喹诺酮羧酸衍生物的制备方法

1. 式(2)所示化合物的制备方法，

式中，R1、R2和R3与下面的定义相同，
其特征在于：使式(3)

式中，R表示C1～6的烷氧基，R1表示氟原子，R2表示氢原子，
所示化合物与式(4)

式中，R3表示氢原子或氨基的保护基，
所示的化合物反应，得到式(5)

式中，R、R1、R2和R3与前面的定义相同，
所示的化合物，使其与原甲酸烷基酯反应，得到式(6)

式中，R′表示C1～6的烷基，R、R1、R2和R3与前面的定义相同，
所示的化合物，使其与式(7)

所示的化合物或其酸加成盐反应，得到式(8)

式中，R、R1、R2和R3与前面的定义相同，
所示的化合物，使其闭环，接着对制备的闭环化合物进行酯水解。
2. 权利要求1所述的制备方法，其中使式(4)所示化合物反应 的工序为在碱存在下实施反应的工序。
3. 权利要求2所述的制备方法，其中碱为三甲胺、三乙胺、4- (二甲胺基)吡啶、氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、或氢氧化钾。
4. 权利要求2所述的制备方法，其中碱为三乙胺。
5. 权利要求1～4的任一项所述的制备方法，其中使式(7)所示 化合物反应的工序为使用式(7)的化合物的酸加成盐，并且在碱存在 下实施反应的工序。
6. 权利要求5所述的制备方法，其中式(7)所示的化合物的酸 加成盐为盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、 甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、马来酸、或富马酸的盐。
7. 权利要求5所述的制备方法，其中碱为三甲胺、三乙胺、4- (二甲胺基)吡啶、氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、或氢氧化钾。
8. 权利要求5所述的制备方法，其中式(7)所示的化合物的酸 加成盐为对甲苯磺酸盐，碱为三乙胺。
9. 权利要求1所述的制备方法，其中R3中的氨基的保护基为选 自烷氧羰基和酰基的基团。
10. 权利要求9所述的制备方法，其中R3为叔丁氧羰基或乙酰基。
11. 权利要求1所述的制备方法，其中R为乙氧基或甲氧基。
12. 权利要求1所述的制备方法，其中R′为乙基或甲基。
13. 式(2)所示化合物的制备方法，

式中，R1表示氟原子，R2表示氢原子，R3表示氢原子或氨基的保 护基，
其特征在于：使式(8)

式中，R1、R2和R3与上述的定义相同，R表示C1-6的烷氧基
所示的化合物闭环，接着对制备的闭环化合物进行酯水解。
14. 权利要求13所述的制备方法，其中R3中的氨基的保护基为 选自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷 基的基团。
15. 权利要求14所述的制备方法，其中R3中的氨基的保护基为 选自芳烷氧羰基和酰基的基团。
16. 权利要求14所述的制备方法，其中R3为叔丁氧羰基或乙酰 基。
17. 权利要求13所述的制备方法，其中R为乙氧基或甲氧基。
18. 式(8)所示的化合物，

式中，R表示C1～6的烷氧基，R1表示氟原子，R2表示氢原子，R3 表示氢原子或氨基的保护基。
19. 权利要求18所述的化合物，其中R为乙氧基或甲氧基。
20. 权利要求18所述的化合物，其中R3中的氨基的保护基为选 自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷基 的基团。
21. 权利要求20所述的化合物，其中R3为选自芳烷氧羰基和酰 基的基团。
22. 权利要求18所述的化合物，其中R3为叔丁氧羰基或乙酰基。

技术领域\n本发明涉及抗菌活性和安全性高的喹诺酮羧酸衍生物的制备中间 体的制法和其制法中重要的制备中间体。\n背景技术\n喹诺酮羧酸的各种衍生物作为合成抗菌药，在医药领域中广泛使用， 但耐性菌和副作用成为治疗上的大问题。以解决这样的问题为目的，合 成了多种喹诺酮羧酸衍生物，进行了其抗菌活性和安全性方面的研究。\n通式(I)所示的下述化合物具有很强的抗菌活性(专利第2714597 号)。\n\n[式中，R10表示氨基、甲胺基、羟基、硫醇基、或氢原子，R11为以 下的取代基\n(式中，R12和R13共同形成亚甲基链，形成3～6元环)，或表示环 丙烷螺旋结合于4位碳原子上的3-羟基吡咯烷基。A表示C-X3(式中， X3表示卤素原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、三氟甲基或氢原子)或氮 原子。X1和X2各自独立地表示卤素原子，Z表示氢原子、C1～6的烷基、 C1～6的烷氧烷基、C1～6的烷基链的苯基烷基、苯基、乙酰氧基甲基、三 甲基乙酰氧甲基、乙氧基羰氧基、胆碱基、二甲胺基乙基、5-茚满基、 2-苯并[c]呋喃酮基、5-取代-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基甲基、或3-乙 酰氧基-2-氧代丁基。]\n在该通式(I)所示的化合物中，特别是下述化合物(1)\n\n[式中，R14表示甲氧基或氯原子。]\n不仅具有很强的抗菌活性，而且一般毒性低，安全性好，是能够解决耐 性菌和安全性问题的化合物。\n在化合物(1)中，以R14为甲氧基时为例，该化合物采用以往技术 的制法如下式所示。\n\n[式中，R表示氨基的保护基。