新脒基衍生物和它们作为凝血酶抑制剂的用途

1．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐： 其中
R1和R2之一代表式Ⅰa的结构片段： ，另一个代表R4； Z代表O或N(R5)； R3代表一个或多个任选自下列的取代基：OH、卤素、氰基、硝基、 C(O)OR6、C1-6烷氧基或C1-6烷基(其中后两个基团任选被一个或多个 卤素或羟基取代和/或作为末端)或N(R7)R8； R4代表H、OH、卤素、氰基、硝基、C(O)OR6、C1-6烷氧基或C1-6 烷基(其中后两个基团任选被一个或多个卤素或羟基取代和/或作为末 端)或N(R7)R8； Ar1代表苯基、C1-3烷基苯基、C1-3烷基二苯基、C3-7环烷基、C1-3烷 基-C3-7环烷基、C1-3-烷基二-C3-7环烷基、萘基、C1-3烷基萘基、噻吩 基、咪唑基或异噁唑基，所有这些取代基可被一个或多个选自下列的 取代基取代：OH、卤素、氰基、硝基、C(O)OR6、C1-6烷氧基或C1-6 烷基(其中后两个基团任选被一个或多个卤素或羟基取代和/或作为末 端)或N(R7)R8； R5代表H、C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基(其中后三个基团任选被一 个或多个选自下列的取代基取代和/或作为末端：OH、卤素、氰基、 硝基、C(O)OR9、C(O)N(R10)R11、P(O)(R12)R13、P(O)(OR14)OR15、 S(O)2(R16)R17、S(O)2N(R18)R19、C1-6烷氧基或C1-6烷基(其中后两个基 团任选被一个或多个卤素或羟基取代和/或作为末端)或N(R20)R21)； Y代表O、S、S(O)、S(O)2或N(R22)； R10和R11独立代表H、OR23、C(O)R24、OC(O)R25、C(O)R26、 C1- 4烷基(其中后一个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或 作为末端：C1-4烷基、OR27、N(R28)R29、C(O)OR30、 C(O)N(R31)R32、P(O)(R33)R34、P(O)(OR35)OR36和S(O)2N(R37)R38、 -(CH2CH2O-)pR39或与它们所连接的氮原子一起形成含有氮的C4-7芳香 或非芳香环，该环可含有另一个选自O、S和N(R40)的杂原子或基团 (如适当)，并且可以进一步被一个或多个选自C(O)R41、C(O)OR42或 C(O)N(R43)R44的取代基取代； R28、R29、R30、R31、R32和R40独立代表H或C1-6烷基，其中后一 个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或作为末端： C(O)R45、C(O)OR46或C(O)N(R47)R48； 在每一种情况下，R6、R7和R8独立代表H或C1-4烷基； R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、 R23、R24、R25、R26、R27、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、 R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48独立代表H或C1-4烷基； n代表0、1、2、3或4； p代表1、2、3、4、5或6；且 B代表式Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd或Ⅰe的结构片段： 其中
X1和X2独立代表单键或CH2。
2．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，其中当B代表式Ⅰb、Ⅰd、 Ⅰe或Ⅰc的结构片段，其中后一个片段中，X1和X2均代表CH2时，则 n代表2。
3．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，其中n代表2。
4．如前述权利要求中任何一项所定义的式Ⅰ化合物，其中R2代表 式Ⅰa的结构片段，R1代表R4。
5．如前述权利要求中任何一项所定义的式Ⅰ化合物，其中Z代表 O或N(R5)，在后一种情况下，R5代表由C(O)N(R10)R11作为末端的 C1-6烷基。
6．如前述权利要求中任何一项所定义的式Ⅰ化合物，其中R3不存 在或代表甲基、氯代或甲氧基。
7．如前述权利要求中任何一项所定义的式Ⅰ化合物，其中Ar1代 表取代的苯基。
8．如前述权利要求中任何一项所定义的式Ⅰ化合物，其中Y代表 O。
9．如前述权利要求中任何一项所定义的式Ⅰ化合物，其中B代表 式Ⅰb的结构片段。
10．权利要求1的化合物为： N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺； 苯磺酸-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基}苯基酯； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-氯代苯磺酰 胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-氰基苯磺酰 胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-氟代苯磺酰 胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-(三氟甲氧基)- 苯磺酰胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-4-氟代苯磺酰 胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2,5-二甲基苯磺酰 胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-5-氯代噻吩-2-磺 酰胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-1-甲基咪唑-3-磺 酰胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-3,5-二甲基异噁唑 -4-磺酰胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}苄基磺酰胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2,5-二氯代噻吩-3- 磺酰胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基}-2-氯代苯 