氧血的肺动脉高压，所述的呼吸系统病症和/或低氧血包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足病症、长期暴露于高海拔、新生儿肺病和肺泡毛细血管发育不良，但尤其是慢性阻塞性肺病。\n[0120] 肺纤维化特别包括特发性肺纤维化。\n[0121] 本发明的化合物还可以用于治疗肌肉疾病，包括肌肉萎缩(例如废用)、肌营养不良(例如迪谢纳肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良、面-肩-肱型肌营养不良)、骨骼肌减少症和恶病质。\n[0122] 肌肉疾病，例如肌肉萎缩和营养不良的治疗是很大程度上未被满足的医学需要。\n只有很少的化合物被批准用于各种肌肉紊乱，主要用于癌症引起的和HIV肌肉萎缩或恶病质范围，还有一些药物在药品核准标示外(off-label)用于这些适应症。此外，这些药物中的大部分仅解决重量减轻而不特定地影响肌肉的生长和功能。因此，需要有效的治疗方法来治疗伴有与恶病质(例如在癌症、HIV和COPD中)、废用性萎缩、骨骼肌减少症和营养不良有关的肌肉疾病的功能缺损。\n[0123] 肌抑制素(myostatin)(转化生长因子β(TGFβ)家族的成员)是骨骼肌量的关键的负调节物。在双肌牛和具有骨骼肌肥厚的人体中检测到在肌抑制素基因中发生了不同突变(McPherron等人(1997)Nature 387：83-90；Schuelke等人(2004)N.Engl.J.Med.350：2682-2688)。在多项体内和体外研究中证实了肌抑制素对骨骼肌生长和紊乱的重要作用。例如，小鼠中肌抑制素的肌肉特异性过表达可引起肌肉量损失(Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888)，而没有肌抑制素的小鼠的骨骼肌量增加并且体脂肪减少(Lin等人(2002)Biochem.Biophys.Res.Comm.291：701-706)。因此，全身施用肌抑制素可引起恶病质(Zimmers等人(2002)Science296：1486-1488)，而抑制肌抑制素，例如通过肌抑制素中和抗体JA16抑制肌抑制素可增加野生型和营养不良mdx小鼠的肌肉量和强度(Bogdanovich等人(2002)Nature 420：418-421.2002；Wagner等人(2002)Ann.Neurol.52：832-836；Wolfman等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100(26)：15842-15846)。\n此外，还已经在实验和临床肌肉萎缩中，例如在患有人免疫缺陷病毒(HIV)、癌症或肝硬变的患者中以及在老年和处于糖皮质激素治疗下的骨骼肌减少症中观察到了肌抑制素水平升高(Ma等人(2003)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.285：E363-371；Gonzales-Cadavid等人(1998)Proc.Natl.Acad.Scl.95：14938-14943；还参见：Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888和Jespersen等人(2006)Scand.J.Med.Sci.Sports.16：74-82)。\n这些发现表明肌抑制素抑制剂作为对肌萎缩和营养不良的治疗具有高潜能。\n[0124] 肌抑制素的作用方式仍然在研究中。相对充分认可的是，肌抑制素通过Smad2/3进行信号传导(Lee S.J.(2004)Ann.Rev.Dev.Biol.20：61-86)。而且，已经表明成熟的肌抑制素通过脂肪细胞中的激活素IIb型和激活素受体样激酶(ALK)受体而起作用(Rebbarpragada等人(2003)Mol.Cell.Biol.23：7230-7242)。但是，没有描述骨骼肌细胞中的各发现。据信肌抑制素通过ALK信号传导而抑制分化和引起萎缩。而且，ALK信号传导的抑制可促进skMC分化和引起skMC肥厚。\n[0125] 骨质疏松症是以低骨量和骨组织微结构劣化、随后骨脆性和骨折危险性增加为特征的全身性骨骼紊乱。骨质疏松综合征是多面性的，包括原发性病症如绝经后或与年龄有关的骨质疏松症以及伴随疾病状态或给药出现的继发性情况。骨基质的机械性能和组成以及骨量和结构是骨抵抗折断能力的关键性决定因素。\n[0126] 因此，在另外的方面，本发明包括用作药物的本发明的物质。\n[0127] 在另一方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或吸收增加有关的或者其中希望刺激骨形成和骨中钙固定的骨情况的方法，其中将有效量的本发明的物质或其药学上可接受的和可裂解的酯或酸加成盐施用于需要该治疗的患者，尤其是以在所述治疗中有效的数量进行施用。\n[0128] 在另一方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或吸收增加有关的或者其中希望刺激骨形成和骨中钙固定的骨情况的药物组合物，其包含与可药用赋形剂、稀释剂或载体混合的本发明的物质或其药学上可接受的和可裂解的酯或酸加成盐。\n[0129] 在另一方面，本发明包括本发明的物质在制备用于治疗或预防骨情况的药物中的用途，和用于该类治疗的式I化合物。\n[0130] 本文实施例的化合物通常具有低于1μM的IC50值。例如，实施例1、6、8、10、14、18、\n20、24、34和59的化合物分别具有0.083、0.139、0.024、0.028、0.042、0.047、0.203、0.083、\n0.141、0.236μM的IC50值。\n[0131] ALK5的激酶活性可通过测定掺入到通用底物酪蛋白中的放射标记的磷酸根[33P]来评价。将人ALK5的激酶结构域(氨基酸200-503)与N-末端组氨酸标记物融合。\nALK5的激酶活性通过在氨基酸204的点突变(苏氨酸改变为天冬氨酸，ALK5 T204D)成为组成性活性，激酶构建体被基因工程化以从昆虫细胞中的杆状病毒表达构建体中被表达。将纯化的重组表达的组氨酸标记的ALK5T204D蛋白以5.4mg/ml溶解在50mM Tris-HClpH8.0、\n150mM NaCl、5mM DTT中。在使用当天用测定缓冲液(测定缓冲液：20mM Tris-HCl pH7.4、\n10mM MgCl2、2mM MnCl2)将ALK5T204D溶解至2.5μg/ml。\n[0132] 将受试化合物和参考化合物溶解在不含DTT而含5％(v/v)DMSO的测定缓冲液中。\n将受试和参考化合物的储备液用含DTT(1.25mM)且含有4.5％(v/v)DMSO的测定缓冲液稀释。将10μl受试或参考化合物加入到96孔U形底板的相应孔中。通过在没有ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5T204D活性来测定总酶活性。通过在ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5T204D的活性来测定非特异性结合(NSB)。每孔加入10μl脱磷酸化的酪蛋白储备液(将脱磷酸化的酪蛋白以20mg/ml溶解在ddH2O中)(200μg/孔最终测定浓度)。每孔加入20μl ALK5 T204D(2.5μg/ml溶液)(50ng/孔最终测定浓度)。\n将板于室温孵育10分钟。\n[0133] 将10μl ATP混合物加入到孔中以引发反应(0.66nM[33P]ATP/1μM未标记的ATP/孔最终测定浓度)。该ATP混合物如下制备：将未标记的ATP(3mM)溶解在ddH2O中，将pH调\n33 33\n至7.4。[ P]ATP的储备浓度为10μCi/μl。将相应体积的[ P]ATP加入到未标记的ATP溶液中以使每孔的最终测定浓度为0.1μCi。加入ATP混合物后，将板于室温孵育50分钟。\n加入50μL终止缓冲液(20mM Tris-HCl pH7.4、10mM EDTA)使激酶反应终止。\n[0134] 将75μl/孔从反应板中转移到Multiscreen-IP板中(通过每孔加入50μL70％(v/v)乙醇并于室温孵育5分钟来准备MultiScreen-IP板)。通过MultiScreen HTS真空歧管部件(密理博公司(Millipore)，目录号：MSVMHT500)进行抽吸而移去乙醇。通过加入200μl ddH2O/孔将板洗涤2次。将MultiScreen-IP板于室温孵育30分钟以\n使酪蛋白与板结合。通过加入200μl 100mM磷酸溶液/孔将MultiScreen-IP板洗涤\n3次，从MultiScreen-IP板的背部将衬垫小心取出，将板在干燥箱中干燥30分钟。将TM\nMultiScreen-IP板进行背部密封，加入50μL Microscint 20，然后将板进行顶部密封，在TM 33\nTopCount 板读数器上使用 P闪烁方案对放射标记的酪蛋白进行检测和定量。\n[0135] 本发明的物质还可用作与其它药物物质如抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质、减充血药物物质或镇咳药物物质组合使用的共用治疗物质，例如特别是在治疗阻塞性或炎性气道疾病、例如上文提到的那些疾病中，例如作为这类药物的治疗活性的增强剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的物质可以与一种或多种其它药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以单独、在其它药物物质之前、与之同时或在其它药物物质之后施用。