该取代基R的定义与本发明无关。]\n在该制法中，使吡咯烷化合物与1位引入了氟代环丙胺基的喹诺酮 母核化合物的7位进行取代反应，引入吡咯烷基。\n此外，在该制法中，为了1位取代基的引入，在制备的初期阶段使 下述化合物(7)引入母核。\n\n但是，化合物(7)的制备成本极高，由于在以往的制法中用于制 备的初期阶段，因此存在使化合物(1)的制备成本负担增大的问题， 一直在寻求在制备的后半段引入化合物(7)从而使制备成本负担减轻 的解决对策。\n因此，本发明的目的在于提供化合物(2a)\n\n[式中，R15表示甲氧基、或氢原子。]\n的工业上有利的制法，以及其制法中重要的制备中间体，其中化合物 (2a)为具有优异抗菌活性和高安全性的上述喹诺酮羧酸衍生物(1) 的制备中间体。\n发明内容\n本发明者们对于高效制备喹诺酮羧酸衍生物(1)的制备中间体(2a) 的方法进行了深入研究，其结果发现：使吡咯烷化合物与式(3)的化 合物反应引入吡咯烷取代基，如果在用于形成喹诺酮环的闭环反应前使 上述化合物(7)反应，可以在工业上有利地制备含有化合物(2a)的 中间体，从而完成了本发明。\n即，本发明提供：\n式(2)所示化合物的制备方法，\n\n[式中，R1、R2和R3与下面的定义相同。]\n其特征在于：使式(3)\n\n[式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自独 立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基或C1～6的烷氧基。] 所示化合物与式(4)\n\n[式中，R3表示氢原子或氨基的保护基。]\n所示的化合物反应，得到式(5)\n\n[式中，R、R1、R2和R3与前面的定义相同。]\n所示的化合物，使其与原甲酸烷基酯反应，得到式(6)\n\n[式中，R’表示C1～6的烷基，R、R1、R2和R3与前面的定义相同。]\n所示的化合物，使其与式(7)\n\n所示的化合物反应，得到式(8)\n\n[式中，R、R1、R2和R3与前面的定义相同。]\n所示的化合物，使其闭环，接着对制备的闭环化合物进行酯水解；\n式(2)所示化合物的制备方法，\n\n[式中，R1、R2和R3与前面的定义相同。]\n其特征在于：使式(8)\n\n[式中，R、R1、R2和R3与前面的定义相同。]\n所示的化合物闭环，接着对制备的闭环化合物进行酯水解；\n式(5)所示化合物、其盐、或它们的水合物，\n\n[式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自独 立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3 表示氢原子或氨基的保护基。]；\n式(6)所示的化合物、其盐、或它们的水合物，\n\n[式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自独 立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3 表示氢原子或氨基的保护基，R’表示C1～6的烷基。]；\n式(8)所示的化合物、其盐、或它们的水合物，\n\n[式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自独 立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3 表示氢原子或氨基的保护基。]。\n具体实施方式\n化合物(2)可以由化合物(3)采用下述工序制备。\n\n[式中，R1、R2、R3、R和R’与上述相同。]\n在化合物(3)中，R1和R2表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷 基、或C1～6的烷氧基，但只要这些取代基不阻碍化合物(3)和胺化合 物(4)的反应，并无特别限定。其中，R1优选氟原子，R2优选甲氧基 或氢原子。\n在胺化合物(4)中，R3表示氢原子、或氨基的保护基。作为氨基 的保护基，可以从烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基、 和取代甲硅烷基中选取。只要这些氨基的保护基不阻碍化合物(3)和 胺化合物(4)的反应，并且是在化合物(1)的制备中能够有效脱保护 的基团，并无特别限定。作为R3，其中优选烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰 基、烷氧烷基、或取代甲硅烷基，更优选烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基。\n作为烷氧羰基，可以列举可以被1～3个卤素原子取代的C1～6烷氧 羰基，具体地说，可以列举叔丁氧羰基(Boc基)、2，2，2-三氯乙氧 羰基等，优选叔丁氧羰基。\n作为芳烷氧羰基，可以列举可以被C1～6烷氧基或硝基取代的C7～20 芳烷氧羰基，具体地说，可以列举苄氧羰基(Cbz基)、对甲氧苄氧羰 基、对硝基苄氧羰基等，优选苄氧羰基(Cbz基)。\n作为酰基，可以列举可以被C1～6烷氧基、卤素原子等取代的C2～6烷 酰基、甲酰基、苯甲酰基等，具体地说，可以列举乙酰基、甲氧乙酰基、 三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基，优选乙酰 基。