磺酰胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}-苯磺酰 胺； N-{5-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}苯磺酰 胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基}-苯磺酰 胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}苯磺酰胺； N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲 基苯基氨基乙酸乙酯； N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲 基苯基氨基乙酰胺； N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲 基苯基氨基乙酸； N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]- 5-甲基苯基氨基}丙酸乙酯； 2-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-N-(2-氯代苯基)磺酰基- 5-甲基苯基氨基}丙酰胺； N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]- 5-甲基苯基氨基}丙酸； N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]- 5-甲基苯基氨基}丙酸甲酯； N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]- 5-甲基苯基氨基}丁酸乙酯； 3-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-N-(2-氯代苯基)磺酰基- 5-甲基苯基氨基}丁酰胺； N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]- 5-甲基苯基氨基}丁酸； N-(2-氯代苯基)磺酰基-4-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]- 5-甲基苯基氨基}戊酸乙酯； 4-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-N-(2-氯代苯基)磺酰基- 5-甲基苯基氨基}戊酰胺； N-(2-氯代苯基)磺酰基-4-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]- 5-甲基苯基氨基}戊酸； N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]- 5-甲基苯基氨基}己酸乙酯； 5-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-N-(2-氯代苯基)磺酰基- 5-甲基苯基氨基}戊酰胺； N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]- 5-甲基苯基氨基}己酸； N-苯基磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基氨基-乙 酸乙酯； N-苯基磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基氨基-乙 酸； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-N-(2-羟乙基)-苯 磺酰胺； N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-N-(二甲基氧代氧 膦基甲基)-苯磺酰胺； 2-氯代苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基 酯； 苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基酯； 2-氯代-4-氟代苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-氯 代苯基酯； 2-氯代苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲氧基苯 基酯； 2-氯代苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-乙基苯基 酯； N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}苯磺酰胺； N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2,4,5-三氯代-苯磺 酰胺； N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2-氯代-5-甲氧基 苯磺酰胺； N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2,5-二溴代-苯磺 酰胺； N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2,5-二氯代-苯磺 酰胺； N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2-甲氧基-5-甲基 苯磺酰胺； N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2,3,5,6-四甲基苯 磺酰胺； N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-3,4-二甲氧基苯磺 酰胺； N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-3-溴代-苯磺酰 胺； N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-3,4-二溴代-苯磺 酰胺； N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2-氯代-4-氟代苯 磺酰胺；或 N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-5-溴代-2-甲氧基 苯磺酰胺。
11．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为R1代表式Ⅰa的结 构片段，R2代表R4。