\n[0136] 这类抗炎药包括：类固醇，特别是糖皮质激素，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松或者在WO 02/88167、WO02/12266、WO 02/100879或WO \n02/00679[Novartis](尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、\n99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中描述的类固醇；非甾体糖皮质激素受体激动剂，例如在DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO \n03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248 和WO 05/05452中描述的那些；LTB4拮抗剂，例如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙 醇 酰 胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247和SC-53228，以及在US 5451700和WO 04/108720中描述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂，如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基-乙氧基)-丙基]-磺酰基]乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯\n并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐是 -阿斯利康(AstraZeneca)公司)；PDE4抑\n制剂，如西洛司特( 葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司)、罗氟司特(百克\n顿(Byk Gulden)公司)、V-11294A(纳普(Napp)公司)、BAY19-8004(拜耳(Bayer)公司)、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough)公司)、阿罗茶碱(艾美罗医用药物有限公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维(Parke-Davis)公司)、AWD-12-281(爱斯达药厂(Asta Medica))、CDC-801(赛基(Celgene)公司)、SelCID(TM)CC-10004(赛基(Celgene)公司)、VM554/UM565(维纳利斯(Vernalis)公司)、T-440(田边制药株式会社(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))和GRC \n3886(Oglemilast，格兰美(Glenmark)公司)、WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04/005258(默克 公司 (Merck))、WO 04018450、WO04/018451、WO \n04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO05/013995、WO \n05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749和WO 05/090345以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些。A2a激动剂，例如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO \n02/22630、WO 02/96462、WO03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO04/046083中描述的那些；以及A2b拮抗剂，例如在WO 02/42298和WO03/42214中描述的那些。\n[0137] 所述支气管扩张药包括β-2肾上腺素受体激动剂。适宜的β-2肾上腺素受体激动剂包括：阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)、GSK159797及其可药用盐，以及WO 00/75114(该文件引入本文作为参考)的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，优选其实施例的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐，\n[0138] \n[0139] 以及WO 04/16601的式I或WO 04/087142的式I化合物(游离或盐或溶剂化\n物形式)。更多适宜的β-2-肾上腺素受体激动剂包括例如在下面专利中所述的那些化合物：EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP1574501、JP 05025045、JP \n2005187357、US 2002/0055651、US2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 WO04/46083、WO 04/80964、WO \n04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO \n05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897或WO 06/8173。\n[0140] 所述支气管扩张药还包括：其它抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐(tiotropium salts)、格隆铵、CHF 4226(凯西(Chiesi)公司)和SVT-40776，以及在EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US \n2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO \n05/77361和WO 06/48225中描述的那些。\n[0141] 适宜的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US \n2006/35933、WO 04/74246、WO 04/74812、WO04/89892和WO 06/23475中公开的那些。\n[0142] 适宜的抗组胺药物包括：盐酸西替利嗪、左西替利嗪、扑热息痛、富马酸氯马斯汀、普鲁米近、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氯卓斯汀、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及在WO \n03/099807、WO04/026841和JP 2004107299中公开的那些。\n[0143] 根据本发明的另外的实施方案，本发明的物质可以用作其它治疗的辅助剂或佐剂，所述的其它治疗例如有使用骨吸收抑制剂的治疗，例如在骨质疏松症治疗中，特别是采用如下药物的治疗：钙、降钙素或其类似物或衍生物，例如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素、类固醇激素，例如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕酮联合、SERM(选择性雌激素受体调节剂)，例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龙(利维爱(Livial)A)、维生素D或其类似物、或者PTH、PTH片段或PTH衍生物、例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。\n[0144] 本发明的物质可进一步与配制或稳定化的人胰岛素样生长因子或IGF1联合，如TM\nInsmed Inc研制的ILPEX 或如US 2006/0166328中所述。\n[0145] 根据上文，本发明还提供了治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，该方法包括给需要其的受治疗者，特别是人类受治疗者施用如上文所述的本发明物质或者其可药用盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了用于制备治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物的如上文所述的本发明的物质或者其可药用盐或溶剂化物。\n[0146] 本发明的物质可以通过任意适宜的途径来施用，例如，经口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式施用；经胃肠道外施用，例如经静脉内施用；局部施用于皮肤，例如用于治疗银屑病；经鼻内施用，例如用于治疗枯草热；或者优选经吸入施用，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。特别地，本发明的物质可以作为用于治疗COPD和哮喘的可吸入制剂进行传递。\n[0147] 在另外的方面，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或者其可药用盐或溶剂化物形式的本发明的物质以及任选的用于此的可药用稀释剂或载体。