\n作为芳烷基，可以列举可以被C1～6烷氧基、硝基等取代的C7～20芳烷 基，具体地说，可以列举1-苯基乙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄 基、三苯基甲基等。\n作为烷氧烷基，可以列举可以被卤素原子取代的C1～6烷氧-C1～6烷 基、C3-5环状醚基等，具体地说，可以列举甲氧甲基、叔丁氧甲基、2，2， 2-三氯乙氧基甲基、四氢呋喃基等。\n作为取代甲硅烷基，可以列举三-C1～6烷基甲硅烷基、三-C7～20芳烷 基甲硅烷基、C1～6烷基二苯基甲硅烷基等，具体地说，可以列举三甲基 甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲 硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。\n作为R，只要是能形成羧酸酯的基团，并无特别限制。作为该R， 可以列举芳氧基、芳烷氧基、或C1～6烷氧基。作为这些的具体例，可以 列举苯氧基、苄氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等。此外，这些基团也 可以具有卤素原子或烷基等作为取代基。作为R，由于使用C1～6的烷基 简便因此优选，其中优选甲基和乙基。\n对制备化合物(5)的工序进行说明。该工序通过使化合物(3)和 胺化合物(4)反应而实现。使用的胺化合物(4)可以为游离碱，也可 以为与无机酸或有机酸的盐。胺化合物优选使用1当量以上。\n本工序优选在碱存在下实施。即，在该工序中伴随着反应的进行生 成HF，因此要预料到该HF例如使必要的保护基脱保护，与胺化合物形 成盐从而阻碍与化合物(3)的反应，使反应釜腐蚀，以及HF引起公害 方面的问题等。为了预防这些问题，优选本工序在碱存在下实施。碱的 使用量优选使用1当量以上。此外，当使用化合物(4)的酸加成盐实 施本工序时，为了使该盐成为游离碱，需要碱。\n作为胺化合物(4)的盐，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、 氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、马来 酸、富马酸等无机酸或有机酸的盐。此外，这些盐可以成为水合物或溶 剂合物。\n作为在本工序中使用的碱，可以列举三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺 基)吡啶等有机碱，或氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无 机碱，优选叔胺，特别优选三乙胺。\n作为反应溶剂，只要不阻碍反应并无特别限定，可以列举例如乙腈、 N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷 酮等，优选乙腈、N，N-二甲基乙酰胺。\n反应温度可以在反应液的凝固点到沸点之间任意选择，优选从室温 到反应液的沸点之间。此外，反应时间为直到确认原料消失为止，通常 为1小时～100小时，优选1小时～24小时。\n对于制备化合物(6)的工序进行说明。该反应可以在醋酸酐中使 化合物(5)与原甲酸烷基酯反应。化合物(5)未必使用分离精制的物 质，但优选使用分离精制的物质。原甲酸烷基酯和醋酸酐优选使用1当 量以上。\n作为原甲酸烷基酯可以具有C1～6的烷基，优选原甲酸乙酯或原甲酸 甲酯。该原甲酸烷基酯的烷基部分成为化合物(6)中的R’。即，作为 R’，优选乙基或甲基。\n此外，为了促进反应，可以添加硫酸等无机酸、醋酸等有机酸、氯 化锌等路易斯酸作为催化剂。\n作为反应溶剂，只要不阻碍反应，并无特别限定，优选原甲酸烷基 酯兼作溶剂。\n反应温度可以在反应液的凝固点到沸点之间任意选择，优选从室温 到溶剂的沸点之间。此外，反应时间为直到确认原料消失为止，通常为 1小时～100小时，优选1小时～6小时。\n对于制备化合物(8)的工序进行说明。反应可以在碱存在下、在 溶剂中使化合物(6)和胺化合物(7)反应。化合物(6)未必使用分 离精制的物质，但优选使用分离精制的物质。\n作为碱，可以列举三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶等有机碱， 或氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，优选叔胺，特 别优选三乙胺。碱的量，当胺化合物(7)为酸加成盐时，除了用于使 其成为游离碱所必需的当量外，可以使用捕捉反应生成的氟化氢所必需 的当量以上的碱。\n化合物(7)可以成为酸加成盐。形成该酸加成盐的酸可以为无机 酸，也可以为有机酸，例如，作为无机酸，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、 氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸等，此外作为有机酸，可以列举对甲苯磺酸、 苯磺酸、甲磺酸(磺酸类、它们可以还具有卤素原子、烷基等取代基)、 三氟乙酸、乙酸、甲酸、马来酸、或富马酸(羧酸类)。\n作为反应溶剂，只要不阻碍反应并无特别限定，可以列举例如甲苯、 N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷 酮等，优选甲苯。\n反应温度可以在反应液的凝固点到沸点之间任意选择，优选室温。 