12．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为Ar1代表任选取代 的苯基。
13．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为R5不被 P(O)(OR14)OR15、S(O)2(R16)R17或S(O)2N(R18)(R19)取代。
14．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为R10和/或R11代表 H或未取代的C1-4烷基。
15．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为Y代表O、S或 N(R5)。
16．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为B代表式Ⅰb、Ⅰc 或Ⅰd的结构片段。
17．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为R2代表式Ⅰa的结 构片段，R1代表R4。
18．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为Ar1不代表任选取 代的苯基。
19．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为R5被 P(O)(OR14)OR15、S(O)2(R16)R17或S(O)2N(R18)(R19)取代。
20．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为R10和/或R11不代 表H或未取代的C1-4烷基。
21．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为Y代表S(O)或 S(O)2。
22．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，条件为B代表式Ⅰe的结 构片段。
23．包括如权利要求1-22中任何一项所定义的化合物或其药学 上可接受的盐的以与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合形式 的药用制剂。
24．如权利要求1-22中任何一项所定义的化合物或其药学上可 接受的盐用作药物。
25．如权利要求1-22中任何一项所定义的化合物或其药学上可 接受的盐用于治疗需要抑制凝血酶的疾病。
26．如权利要求1-22中任何一项所定义的化合物或其药学上可 接受的盐用于治疗血栓形成。
27．如权利要求1-22中任何一项所定义的式Ⅰ化合物或其药学 上可接受的盐用作抗凝剂。
28．如权利要求1-22中任何一项所定义的化合物Ⅰ或其药学上 可接受的盐在制备用于治疗需要抑制凝血酶的疾病的药物中作为活性 成分的用途。
29．权利要求28的用途，其中所述疾病为血栓形成。
30．如权利要求1-22中任何一项所定义的化合物或其药学上可 接受的盐在制备抗凝剂中作为活性成分的用途。
31．治疗需要抑制凝血酶的疾病的方法，该方法包括给予患有或 易患此疾病的人治疗有效量的如权利要求1-22中任何一项所定义的 化合物或其药学上可接受的盐。
32．权利要求31的方法，其中所述疾病为血栓形成。
33．权利要求31的方法，其中所述疾病为血液和组织血凝过快。
34．制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括： (a)使式Ⅱ化合物： 其中R1、R2、R3和Y与权利要求1定义相同，与式Ⅲ化合物反应：
              L1-(CH2)n-B      Ⅲ 其中L1代表适当的离去基团，n和B与权利要求1定义相同； (b)使式Ⅳ化合物： 其中R1a和R2a之一代表ZH，另一个代表R4,Z、R3、R4、Y、n 和B与权利要求1定义相同，与式Ⅴ化合物反应：
           L2-SO2-Ar1      Ⅴ 其中L2为适当的离去基团，Ar1与权利要求1定义相同； (c)对于其中Y代表O或S的式Ⅰ化合物而言，使式Ⅵ化合物： 其中Ya代表O或S,R1、R2和R3与权利要求1定义相同，与式Ⅶ 化合物反应：
             HO-(CH2)n-B       Ⅶ 其中n和B与权利要求1定义相同； (d)对于其中B代表式Ⅰb或Ⅰd的结构片段的式Ⅰ化合物而言，使式Ⅷ 化合物与氨气反应： 其中B1代表1,4-亚苯基或1,4-亚环己基，R1、R2、R3、Y和n与权 利要求1定义相同； (e)对于其中B代表式Ⅰb或Ⅰd的结构片段的式Ⅰ化合物而言，使式Ⅸ 化合物还原： 其中R1、R2、R3、Y和n与权利要求1定义相同，B1与上述定义相 同； (f)对于其中B代表式Ⅰb或Ⅰd的结构片段的式Ⅰ化合物而言，使式Ⅹ 化合物反应： 其中R1、R2、R3、Y和n与权利要求1定义相同，B1与上述定义相 同； (g)对于其中Y代表S(O)或S(O)2的式Ⅰ化合物而言，将其中Y代表S的相应式Ⅰ化合物氧化； (h)对于其中Z代表N(R5)，且R5代表任选取代的C1-6烷基、苯基或C1-3 烷基苯基的式Ⅰ化合物而言，使其中Z代表NH的相应式Ⅰ化合物与式 Ⅺ化合物L2-R5a(Ⅺ)反应，其中R5a代表任选取代的C1-6烷基、苯基 或C1-3烷基苯基，L2与上述定义相同； (i)对于其中Z代表N(R5)，且R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基， 上述所有基团可被C(O)N(R10)R11取代和/或作为末端的式Ⅰ化合物而 言，使其中R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，上述所有基团可 被C(O)OR9取代和/或作为末端，R9与权利要求1定义相同的式Ⅰ化合 物，与式Ⅻ化合物HN(R10)R11(Ⅻ)反应，其中R10和R11与权利要求 1定义相同； (j)对于其中Z代表N(R5)，且R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基， 上述所有基团可被C(O)OH取代和/或作为末端的式Ⅰ化合物而言，可 使其中R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，上述所有基团可被 C(O)OR9取代和/或作为末端，且R9代表C1-4烷基的相应式Ⅰ化合物水 解；或 (k)对于其中Z代表N(R5)，且R5代表(CH2)2C(O)OR9,R9与权利要求 1定义相同的式Ⅰ化合物而言，可使其中R5代表H的相应式Ⅰ化合物 与式ⅩⅢ化合物反应：CH2=CH-C(O)OR9      ⅩⅢ 其中R9与权利要求1定义相同。

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