这类组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂以及盖仑领域中已知的技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮传递系统如贴片的形式。用于吸入的组合物可以包含气雾剂或者其它可雾化的制剂或干粉制剂。\n[0148] 在活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物的情况中，吸入装置可以是提供有适于传递定量，例如10至100μl如25至50μl组合物的阀的气雾剂瓶，即称为定量吸入器的装置。适宜的这类气雾剂瓶和用于在其中包含处于压力下的气雾剂组合物的方法是吸入治疗领域技术人员众所周知的。例如，气雾剂组合物可以从例如如EP-A-0642992中描述的包被罐(coated can)中施用。在活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性、有机或水性/有机分散液的情况中，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器或超声喷雾器，它们可以例如含有1至50ml、通常为1至10ml的分散液；或者是手提式喷雾器，有时被称为软雾或软喷雾吸入器，例如电子控制装置如AERx(阿地格(Aradigm)公司，美国)或Aerodose(阿若基(Aerogen)公司)，或机械装置，例如允许有比常规喷雾器小得多的喷雾体积如10至100μl的RESPIMAT(勃林殷格翰国际公司(BoehringerIngelheim))喷雾器。在活性成分的可吸入形式是细分的颗粒形式的情况中，吸入装置可以例如是适于从含有干粉(包含剂量单位的(A)和/或(B))的胶囊或泡罩中传递干粉的干粉吸入装置，或者适于每喷传递例如3-25mg干粉(包含剂量单位的(A)和/或(B))的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选含有稀释剂或载体如乳糖以及帮助防止由水分引起产品性能TM\n变坏的化合物如硬脂酸镁。适宜的这类干粉吸入装置包括在US 3991761(包括AEROLIZERTM\n装置)、WO 05/113042、WO 97/20589(包括CERTIHALER 装置)、WO 97/30743(包 括TM TM\nTWISTHALER 装置)和WO 05/37353(包括GYROHALER 装置)中公开的装置。\n[0149] 本发明还包括：(A)可吸入形式的游离形式的本发明物质或者其可药用盐或溶剂化物；(B)包含该可吸入形式的化合物以及可吸入形式的可药用载体的可吸入药物；(C)包含该可吸入形式的化合物以及吸入装置的药物产品；和(D)含有该可吸入形式的化合物的吸入装置。\n[0150] 在实施本发明时所用的本发明物质的剂量当然将例如根据所治疗的具体情况、所需的作用和施用方式而改变。通常，通过吸入施用的适宜日剂量为0.0001至30mg/kg的级别，通常为0.01至10mg/患者，而对于口服施用，适宜的日剂量为0.01至100mg/kg的级别。\n[0151] 通过下面的实施例对本发明进行说明。\n实施例\n[0152] 通过下面的实施例对本发明进行说明。\n[0153] 尤其优选的本发明化合物包括其中R1、R2和R5如下面表I中所示的式I的化合物[0154] \n[0155] 制备方法在下文有描述。\n[0156] 表1\n[0157] \n[0158] \n[0159] \n[0160] \n[0161] \n[0162] \n[0163] \n[0164] \n[0165] 通用条件：\n[0166] 质谱在开放通路Agilent 1100HPLC/质谱仪系统上使用大气压化学电离来运行。\n+\n[M+H] 指单同位素分子量。\n[0167] 除非另有说明，否则所有的起始材料均获自供应商并未经进一步纯化而使用。\n[0168] 缩写：\n[0169] BOP是苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐，DCM是二氯甲烷，DIBAL-H是氢化二异丁基铝，DME是二甲氧基乙烷，DMF是二甲基甲酰胺，Et3N是三乙胺，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，H2O是水，HPLC是高效液相色谱，min是分钟，mL是毫升，MgSO4是硫酸镁，MeOH是甲醇，NaOH是氢氧化钠，Na2CO3是碳酸钠，NBS是N-溴代琥珀酰亚胺，NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮，NMR是核磁共振，Pd是钯，PdCl2(PPh3)2是二(三苯基膦)钯(II)二氯化物，K2CO3是碳酸钾，RT是室温，SCX是强阳离子交换。\n[0170] 最终化合物的制备\n[0171] 途径A\n[0172] 实施例1\n[0173] N-甲基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酰胺[0174] \n[0175] 步骤A：3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-N-甲基-苯甲酰胺\n[0176] 向3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺(中间体A)(1eq，\n0.353mmol，117mg)和2-氯吡啶-4-硼酸(1.2eq，0.424mmol，66.7mg)在DME(3ml)中的混合物中加入水(1ml)和Na2CO3(2eq，0.707mmol，87.6mg)。然后，加入PdCl2(PPh3)2(0.1eq，\n0.035mmol，24.8mg)并将反应混合物用微波辐射在120℃下加热10min。在这一时间结束时，真空除去溶剂并将反应混合物用快速柱色谱进行纯化，用9∶1 DCM/MeOH进行洗脱，从而得到黄色固体形式的3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-N-甲+\n基-苯甲酰胺；[M+H] ＝364\n[0177] 步骤B：N-甲基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酰胺\n[0178] 将3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-N-甲基-苯甲\n酰胺(1eq，0.110mmol，40mg)和苯基硼酸(1.2eq，0.132mmol，16.1mg)溶解于DME(1.5ml)和水(0.5ml)中并加入Na2CO3(2eq，0.22mmol，27.3mg)。然后加入PdCl2(PPh3)2(0.1eq，\n0.011mmol，7.7mg)并将反应混合物用微波辐射在120℃下加热10min。在这一时间结束时，真空除去溶剂并将反应混合物用快速柱色谱进行纯化，用9∶1DCM/MeOH进行洗脱，从而得到黄色固体形式的N-甲基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯+\n甲酰胺；[M+H] ＝406\n[0179] 实施例2至48\n[0180] 下面的实施例，即，\n[0181] 3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-N-甲基-苯甲酰胺(实施例2)，\n[0182] 3-{3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-N-甲基-苯甲酰胺(实施例4)，\n[0183] 3-[3-(2-呋喃-2-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-N-甲基-苯甲酰胺(实施例5)，\n[0184] 3-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺(实施例6)，\n[0185] 3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例10)，[0186] 3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例\n11)，\n[0187] N-{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(实施例14)，\n[0188] 3-{4-[7-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒 嗪-3-基]-吡\n啶-2-基}-苯甲酰胺(实施例16)，\n[0189] 7-(3-氟-苯基)-3-(2-噻吩-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例26)，\n[0190] 7-(3-氟-苯基)-3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例27)，\n[0191] 7-(3-氟-苯基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例29)，[0192] 3-{4-[7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺(实施例30)，\n[0193] 7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并\n[1，2-b]哒嗪(实施例32)，\n[0194] 