此外，反应时间为直到确认原料消失为止，通常为30分钟～24小时， 优选30分钟～6小时。\n对于制备化合物(2)的工序进行说明。反应可以在碱存在下、在 溶剂中使化合物(8)反应。此外，可以使相间转移催化剂共存。化合 物(8)未必使用分离精制的物质，但优选使用分离精制的物质。\n作为碱，可以列举三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶等有机碱， 或氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，优选氢氧化钾。 碱的量，可以使用捕捉闭环反应时生成的氟化氢和酯的水解所必需的当 量以上的碱。碱的添加方法可以列举直接添加到反应体系中的方法、或 溶解于水等溶剂中添加的方法，以作为水溶液添加较好。此外，碱或其 溶液不必与反应溶剂混合。\n作为反应溶剂，只要不阻碍反应并无特别限定，可以列举例如甲苯、 N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷 酮等，优选甲苯。\n作为相间移动催化剂，只要使反应进行并无特别限定，优选季丁基 溴化铵(TBAB)。\n反应温度可以在反应液的凝固点到沸点之间任意选择，优选从室温 到反应液的沸点之间。此外，反应时间为直到确认原料消失为止，通常 为1小时～100小时，优选1小时～24小时。\n在本发明的制法中，化合物(2)可以采用通常的操作进行分离、 精制。即，可以利用例如在反应液中添加适当的酸对pH进行调整后， 在冷却下进行搅拌，滤取析出的化合物(2)的结晶的方法；或在反应 液中添加适当的酸对pH进行调整后，加入适当的萃取溶剂将化合物(2) 萃取，将萃取液浓缩后，用适当的萃取溶剂进行重结晶的方法等。\n在上述的制备方法中，化合物(2)可以作为游离体制备，也可以 作为盐制备。作为盐的例子，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢 溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲 酸、马来酸、富马酸等无机酸或有机酸的盐，或钠、钾、钙、锂等碱金 属或碱土类金属的盐等。此外，不论化合物(2)是游离体或是盐，可 以作为溶剂合物制备，作为溶剂合物，除了水、乙醇、丙醇、乙腈、丙 酮等的溶剂合物外，可以列举吸收空气中的水分形成的水合物等。\n实施例\n以下列举参考例和实施例对本发明进行详细的说明。\n参考例1：2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯\n\n在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(10.00g，48.52mmol)、甲苯 (50mL)、二甲基甲酰胺(0.1mL)的溶液中添加亚硫酰二氯(5.6mL， 1.5eq)，在加热回流下搅拌1小时。放冷后，减压馏去溶剂，在残留 物中加入甲苯(10mL)，进行共沸(3次)。在共沸后的残留物中加入 甲苯(50mL)，添加丙二酸二乙酯(7.77g，1.0eq)、乙醇镁(11.10g， 2.0eq)，在25℃下搅拌1小时。冷却后，用硫酸(19.0g，4.0eq)/ 水(50mL)对有机层进行洗涤，再用饱和食盐水(50mL)进行洗涤。用 硫酸钠将有机层干燥后，将溶剂减压馏去。在残留物中添加水(50mL)、 对甲苯磺酸(120mg)，在加热回流下搅拌16小时。放冷后，用甲苯(30mL) 将有机层萃取(2次)，用碳酸氢钠(2.0g)/水(30mL)、和饱和食盐 水(30mL)洗涤有机层。用硫酸钠对有机层进行干燥后，将溶剂减压馏 去，得到标题化合物11.87g(89％)，为微黄色油。\n1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝6.0Hz)，4.02 (3H，s)，4.09(2H，s)，4.12(2H，q，J＝6.0Hz，8.0Hz)，7.65 (1H，m)\nMASS：m/e＝276(EIMS)\n实施例1：4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5- 二氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯\n\n在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(5.00g，18.10mmol)、 乙腈(50mL)、三乙胺(5.1mL，2.0eq)的溶液中添加7-(S)-叔丁氧 羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚烷(3.84g，1.0eq)，在25℃下搅拌3天， 再在50℃下搅拌4小时。放冷后，将溶剂减压馏去，在残留物中添加甲 苯(50mL)溶解后，用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)对有机层进行 洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，将溶剂减压馏去。将残留物送入二氧 化硅凝胶柱色谱仪(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)，将馏分合并后 将溶剂减压馏去，得到标题化合物6.30g(74％)，为黄绿色油。