一种金属氨基酸螯合物的制备方法

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技术领域\n本发明涉及一种金属氨基酸螯合物的制备方法。\n技术背景\n钙，是人体内含量最多的一种金属元素。一般情况下，成人体内含钙总量约1200克， 其中约99％分布于骨骼和牙齿中，其余1％以游离或结合的离子状态存在细胞外液、血液和 软组织中。钙不仅是构成人体骨骼和牙齿的主要成分，而且钙离子对于心脏的正常博动、 血液的凝固、肌肉和神经正常兴奋性的传导、适宜感应性的维持、对细胞膜的通透性、多 种酶的活性等生理功能均具有重要作用。钙的缺乏可引起多种疾病，尤其对婴儿、孕妇和 老年人影响更为突出。通常，成年人每天大约400毫克的钙要进行更新，因此，人们必须 从食物中摄取这么多钙，实际上，一般情况下，人们每天从食物中摄取的钙仅有150-200 毫克，剩余部分不得不通过钙制剂来加以补充。\n国内外常用的钙产品，不外乎有三类：(1)以无机盐为主的产品，如碳酸钙、氧化钙、 氯化钙、磷酸钙、磷酸氢钙等。这类产品钙含量较高，可是溶解度低，不易吸收，毒副作 用大；(2)普通有机钙的产品，有乳酸钙、醋酸钙、柠檬酸钙和葡萄糖酸钙等。这类产品 相对于无机钙而言，钙含量较少，溶解度较高，对胃肠刺激性较小，但是吸收率仍较低， 生物利用度也不高，毒副作用仍较大：(3)具有生物活性的有机钙，如苏糖酸钙和L-门冬 氨酸螯合钙。这类产品，尤其L-门冬氨酸螯合钙，具有溶解性好、容易吸收、生物利用度 高和无毒副作用等优点。因此，氨基酸螯合钙成为众多钙产品中的佼佼者，受到广泛的青 睐。\n什么是氨基酸螯合物，美国食品管理协会于1987年曾就氨基酸螯合物定义为：可溶性 金属盐的金属离子与氨基形成配位键的产物，金属离子与氨基酸的克分子比例为1∶2-1∶3， 最适比例为1∶2。各种氨基酸的平均分子量大约为150，其螯合物分子量不超过800。简言 之，螯合物是金属离子与带有不成对电子配体氨基酸形成的一种杂环结构物质。螯合物的 结构由合成条件决定的。螯合反应必须在合适的条件下进行，这些条件包括金属离子与配 体的克分子比例，反应时介质，如水溶液的PH值和反应物的溶解性等。\n通过正确的合成方法，得到的氨基酸螯合物是一种相对稳定的化合物，其中金属离子 与α-氨基酸羧基中的氧原子和α-氨基氮形成一个五元环结构。这个五元环结构是由金属 原子、羧基的氧原子、羰基的碳原子、α-碳原子和α-氨基中的氮原子构成。实际结构取 决于金属离子与配体的克分子比例和金属离子是否与羧基氧气形成配位键。通常，金属离 子与配体的克分子比例为1∶1，最适比例为1∶2或1∶3，在某种情况下，可高达1∶4。金属 离子与配体氨基酸的克分子比例为1∶2时，最典型的氨基酸螯合物的结构如下：\n\n上述结构式(1)中的M为二价金属离子，虚线表示配位键，共价键或离子键，实线表示金 属离子与α-氨基形成的共价键或配位键。金属离子有可能通过配位键或离子键与羧基氧结 合，然而，最有代表性地是唯有α-氨基酸以配位键与金属离子相结合。所以一个正二价的 金属离子完全螯合后，可形成四个化学键。当结构式中R是H时，氨基酸是结构最简单的 甘氨酸，R可以是二十多种氨基酸中的任何一种，当L-门冬氨酸为配体时，R即是-CH2COOH。 各种氨基酸均具有能与金离子结合的羧基氧和α-氨基氮的相同构象。换句话说，不同的氨 基酸作为金属离子的配体时，即使R基团各不相同，然而，均能形成由相同位置的原子组 成相同的螯合环。\n自从1979年氨基酸螯合钙被用作钙补剂以来，金属氨基酸螯合物制备方法的研究，一 直成为人们关注的热点。迄今为止，氨基酸螯合物制备方法，主要有化学合成和电解-半透 膜的方法，这些方法的主要问题：反应慢、时间长、产率低，反应不完全，而且去除没有 参与合成的剩余反应物较困难，因此，规模化生产较困难。本发明在于提供了一个高效、 快速、规模化的氨基酸螯合物的制备方法。\n发明内容\n本发明的目的是提供一种金属氨基酸螯合物的制备方法，克服了目前制备金属氨基酸 整合物方法的缺点。\n本发明基于以下原理：本发明金属氨基酸螯合物的合成是在高压流体纳米磨内进行， 将经过粉碎、均质、过滤处理的一定浓度金属化合物与配体氨基酸悬浮液，用高压泵注入 流体纳米磨内，利用该设备气穴坍塌原理，产生很强的冲击压，瞬时高温和超高频率的超 声波，共同作用于金属化合物和配体氨基酸，致使氨基酸共价键均裂形成自由基与金属离 子结构生成金属氨基酸螯合物。