7-(3-苄氧基-苯基)-3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪\n(实施例35)，\n[0195] 3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-7-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪\n(实施例36)，\n[0196] 7-(3-甲氧基-苯基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例\n38)，\n[0197] 4-[7-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-[2，4’]联吡啶(实施例39)，\n[0198] 3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例41)，\n[0199] 3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例42)，二甲基-{5-[3-(2-噻吩-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-吡啶-2-基}-胺(实施例43)，\n[0200] 二甲基-(5-{3-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-b]哒\n嗪-7-基}-吡啶-2-基)-胺(实施例44)，\n[0201] {5-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]- 吡\n啶-2-基}-胺(实施例46)，\n[0202] 二甲基-{5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-吡\n啶-2-基}-胺(实施例47)，\n[0203] 4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例48)，是通过与N-甲基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酰胺(实施例1)类似的方法，酌情替代3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺(中间体A)并使用相应的硼酸或硼酸酯来进行制备的，所述的硼酸或硼酸酯为，\n[0204] 呋喃-3-硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0205] 3-氟苯基硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0206] 呋喃-3-硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0207] 4-氟苯硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0208] 3-溴-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体C)和苯基硼酸(Sigma \nAldrich)，3-溴-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体C)和呋喃-3-硼酸\n(SigmaAldrich)，\n[0209] N-[3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯基]-甲磺酰胺(中间体D)和呋喃-3-硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0210] N-[3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯基]-甲磺酰胺(中间体D)和\n3-氨基羰基苯基硼酸(Combi Block)，\n[0211] 3-溴-7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体G)和噻吩-3-硼酸\n(SigmaAldrich)，\n[0212] 3-溴-7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体G)和呋喃-3-硼酸\n(SigmaAldrich)，\n[0213] 3-溴-7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体G)和苯基硼酸\n(SigmaAldrich)，\n[0214] 3-溴-7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体G)和3-氨基羰基苯基硼酸(Combi Block)，\n[0215] 3-溴-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体M)和苯基硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0216] 7-(3-苄氧基-苯基)-3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体I)和呋喃-3-硼酸(SigmaAldrich)，\n[0217] 3-溴-7-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体J)和呋喃-3-硼酸(SigmaAldrich)，\n[0218] 3-溴-7-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体J)和苯基硼酸\n(SigmaAldrich)，\n[0219] 3-溴-7-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体J)和4-吡啶硼酸\n(SigmaAldrich)，\n[0220] 3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯甲酸乙酯(中间体K)和呋喃-3-硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0221] 3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯甲酸乙酯(中间体K)和苯基硼酸\n(SigmaAldrich)，\n[0222] [5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺(中间体\nL)和噻吩-3-硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0223] [5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺(中间体\nL)和5-甲基呋喃-2-硼酸频哪醇酯(Sigma Aldrich)，\n[0224] [5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺(中间体\nL)和呋喃-3-硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0225] [5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺(中间体\nL)和苯基硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0226] 4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯甲酸乙酯(中间体H)和苯基硼酸\n(SigmaAldrich)。\n[0227] 对于下面的化合物而言，不需要步骤B\n[0228] 这些实施例，即\n[0229] N-甲基-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酰胺(实施例3)，\n[0230] 4-[7-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(实施例7)，\n[0231] 3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯酚(实施例8)，[0232] 4-[7-(3-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯酚(实施例\n9)，\n[0233] 3-(2-氯-吡啶-4-基)-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例12)，\n[0234] 2-甲氧基-4-(7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯酚(实施例13)，[0235] N-{3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(实施例15)，\n[0236] 4-[7-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺(实施例17)，\n[0237] 3-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例18)，[0238] 3-(7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯甲酰胺(实施例19)，\n[0239] 