\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：0.64-0.90(4H，m)，1.29(3H，t， J＝7.2Hz)，1.35(9H，s)，3.28-4.25(5H，m)，3.81(3H，s)， 3.89(2H，d，J＝3.5Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz，14.3Hz)，7.34 (1H，m)\nMASS：m/e＝469(EIMS)\n实施例2：3-乙氧基-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4] 庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰基-3-甲氧基]丙烯酸乙酯\n\n将4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟 -3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(1.00g，2.14mmol)溶解于乙酸酐(1.21mL， 6eq)、原甲酸乙酯(2.13mL，6eq)后，在130℃下搅拌14小时。放 冷后，将溶剂减压馏去，在残留物中加入甲苯(10mL)，进行共沸(2 次)。将共沸后的残留物送入二氧化硅凝胶柱色谱仪(洗脱溶剂：己烷 /乙酸乙酯＝3.5/1)，将馏分合并后，用固体碳酸氢钠中和乙酸，滤去 无机物。将滤液减压馏去，得到标题化合物790mg(71％)，为黄橙色固 体。\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：0.61-0.90(4H，m)，1.19(3H，t， J＝7.2Hz)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.39(9H，s)，3.26-4.29(5H， m)，3.78(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz，14.2Hz)，4.17(2H， q，J＝7.2Hz，14.2Hz)，7.26(1H，q，J＝6.9Hz，14.7Hz)，7.59(1H， s)\nMASS：m/e＝525(FABMS)\n实施例3：3-[(1R，2s)-2-氟-1-环丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧 羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰-3-甲氧基]丙烯酸 乙酯\n\n在3-乙氧基-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5- 基}-2，5-二氟苯甲酰-3-甲氧基]丙烯酸乙酯(760mg，1.45mmol)、甲 苯(15.2mL)、三乙胺(0.22mL，1.1eq)的溶液中添加(1R，2S)-2- 氟代环丙胺·对甲苯磺酸盐(359mg，1.0eq)，在25℃下搅拌10分钟。 用水(10mL，2次)、饱和食盐水(10mL)对有机层进行洗涤。用硫酸 钠将有机层干燥后，将溶剂减压馏去，得到标题化合物790mg(99％)， 为黄橙色固体。\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：0.61-1.31(6H，m)，1.12(3H，t， J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，3.18-4.13(6H，m)，3.83(3H，s)， 4.10(2H，q，J＝7.0Hz，10.3Hz)，4.81(1H，m)，7.25(1H，m)， 8.13(1H，d，J＝13.8Hz)\nMASS：m/e＝554(FABMS)\n实施例4：7-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-6- 氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3- 羧酸\n\n在3-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基 -5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰-3-甲氧基]丙烯酸乙酯 (740mg，1.34mmo l)、甲苯(14.8mL)、3N-氢氧化钾(2.23mL，5eq) 的溶液中添加四丁基溴化铵(TBAB，8mg)，在50℃下搅拌4小时。再 添加3N-氢氧化钾(2.23mL，5eq)，在50℃下搅拌2小时。冰冷后， 用3N盐酸水调成弱酸性后，在悬浊状态的液体中添加水(15mL)、饱 和食盐水(5mL)，进行分液。用甲苯(20mL×2次)对水层进行再回收 后，将有机层全部合并，用硫酸钠干燥后，将溶剂减压馏去。将残留物 送入二氧化硅凝胶柱色谱仪(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝95/5)，将馏分合 并后减压馏去。将残留物溶解于甲苯(1.5mL)后，添加己烷(15mL)， 在25℃下搅拌3小时。滤取析出物，干燥后得到标题化合物410mg(61％)， 为黄橙色结晶。