\n本发明是通过以下技术方案来实现的：\n一种金属氨基酸螯合物的制备方法，包括以下步骤：分别取金属化合物、配体氨基酸， 加水混合，充分搅拌，制成悬浮液，调PH为中性或微碱性，如PH7.0-8.0，粉碎，均质，过 滤得到固形物粒度小于30微米的悬浮液；将该悬浮液注入高压液体纳米磨，压力为 90-130MPa，优选为110MPa，进料速度为每小时100-300升，优选为200升，反应0.5-1.5 小时，优选为1小时，得到氨基酸螯合物清液，经喷雾干燥，即得金属氨基酸螯合物成品；\n所述金属化合物为金属氧化物或金属氢氧化物；\n所述配体氨基酸为任何一种已知的氨基酸、或其组合，或其形成的小分子肽。\n所述金属化合物优选为二价金属化合物。\n所述二价金属离子尤其是钙、镁、铜、锌、钴、锰、或其组合。\n所述金属化合物最好为Ca(OH)2、CaO、Mg(OH)2或MgO。\n所述配体氨基酸尤其是丙氨酸、门冬氨酸、门冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、 赖氨酸、组氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、 甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸或鸟氨酸、或其组合， 或其形成的小分子肽。\n所述金属化合物与配体氨基酸的克分子比例优选为1∶2-1∶3，最好为1∶2。\n所述氨基酸螯合物中金属离子为二价时，如，金属化合物Ca(OH)2、CaO、Mg(OH)2或MgO与配体L-门冬氨基酸克分子比优选为1∶2-1∶3，最好为1∶2。\n上述制备方法中，所述悬浮液调PH优选为7.4。\n所述金属化合物、配体氨基酸反应物与水的比例优选范围为18-30∶70-82，最好为20∶80 或25∶75。\n尤其是，本发明在制备氨基酸螯合钙时，金属化合物可采用Ca(OH)2或CaO。例如，在 制备L-门冬氨酸螯合钙时，Ca(OH)2或CaO与配体L-门冬氨酸的最适克分子比均为1∶2。反 应式如下：\nCa(OH)2+2H[OOCCH(NH2)CH2COOH] H₂OCa[OOCCH(NH2)CH2COOH]2+2H2O (2)\nCaO+2H[OOCCH(NH2)CH2COOH] H₂OCa[-OOCCH(NH2)CH2COOH]2+H2O (3)\n本发明制备L-门冬氨酸螯合镁时，金属化合物可采用Mg(OH)2或MgO。例如，二者与配 体氨基酸的最适克分子比均为1∶2。反应式如下：\nMg(OH)2+2H[OOCCH(NH2)CH2COOH] H₂OMg[OOCCH(NH2)CH2COOH]2+2H2O (4)\nMgO+2H[OOCCH(NH2)CH2COOH] H₂OMg[OOCCH(NH2)CH2COOH]2+H2O (5)\n又如，本发明所述，采用湿法工艺制备门冬氨酸钙和门冬氨酸镁时，以水为反应介质、 载波体和动能载体，金属化合物分别是Ca(OH)2和Mg(OH)2，其与配体门冬氨酸最适克分子 比为1∶2；反应物与水的比例均为20-30∶70-80，二者最适比例均为25∶75。反应物悬浮液 的最适PH为中性或微碱性。制备门冬氨酸钙或门冬氨酸镁时，采用金属化合物Cao和MgO， 其与配体门冬氨酸的最适克分子比为1∶2；反应物与水的比例为18-25∶75-82，最适比例为 20∶80；反应物悬浮液的最适PH为中性或微碱性。\n依据本发明所述，制备的L-门冬氨酸螯合钙和L-门冬氨酸螯合镁，分子结构较稳定， 溶解性能好，容易吸收，生物利用度高，经分析：L-门冬氨酸螯合钙中的钙含量为 11.5-13.5％，L-门冬氨酸螯合镁的镁含量为7.0-9.0％，汞、铅、砷和铬等有害金属元素含 量远远低于国家标准，基本上不含氯化物和硫酸盐等杂质；微生物学指标全部达到国家标 准。\n本发明金属氨基酸螯合物制备方法具有生产周期短，产率高、不产生硫酸盐和氯化物 有害杂质等优点，反应产物纯度高，除氨基酸螯合物外，只有水的生成，因此，产物经脱 水处理便可直接作为氨基酸螯合物制品，用于医药和食品。