2-甲氧基-4-(7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯酚(实施例20)，[0240] 3-(7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯甲酸(实施例21)，\n[0241] 1-[3-(7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯基]-乙酮(实施例22)，[0242] N-{3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯基}-乙酰胺(实施例23)，\n[0243] 3-[7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺(实施例24)，\n[0244] 7-(3-氟-苯基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例25)，[0245] 4-[7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯酚(实施例\n28)，\n[0246] 7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-[2-(1H-吡唑-4-基)-吡\n啶-4-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例31)，\n[0247] 7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例33)，\n[0248] 4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例34)，\n[0249] 2-甲氧基-4-[7-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯酚(实施例37)，\n[0250] 3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例40)，\n[0251] 二甲基-{5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-吡\n啶-2-基}-胺(实施例45)，\n[0252] 是 通 过 与 N-甲 基-3-[3-(2- 苯 基-吡 啶-4-基)- 咪 唑 并[1，2-b] 哒嗪-7-基]-苯甲酰胺(实施例1)类似的方法，通过酌情替代3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺(中间体A)并使用相应的硼酸或硼酸酯来进行制备的，所述的硼酸或硼酸酯为，\n[0253] 3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(Chembridge)\n[0254] 3-(N-甲基氨基羰基)苯硼酸(Combi Block)\n[0255] 3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯酚(中间体B)和3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(Chembridge)，\n[0256] 3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯酚(中间体B)和4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Sigma Aldrich)，\n[0257] 3-溴-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体C)，\n[0258] 3-溴-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体C)和4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Sigma Aldrich)，\n[0259] N-[3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯基]-甲磺酰胺(中间体D)，\n[0260] N-[3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯基]-甲磺酰胺(中间体D)和\n4-氨基羰基苯基硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0261] 3-溴-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体E)和3-(1H-吡唑-1-基)\n苯基硼酸(Chembridge)，\n[0262] 3-溴-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体E)和3-氨基羰基苯基硼酸(Combi Block)，\n[0263] 3-溴-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体E)和4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Sigma Aldrich)，\n[0264] 3-溴-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体E)和3-羧基苯基硼酸\n(SigmaAldrich)，\n[0265] 3-溴-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体E)和3-乙酰基苯基硼酸\n(CombiBlock)，\n[0266] N-[3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯基]-乙酰胺(中间体F)和\n3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(Chembridge)，\n[0267] 3-溴-7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体G)和3-氨基羰基苯基硼酸(Combi Block)，\n[0268] 3-溴-7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体G)和3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(Chembridge)，\n[0269] 3-溴-7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体G)和4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Sigma Aldrich)，\n[0270] 3-溴-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体M)和3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(Chembridge)，\n[0271] 3-溴-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体N)和\n3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(Chembridge)，\n[0272] 4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯甲酸乙酯(中间体H)和3-(1H-吡\n唑-1-基)苯基硼酸(Chembridge)，\n[0273] 3-溴-7-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体J)和4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Sigma Aldrich)，\n[0274] 3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯甲酸乙酯(中间体K)和4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Sigma Aldrich)，\n[0275] [5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺(中间体\nL)和3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(Chembridge)。\n[0276] 途径B\n[0277] 实施例49\n[0278] N-(2-羟基- 乙基)-4-[3-(3-吡 唑-1-基-苯 基)-咪 唑并[1，2-b]- 哒\n嗪-7-基]-苯甲酰胺\n[0279] \n[0280] 将4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例34)(1eq，0.073mmol，30mg)和乙醇胺(10eq，0.73mmol，0.04ml)溶解于EtOH(2ml)中并加入K2CO3(1.5eq，0.11mmol，15.1mg)。将该反应混合物在55℃下搅拌5h。