\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)：与用以往方法合成的标题化合物的1H-NMR 波谱一致。\nMASS：与用以往方法合成的标题化合物一致(m/e＝506；FABMS)。\n实施例5：4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5- 二氟苯甲酰乙酸乙酯\n\n在2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯(3.00g，12.19mmol)、乙腈(60mL)、 三乙胺(3.4mL，2.0eq)的溶液中添加7-(S)-[叔丁氧羰胺基]-5-氮杂 螺[2，4]庚烷(3.11g，1.2eq)，在40℃下搅拌23小时。放冷后，将 溶剂减压馏去，在残留物中加入乙酸乙酯(90mL)，在40℃下加热溶解 后，用水(30mL×2次)对有机层进行洗涤。用硫酸钠干燥有机层后， 将溶剂减压馏去。在残留物中添加己烷(60mL)，在25℃下搅拌1小时。 滤取析出物，干燥后得到标题化合物5.10g(95％)，为微黄色结晶。\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：0.64-0.94(4H，m)，1.27(3H，t， J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，3.24-3.91(5H，m)，3.85(3H，s)， 3.88(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz，14.3Hz)，6.27(1H，dd， J＝7.0Hz，14.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.0Hz，14.0Hz)\nMASS：m/e＝439(E IMS)\n实施例6：3-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧 羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰基]丙烯酸乙酯\n\n\n将4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟 苯甲酰乙酸乙酯(1.00g，2.29mmo l)溶解于乙酸酐(2.16mL，10eq)、 原甲酸乙酯(3.79mL，10eq)后，在130℃下搅拌3小时。放冷后，将 溶剂减压馏去，在残留物中加入甲苯(10mL)，进行共沸(2次)。在 共沸后的残留物中添加甲苯(30mL)、三乙胺(0.38mL，1.2eq)、(1R， 2S)-2-氟环丙胺·对甲苯磺酸盐(564mg，1.0eq)，在25℃下搅拌30 分钟。用水(20mL)、碳酸氢钠水(10mL，NaHCO3，1.0g)对有机层进 行洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，将溶剂减压馏去。将残留物送入二氧 化硅凝胶柱色谱仪(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，将馏分合并后 减压馏去溶剂，得到标题化合物870mg(73％)，为淡黄色固体。\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：0.69-1.50(6H，m)，1.14(3H，t， J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，3.16-4.00(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz， 14.0Hz)，4.82(1H，m)，6.14(1H，dd，J＝7.0Hz，14.0Hz)，7.15 (1H，dd，J＝7.0Hz，14.0Hz)，8.10(1H，d，J＝13.5Hz)\nMASS：m/e＝524(FABMS)\n实施例7：7-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-6- 氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸\n\n在3-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基 -5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰基]丙烯酸乙酯(16) (524mg，1.00mmol)、甲苯(10.0mL)、3N-氢氧化钾(2.0mL，6eq) 的混合物中添加四丁基溴化铵(TBAB，8mg)，在50℃下搅拌15小时。 冰冷后，用3N盐酸水调成弱酸性后，在悬浊状态的液体中添加水(15mL)、 饱和食盐水(5mL)，进行分液(分液性不良)。用甲苯(10mL)对水 层进行再回收后，将有机层全部合并，将溶剂减压馏去。将残留物在60 ℃加热溶解到乙酸乙酯(50mL)后，添加水(20mL)进行分液。用硫酸 钠对有机层进行干燥后，将溶剂减压馏去。在残留物中添加甲苯(3mL)、 己烷(30mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物，干燥后得到标题化 合物460mg(97％)，为褐色固体。