\n具体实施方式\n实施例1\n将经过精选的Ca(OH)2和L-门冬氨酸，按克分子比1∶2配料，反应物与纯净水的比例为 25∶75加以混合，充分搅拌，悬浮液的酸度调到PH7.4，经胶体磨，均质机处理，使反应 物充分溶解和分散，再经过滤器滤除悬浮液中较大的颗粒，保证悬浮液中固形物粒度小于 30微米，然后，将反应物悬浮液注入高压液体纳米磨，纳米磨的工作压力控制在110MPa， 进料速度为每小时200升，反应时间1小时，全部螯合反应过程在纳米磨物化室内完成， 最后，获得清澈的L-门冬氨酸螯合钙溶液，在这过程中不产生硫酸盐、氯化物等杂质，反 应液经喷雾干燥，得到白色晶体状粉末产品。\n经分析：本产品中钙含量为11.5-13.5％，铅、汞、砷等有害金属元素含量小于1mg/kg； 微生物学指标符合国家标准。因此，脱水后的本产品可直接用于食品或医药。\n实施例2\n为了制备L-门冬氨酸螯合钙，以CaO代替Ca(OH)2，投料比例CaO与L-门冬氨酸仍按1∶ 2，反应物与水的比例为20∶80，反应时间0.5小时，其它条件和操作程序均与实施1相同。 所获产品质量分析结果与实施1一致。\n实施例3\n经精选的Mg(OH)2和L-门冬氨酸，按克分比1∶2配料，反应物与纯净水的比例为25∶ 75加以混合，充分搅拌，悬浮液的酸度调到PH7.4，经胶体磨，均质机处理，使反应物充 分分散，再经过滤器滤除悬浮液中较大的颗粒，保证悬浮液中固形物粒度小于30微米，然 后，将反应物悬浮液注入高压液体纳米磨中，纳米磨的工作压力控制在110MPa，进料速度 为每小时200升，反应时间1.5小时，全部螯合反应过程在纳米磨物化室内完成，最后， 获得清澈的L-门冬氨酸螯合镁。同样，在这过程中不产生硫酸盐、氯化物等杂质，反应液 经喷雾干燥，得到白色晶体状粉末的产品。\n经分析：本产品中镁含量为7.0-9.0％，铅、汞、砷等有害金属元素含量小于1mg/kg； 微生物学指标符合国家标准。因此，脱水后的本产品可直接用于食品或医药。\n实施例4\n为了制备L-门冬氨酸螯合镁，以MgO代替Mg(OH)2，MgO与L-门冬氨酸投料比仍按1∶ 2，反应物与水的比例为20∶80，其它条例和操作程序与实施例3相同，所获产品质量分析 结果与实施例3一致。\n实施例5\n为了同时获得L-门冬氨酸螯合钙和L-门冬氨酸螯合镁，经精选的Ca(OH)2、Mg(OH)2 和L-门冬氨酸，前二者氢氧化物与氨基酸的配料比为1∶2，反应物与水的比例为25∶75， 混合后充分搅拌，悬浮液的PH为7.4，经胶体磨，均质机处理，使反应物充分地分散，再 经过过滤器滤去悬浮液中较大的颗粒，保证悬浮液中的固形物的粒度小于30微米，然后， 将悬浮液注入纳米磨中，纳米磨工作压力控制在110MPa左右，进料速度为每小时200升， 反应时间1小时，全部螯合反应过程均在纳米磨物化室内完成。最后，获得清澈的螯合物 溶液，在这个过程中不产生硫酸盐、氯化物等杂质，反应液经喷雾干燥，得到白色晶体状 粉末产品。\n产物中的L-门冬氨酸钙与L-门冬氨酸镁的量是由投料时加入的Ca(OH)2和Mg(OH)2量而 定，可根据需要调整二者的投料量。\n实施例6\n为了一次同时得到含有多种金属元素的氨基酸螯合物，例如为了一次同时获得含有钙、 镁、锌、钴、锰等多种人体必须的金属元素，将其金属化合物混合投料，多种元素混合物 施莱尼克多种元素混合物总量与氨基酸的克分子比为1∶2，反应物与水的比例为25∶75， 悬浮液最适PH为7.4，其它条件和操作程序与实施例1相同。\n各种金属元素在氨基酸螯合物中的含量取决于各种金属化合物的投料量，根据需要在 投料时加入不同种类和不同比例的金属化合物，从而可以获得不同组合、不同含量的金属 氨基酸螯合物。\n实施例7\n同实施例1，不同在于，所述克分子比1∶3配料：反应物与纯净水的比例为20∶80； 悬浮液的酸度调到PH7.0；纳米磨的工作压力90MPa；进料速度为每小时100升。\n实施例8\n同实施例3，不同在于，反应物与纯净水的比例为18∶82；悬浮液的酸度调到PH8.0； 纳米磨的工作压力为130MPa；进料速度为每小时300升。\n实施例9\n同实施例3，不同在于，反应物与纯净水的比例为30∶70；悬浮液的酸度调到PH7.8。