然后，真空除去溶剂并将该反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，用9∶1DCM/MeOH进行洗脱，从而得到黄色固体形式的N-(2-羟基-乙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]-哒+\n嗪-7-基]-苯甲酰胺；[M+H] ＝425\n[0281] 实施例50\n[0282] N-(2-羟基- 乙基)-4-[3-(2-苯 基-吡 啶-4-基)-咪 唑并[1，2-b]- 哒\n嗪-7-基]-苯甲酰胺\n[0283] 该实施例是用与N-(2-羟基-乙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并\n[1，2-b]-哒嗪-7-基]-苯甲酰胺(实施例49)类似的方法，通过用4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例48)代替4-[3-(3-吡\n唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例34)来进行制备的。\n[0284] 途径C\n[0285] 实施例51\n[0286] {3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯基}-甲醇\n[0287] \n[0288] 将3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例41)(1eq，0.122mmol，50mg)溶解于DCM(1ml)中并将该反应混合物冷却至-70℃。\n然后，加入DIBAL-H(1.5M的THF溶液，10eq，1.22mmol，1.74ml)并将该反应在这一温度下搅拌3h。然后，将反应混合物倾倒在NaHCO3/EtOAc中。将有机相分离出来并将水相用EtOAc进行萃取。将所合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将该反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，用9∶1DCM/MeOH进行洗脱，从而得到淡褐色固体形式的+\n{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯基}-甲醇；[M+H]＝369\n[0289] 途径D\n[0290] 实施例52\n[0291] 3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸\n[0292] \n[0293] 将3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯\n(1eq，0.119mmol，50mg)(实施例42)溶解于THF/H2O/MeOH(0.5/0.25/0.25ml)中，然后加入LiOH(20eq，2.38mmol，57mg)并将该反应在室温下搅拌1h。然后，将该反应混合物用MeOH稀释并加入HCl(1M)。将沉淀滤出，干燥，从而得到黄色固体形式的3-[3-(2-苯基-吡+\n啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸，其不需要进行进一步纯化；[M+H] ＝\n393\n[0294] 实施例53\n[0295] 3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基]-苯甲酸\n[0296] 该实施例是用与3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸(实施例52)类似的方法，通过用3-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例40)代替3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，\n2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例42)来进行制备的。\n[0297] 途径E\n[0298] 实施例54\n[0299] 3-(2-氨基-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-N-甲基-苯甲酰胺\n[0300] \n[0301] 步骤A：[7-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-2-基]-氨基甲酸甲酯\n[0302] 将3-(6-氨基-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺(中间体A-步骤\nE)(1eq，2.74mmol，735mg)加入到(氯乙酰基)氨基甲酸甲酯(1.2eq，3.28mmol，498mg)在DMF(30ml)中的溶液中并将该反应混合物在110℃下搅拌7.5h。然后，真空除去溶剂并将产物用快速柱色谱进行纯化，用9：1DCM/MeOH进行洗脱，从而得到绿色固体形式的[7-(3-甲+\n基氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-2-基]-氨基甲酸甲酯；[M+H] ＝326\n[0303] 步骤B：[3-溴-7-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-2-基]-氨基甲酸甲酯\n[0304] 将[7-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-2-基]-氨基甲酸甲酯(1eq，0.167mmol，55mg)在0℃下溶解于DMF(1ml)中并加入NBS(1.1eq，0.184mmol，\n33.8mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用EtOAc稀释。将该反应用NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并对其进行蒸发，从而得到褐色固体形式的[3-溴-7-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-2-基]-氨基甲酸甲酯，其不需要进行进一步+\n纯化；[M+H] ＝406\n[0305] 步骤C：3-[2-氨基-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基]-N-甲基苯甲酰胺\n[0306] 将[3-溴-7-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-2-基]-氨\n基甲酸甲酯(1eq，0.159mmol，65mg)和2-氯吡啶-4-硼酸(1.2eq，0.191mmol，30.1mg)溶解于DME(3ml)和水(0.75ml)中并加入Na2CO3(3eq，0.478mmol，50.6mg)。然后，加入PdCl2(PPh3)2(0.05eq，0.008mmol，5.59mg)并将该反应混合物用微波辐射在120℃下加热\n50min。在这一时间结束时，蒸发掉溶剂并将该反应混合物溶解于MeOH中，过滤并真空除去溶剂，从而得到黄色固体形式的3-[2-氨基-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]-哒+\n嗪-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；[M+H] ＝379\n[0307] 步骤D：3-(2-氨基-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-N-甲基-苯甲酰胺\n[0308] 将3-[2-氨基-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基]-N-甲基苯甲酰胺(1eq，0.146mmol，79mg)和苯基硼酸(1.5eq，0.219mmol，27.5mg)溶解于DME(1.5ml)和水(0.4ml)中并加入Na2CO3(3eq，0.438mmol，46.4mg)。然后，加入PdCl2(PPh3)2(0.05eq，\n0.008mmol，5.12mg)并将该反应混合物用微波辐射在120℃下加热15min。在这一时间结束时，真空除去溶剂并将该反应混合物用快速柱色谱进行纯化，用9∶1 DCM/MeOH进行洗脱，从而得到黄色固体形式的3-(2-氨基-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒+\n嗪-7-基]-N-甲基-苯甲酰胺；[M+H] ＝421\n[0309] 途径F\n[0310] 实施例55\n[0311] N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒\n嗪-7-基]-苯甲酰胺\n[0312] \n[0313] 将3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酸(实施\n例52)(1eq，0.127mmol，50mg)、3-二甲基氨基-1-丙基胺(3.0eq，0.38mmol，0.049ml)和三乙胺(1.30eq，0.165，0.023ml)溶解于DCM(2ml)中，加入BOP(1.30eq，0.165mmol，73mg)并将该反应混合物在室温下搅拌20h。在这一时间结束时，加入水和EtOAc。将有机相分离出来并将水相用EtOAc进行萃取。