\n1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：0.64-1.78(6H，m)，1.39(9H， s)，3.13-3.98(6H，m)，5.32(1H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)， 7.82(1H，d，J＝14.0Hz)，8.66(1H，s)\nMASS：m/e＝476(FABMS)\n参考例2：7-{7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-6-氟 -1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸\n\n在7-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-6-氟 -1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(230mg， 0.48mmol)的异丙醇(1.1mL)悬浊液中添加3N-盐酸(0.48mL，3eq)， 在70℃下搅拌1.5小时。冷却到25℃后，滴入三乙胺(0.20mL，3eq)， 进行中和。将溶剂减压馏去后，在残留物中加入乙腈(11.5mL)、水 (0.23mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物，干燥后得到标题化合 物102mg(56％)，为淡褐色结晶。\n1H-NMR(270MHz，D2O-NaOD)：与用以往方法合成的标题化合物的 1H-NMR波谱一致。\nMASS：与用以往方法合成的标题化合物一致(m/e＝375；EIMS)。\n实施例8：4-{7-(S)-乙酰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二 氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯\n\n在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(1.71g，6.17mmo l)、 乙腈(30mL)、三乙胺(1.3mL，2.0eq)的溶液中添加7-(S)-乙酰胺 基-5-氮杂螺[2，4]庚烷(1.00g，1.05eq)，在70℃下搅拌7小时。 放冷后，将溶剂减压馏去，在残留物中添加乙酸乙酯(68mL)，溶解后 用水(34mL)对有机层进行洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，在残留物 中添加己烷(30mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物，干燥后得到 标题化合物1.93g(76％)，为微黄色结晶。\n1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：0.56-0.86(4H，m)，1.18(3H， t，J＝7.2Hz)，1.83(3H，s)，3.45-4.04(5H，m)，3.74(3H，s)， 3.94(2H，d，J＝2.7Hz)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz，14.4Hz)，7.31 (1H，dd，J＝7.2Hz，15.4Hz)\nMASS：m/e＝411(FABMS)\n参考例3：2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯\n\n在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(30.00g，145.5mmol)的乙醇 (240mL)溶液中添加硫酸(3mL)，在加热回流下搅拌20小时。放冷 后，减压馏去溶剂，在残留物中加入乙酸乙酯(10mL)，进行共沸。将 共沸后的残留物溶解于乙酸乙酯(150mL)后，加入水(90mL)，对有 机层进行洗涤(水层：酸性)。用碳酸氢钠(1g)/水(100mL)对有机 层进行洗涤(水层：弱碱性)，再用饱和食盐水(50mL)进行洗涤。用 硫酸钠将有机层干燥后，将溶剂减压馏去，得到标题化合物31.01g (91％)，为微黄色油。\n1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.02 (3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz，14.1Hz)，7.58(1H，m)\n参考例4：4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5- 二氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯\n\n在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(4.00g，17.00mmol)的乙 腈(40mL)溶液中添加碳酸钾(4.70g，2.0eq)、7-(S)-[叔丁氧羰胺 基]-5-氮杂螺[2，4]庚烷(4.34g，1.2eq)，在加热回流下搅拌6小时。 放冷后，滤去无机物，将滤液的溶剂减压馏去。在残留物中添加乙酸乙 酯(80mL)溶解后，用水(20mL)对有机层进行洗涤。用硫酸钠将有机 层干燥后，将溶剂减压馏去，用己烷进行共沸。