将所合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将该反应混合物用快速柱色谱进行纯化，用9∶1DCM/MeOH进行洗脱，从而得到淡黄色固体形式的N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，+\n2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酰胺；[M+H] ＝477\n[0314] 实施例56至59\n[0315] 这些实施例，即，\n[0316] 3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺(实施例56)，\n[0317] N-甲基-N-(2-甲基氨基-乙基)-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酰胺(实施例57)，\n[0318] N-(2-羟 基- 乙 基)-3-[3-(2- 苯 基-吡 啶 -4-基)- 咪 唑 并[1，2-b] 哒嗪-7-基]-苯甲酰胺(实施例58)，\n[0319] N-丁基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酰胺(实施例59)，\n[0320] 是通过与N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，\n2-b]哒嗪-7-基]-苯甲酰胺(实施例55)类似的方法，通过用相应的胺，即\n[0321] 1-(2-氨基乙基)哌啶(Sigma Aldrich)，\n[0322] N，N′-二甲基乙二胺(Sigma Aldrich)，\n[0323] 2-氨基乙醇，\n[0324] 丁基胺(Sigma Aldrich)\n[0325] 代替3-二甲基氨基-1-丙基胺来进行制备的。\n[0326] 途径G\n[0327] 实施例60\n[0328] 1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒\n嗪-7-基]-1H-吡啶-2-酮\n[0329] \n[0330] 步骤A：4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基-吡啶-2-醇\n[0331] 将7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体A-步骤F)(1eq，0,80mmol，158mg)溶解于CH2Cl2(7ml)中并将其冷却至0℃。然后，加入3-氯过氧苯甲酸(1.2eq，0.97mmol，\n217mg)并将该反应混合物在室温下搅拌24h。然后，将该黄色混悬液过滤，将混合物用快速柱色谱进行纯化，用CH2Cl2/MeOH(80∶20)进行洗脱，从而得到淡黄色固体形式的7-(1-氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。将所得7-(1-氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，\n2-b]哒嗪(1eq，0.33mmol，70mg)溶解于醋酸酐(40eq，13.2mmol，1.35g)中并将其在140℃下加热12h，从而得到一种黑色溶液。将该溶液浓缩至干燥并将其溶解于MeOH(2ml)中。然后，加入NH4OH(25％水溶液，0.2ml)并将该混合物继续搅拌2h。然后，将该溶液浓缩至干燥并将该混合物用快速柱色谱进行纯化，用CH2Cl2/MeOH(80∶20)进行洗脱，从而得到淡黄色+\n油状物形式的4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基-吡啶-2-醇；[M+H] ＝197\n[0332] 步骤B：4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡啶-2-酮[0333] 将4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基-吡啶-2-醇(1eq，0.17mmol，36mg)、1-(3-氯丙基)哌啶单盐酸盐(1.5eq，0.255mmol，52mg)和碘化钠(1.5eq，0.254mmol，37.9mg)溶解于DMF(1ml)中并将其在60℃下加热16h，从而得到一种黑色溶液。然后，将该反应混合物倾倒到饱和NaHCO3水溶液中，将有机相用CH2Cl2进行萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将其蒸发至干燥，从而得到4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基-1-(3-哌啶-1-基-丙+\n基)-1H-吡啶-2-酮；[M+H] ＝338\n[0334] 步骤C：4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡啶-2-酮\n[0335] 将4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡啶-2-酮\n(1eq，0.122mmol，41.3mg)溶解于DMF(10ml)中并向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.1eq，\n0.135mmol，24.2mg)。然后，将该反应混合物在0℃下搅拌30min。将该反应用EtOAc稀释并用NaHCO3及盐水洗涤。然后，将有机相用MgSO4干燥，过滤并将其蒸发至干燥，从而得到褐色固体形式的4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡+\n啶-2-酮，其不需要进行任何进一步纯化；[M+H] ＝417\n[0336] 步骤D：1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，\n2-b]哒嗪-7-基]-1H-吡啶-2-酮\n[0337] 将4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡\n啶 -2- 酮 (1.0eq，0.096mmol，40mg)、[3-(1H- 吡 唑 -1- 基 ) 苯 基 ] 硼 酸 (1.50eq，\n0.144mmol，28.5mg)和Na2CO3(2.0eq，0.192mmol，20.4mg)溶解于DME/H2O(3/1ml)中并加入PdCl2(PPh3)2(0.1eq，0.0096mmol，6.74mg)。然后，将该反应混合物在微波中在120℃下加热10min。在这一时间结束时，真空除去溶剂并将产物用快速柱色谱进行纯化，用CH2Cl2/MeOH(80∶20)进行洗脱，从而得到黄色固体形式的1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-[3-(3-吡+\n唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基]-1H-吡啶-2-酮；[M+H] ＝480\n[0338] 中间体化合物的制备\n[0339] 中间体A\n[0340] 3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺\n[0341] \n[0342] 步骤A：4-氯-5-羟基-5H-呋喃-2-酮\n[0343] 将吗啉(1.4eq，500mmol，44ml)加入到HCl(6N，120ml)中并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。减压蒸发掉水，从而得到白色固体形式的氯化吗啉鎓。将该盐溶解于二噁烷(130ml)中，并向该反应混合物中加入乙醛酸(1.5eq，540mmol，79g)，然后将其在室温下搅拌1h。在这一时间后，加入氯乙醛(1.0eq，360mmol，42.5ml)并将该混合物在回流下加热48小时。然后，真空除去二噁烷并将剩余的黑色含水层用EtOAc进行萃取(4×800ml)。\n将该深红色有机相用MgSO4干燥，过滤并将其蒸发至干燥，从而得到深红色油状物形式的+\n4-氯-5-羟基-5H-呋喃-2-酮，其不需要进行进一步纯化；[M+H] ＝135\n[0344] 步骤B：5-氯-哒嗪-3-酮\n[0345] 将冷却的(0℃)4-氯-5-羟基-5H-呋喃-2-酮(1eq，296mmol，39.8g)在醋酸中的溶液用水合肼(1.3eq，385mmol，19.1ml)缓慢处理，然后，将该反应混合物在室温下搅拌一夜。然后，真空除去AcOH，从而得到一种黑色油状物，将其用水(200ml)稀释。然后，用浓NaOH水溶液(32％)调节该水溶液的pH并用EtOAc对其进行萃取。将所合并的有机部分(红色溶液)用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将其蒸发至干燥。将该产物用快速柱色谱进行纯化，用6∶4EtOAc/异己烷洗脱，从而得到灰黄色固体形式的5-氯-哒嗪-3-酮；\n+\n[M+H] ＝131\n[0346] 步骤C：N-甲基-3-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-苯甲酰胺\n[0347] 将5-氯-哒嗪-3-酮(1eq，5.06mmol，660mg)和3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸(1.1eq，5.56mmol，996mg)溶解于二噁烷(4ml)、水(2ml)和EtOH(2ml)中并向其中加入K2CO3(2eq，10.1mmol，1.40g)。然后，加入Pd(PPh3)4(0.1eq，0.5mmol，584mg)并将该反应混合物用微波辐射在140℃下加热20min。