在残留物中添加己烷 (80mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物，干燥后得到标题化合物 5.32g(73％)，为无色结晶。将晶析母液的溶剂减压馏去，添加异丙醇 (20mL)、水(10mL)，在冰冷下搅拌1小时。滤取析出物，干燥后得 到标题化合物0.55g(8％，合计81％)。为无色结晶。将晶析母液的溶 剂减压馏去，送入二氧化硅凝胶柱色铺仪(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯 ＝5/1)，将馏分合并后减压馏去溶剂，得到标题化合物0.40g(5％，合 计86％)，为无色结晶。\n1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：0.43-0.91(4H，m)，1.28(3H， t，J＝7.2Hz)，1.38(9H，s)，3.38-4.06(5H，m)，3.73(3H，s)， 4.25(2H，q，J＝7.2Hz，14.3Hz)，7.20(1H，m)，7.25(1H，q，J＝7.0Hz， 15.0Hz)\nMASS：m/e＝427(FABMS)\n参考例5：4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5- 二氟-3-甲氧基苯甲酸\n\n在4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟 -3-甲氧基苯甲酸乙酯(4.75g，11.14mmol)的乙醇(47.5mL)溶液中 添加3N-氢氧化钾(4.0mL，1.08eq)，在80℃下搅拌2小时。冰冷后， 加入3N盐酸水成为中性后，将溶剂减压馏去。在残留物中添加甲醇 (95mL)，滤去无机物。用硫酸钠将滤液干燥后，将溶剂减压馏去，得 到标题化合物5.19g，为白色固体。\n1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：0.47-0.91(4H，m)，1.38(9H， s)，3.31-3.85(5H，m)，3.75(3H，s)，7.25(1H，q，J＝7.0Hz， 14.6Hz)\nMASS：m/e＝398(EIMS)\n参考例6：2，5-二氟-3-甲氧基-4-{7-(S)-[1-(S)-苯基乙基]氨基 -5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}苯甲酸乙酯\n\n在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(4.00g，17.00mmol)的乙 腈(60mL)溶液中添加碳酸钾(9.40g，4.0eq)、7-(S)-[1-(S)-苯基 乙基]氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷·草酸盐(6.26g，1.2eq)，在加热回 流下搅拌6小时。放冷后，滤去无机物，将滤液的溶剂减压馏去。在残 留物中添加乙酸乙酯(80mL)溶解后，用水(40mL)、饱和食盐水(20mL) 对有机层进行洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，将溶剂减压馏去，得到 标题化合物7.99g，为微黄色油。\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：0.39-1.24(4H，m)，1.24-1.55(6H， m)，2.65(1H，m)，3.37-4.02(5H，m)，3.80(3H，s)，4.39(2H， q，J＝7.2Hz，14.4Hz)，6.90-7.45(6H，m)\nMASS：m/e＝431(FABMS)\n参考例7：2，5-二氟-3-甲氧基-4-{7-(S)-[1-(S)-苯基乙基]氨基 -5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}苯甲酸\n\n在2，5-二氟-3-甲氧基-4-{7-(S)-[1-(S)-苯基乙基]氨基-5-氮杂 螺[2，4]庚-5-基}苯甲酸乙酯(6.22g，14.45mmol)的乙醇(93mL)溶 液中添加3N-氢氧化钾(5.3mL，1.1eq)，在80℃下搅拌1.5小时。冰 冷后，加入1N盐酸(乙醇性)成为中性后，将溶剂减压馏去。在残留 物中添加乙酸乙酯(50mL)溶解后，用水(50mL×2次)对有机层进行 洗涤。将溶剂减压馏去，在残留物中添加己烷(50mL)，在25℃下搅拌 1小时。滤取析出物干燥后，得到标题化合物4.11g(71％)，为无色结 晶。将晶析母液减压馏去，将残留物溶解于乙酸乙酯(1mL)后，添加 己烷(30mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物干燥后，得到标题化 合物0.83g(14％，合计85％)，为无色结晶。\n1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：0.45-0.91(4H，m)，1.23-1.35 (6H，m)，2.59(1H，m)，3.37-3.93(5H，m)，3.80(3H，s)， 7.12-7.32(6H，m)\nMASS：m/e＝403(FABMS)\n根据本发明，可以低成本且高收率地制备作为抗菌剂有用的化合物 (2)。