将该反应混合物用EtOAc/H2O稀释并过滤。然后，将有机层分离出来并将水层用EtOAc进行萃取(2×20ml)。将有机层用NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将其蒸发至干燥，从而得到白色固体形式的N-甲基-3-(6-氧代-1，+\n6-二氢-哒嗪-4-基)-苯甲酰胺，其不需要进行进一步纯化；[M+H] ＝230\n[0348] 步骤D：3-(6-氯-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺\n[0349] 将N-甲基-3-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-苯甲酰胺(1eq，3.14mmol，\n720mg)混悬于POCl3(10ml)中并将该反应混合物在110℃下加热2h。在冷却至室温后，真空除去溶剂，然后加入冰水。通过分批加入饱和Na2CO3水溶液来将其pH调至pH8。将水层用EtOAc进行萃取并将所合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将其蒸发至干燥，从而得到黄色固体形式的3-(6-氯-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺，其不需要+\n进行进一步纯化；[M+H] ＝248\n[0350] 步骤E：3-(6-氨基-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺\n[0351] 将3-(6-氯-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺(1eq，2.46mmol，610mg)溶解于NH3(7N，20ml)在EtOH中的溶液中并将其在160℃下在密封管中加热48h。然后，真空蒸发掉溶剂。将该反应混合物用快速柱色谱进行纯化，用8∶2∶0.5DCM/MeOH/NH3进行洗脱，从而得到褐色固体形式的3-(6-氨基-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-N-甲基-苯甲酰+\n胺；[M+H] ＝229\n[0352] 步骤F：3-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基-N-甲基-苯甲酰胺\n[0353] 将3-(6-氨基-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺(1eq，1.07mmol，\n245mg)加入到氯乙醛(5eq，5.4mmol，0.69ml)在EtOH(15ml)中的溶液中。然后，加入NaHCO3(2eq，2.15mmol，180mg)并将该反应混合物在回流下加热17h。然后，真空除去溶剂并将产物用快速柱色谱进行纯化，用9∶1DCM/MeOH进行洗脱，从而得到橙色固体形式的+\n3-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基-N-甲基-苯甲酰胺；[M+H] ＝253\n[0354] 步骤G：3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺\n[0355] 将3-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基-N-甲基-苯甲酰胺(1eq，0.595mmol，150mg)在0℃下溶解于DMF(5ml)中并向其中加入NBS(1.1eq，0.654mmol，116mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用EtOAc稀释。将该反应混合物用NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，从而得到灰黄色固体形式的3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基)-N-甲+\n基-苯甲酰胺，其不需要进行进一步纯化；[M+H] ＝333\n[0356] 中间体B至L\n[0357] 这些中间体，即，\n[0358] 3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯酚(中间体B)\n[0359] 3-溴-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体C)，\n[0360] N-[3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯基]-甲磺酰胺(中间体D)，\n[0361] 3-溴-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体E)，\n[0362] N-[3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯基]-乙酰胺(中间体F)，\n[0363] 3-溴-7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体G)，\n[0364] 4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯甲酸乙酯(中间体H)，\n[0365] 7-(3-苄氧基-苯基)-3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体I)，\n[0366] 3-溴-7-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体J)，\n[0367] 3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-苯甲酸乙酯(中间体K)，\n[0368] [5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺(中间体\nL)，\n[0369] 3-溴-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体M)，\n[0370] 3-溴-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体N)，是用与3-(3-溴-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺(中间体A)类似的方法，通过用相应的硼酸或硼酸酯，即\n[0371] 3-羟基苯基硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0372] 4-吡啶硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0373] 3-甲基磺酰基氨基苯基硼酸(Combi Block)，\n[0374] 3-吡啶硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0375] 3-乙酰氨基苯基硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0376] 3-氟苯基硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0377] 4-乙氧基羰基苯基硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0378] 3-苄氧基苯基硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0379] 3-甲氧基苯基硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0380] 3-乙氧基羰基苯基硼酸(Sigma Aldrich)，\n[0381] (2-二甲基氨基)吡啶-5-硼酸水合物(Frontier Scientific)，\n[0382] 1-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪(ABCR GmbH & Co.KG)，\n[0383] 6-(吗啉-4-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(Sigma Aldrich)，\n[0384] 代替3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸(步骤C)来进行制备的。\n[0385] 在上面的实施例中，给出的公司名称具有下面的含义：\n[0386] Sigma Aldrich：Sigma Aldrich Corporation，St.Louis，USA；\n[0387] Combi Block：Combi-Blocks Inc.，San Diego，California，USA；\n[0388] Chembridge：Chembridge Corp.，San Diego，California，USA；\n[0389] Frontier Scientific：Frontier Scientific，Inc.，Logan，Utah，USA；\n[0390] ABCR GmbH & Co.KG：ABCR GmbH&Co.KG，Karlsruhe，德国。\n[0391] 实施例61：药物制剂：\n[0392] 分别包含100mg前面实施例的活性化合物之一作为活性成分的片剂是用下面的