多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶制备方法

1.一种多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
步骤一：纳米羟基磷灰石粉末加入水中配制为含量10‑40%（w/v）的羟基磷灰石浆料；
步骤二：将羟基磷灰石浆料、造孔剂和油酸三者按比例混合，放在球磨机中球磨6‑24小时，经球磨后得到均匀的悬浮液，所述羟基磷灰石浆料与造孔剂的重量比为80 95:20 5；
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步骤三：将所述悬浮液加入有机复合剂按比例进行混合，然后放入30‑80℃水浴锅内搅拌溶解；
步骤四：溶解均匀的悬浮液进行喷雾干燥造粒，得到凝固微球；
步骤五：将制得的凝固微球进行高温脱蜡处理，再经在高温条件下煅烧，制得多孔纳米羟基磷灰石微球；
步骤六：将药物包埋于所述多孔纳米羟基磷灰石微球中；
步骤七：分别配制均匀分散有水溶性海藻酸盐和多孔纳米羟基磷灰石微球的混合悬浮液，以及配置水溶性钙盐水溶液；
步骤八：以喷洒雾滴的方式在混合悬浮液中加入水溶性钙盐水溶液，使所述混合悬浮液凝胶化后，再浸入水溶性钙盐溶液中10分钟～24小时，得到多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶。
2.根据权利要求1所述的多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的制备方法，其特征在于，所述有机复合剂为明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸钠、聚乳酸、天然纤维素中的一种或多种的任意组合。
3.根据权利要求1所述的多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的制备方法，其特征在于，所述造孔剂是碳粉、石墨粉、乙炔黑中的任一种或多种的任意组合。
4.根据权利要求1所述的多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的制备方法，其特征在于，水浴锅的搅拌速率200‑600r/min，溶解时间2‑5h。
5.根据权利要求1所述的多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的制备方法，其特征在于，脱蜡的温度为800～1500℃，脱蜡处理时间为30～120min。
6.根据权利要求1所述的多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的制备方法，其特征在于，所述高温煅烧温度为1000～1500℃，煅烧时间为45～180min。
7.根据权利要求1所述的多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的制备方法，其特征在于，喷雾温度250‑500摄氏度，进料速度10‑30ml/min，喷雾压力0.05‑0.1MPa。
8.根据权利要求1所述的多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的制备方法，其特征在于，所述混合悬浮液中，水溶性海藻酸盐的摩尔浓度为0.01～10摩尔/升。
9.根据权利要求1所述的多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的制备方法，其特征在于，所述多孔纳米羟基磷灰石微球和水溶性海藻酸盐的质量比为1:10～10:1。

多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶制备方法\n技术领域\n[0001] 本发明属于材料技术领域，尤其涉及一种多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶制备方法。\n背景技术\n[0002] 羟基磷灰石(HAP)由于其结构和成分都与人体骨组织极为接近，从而引起了生物材料及医学专家的广泛关注。HAP作为骨填充材料应用于骨科、口腔科及整形外科，另外HAP还被用作生长因子、药物等载体，并表现出良好的缓释性能。为满足不同的临床需求，研究人员制备出棒状、哑铃状、球状、片状等不同形状的HAP。球形羟基磷灰石由于其流动性强、比表面积大、堆积密度高，目前受到了极大的关注。\n[0003] 制备羟基磷灰石微球的方法有很多种，如水热法、乳化交联法、微波法、喷雾干燥法。其中乳化交联法多用于有机无机复合羟基磷灰石微球的制备，但此方法存在微球易团聚，交联剂难以去除完全等问题。喷雾干燥法具有操作简单，无需添加有毒试剂，易工业化等优点，但其也存在微球形状不规则、粒度分布广等缺陷。而制备多孔羟基磷灰石的方法有化学发泡法、造孔剂法、有机泡沫浸渍法、有机模板法。化学发泡法制备多孔羟基磷灰石时对于多孔材料的孔径和空隙率较难控制，且这种方法得到的多孔材料的孔隙大部分是封闭的，气孔的贯通率较差。造孔剂法所制得的多孔羟基磷灰石孔隙率不高，且孔径范围分布较宽。有机泡沫浸渍法在干燥和烧结的过程中，极易在生物材料上产生微小裂纹，降低了多孔羟基磷灰石的强度。有机模板法需要选择合适的表面活性剂，有些情况下所选用的表面活性剂可能有毒，需要在高温下才能除去，这样就降低了多孔羟基磷灰石的生物活性。\n发明内容\n[0004] 为克服现有技术中的问题，本发明提出了一种多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：\n[0005] 步骤一：纳米羟基磷灰石粉末加入水中配制为含量10‑40％(w/v)的羟基磷灰石浆料；\n[0006] 步骤二：将羟基磷灰石浆料、造孔剂和油酸三者按比例混合，放在球磨机中球磨6‑\n24小时，经球磨后得到均匀的悬浮液；\n[0007] 步骤三：将所述悬浮液加入有机复合剂按比例进行混合，然后放入30‑80℃水浴锅内搅拌溶解；\n[0008] 步骤四：溶解均匀的悬浮液进行喷雾干燥造粒，得到凝固微球；\n[0009] 步骤五：将制得的凝固微球进行高温脱蜡处理，再经在高温条件下煅烧，制得高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球；\n[0010] 步骤六：将药物包埋于所述高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球中；\n[0011] 步骤七：分别配制均匀分散有水溶性海藻酸盐和高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球的混合悬浮液，以及配置水溶性钙盐水溶液；\n[0012] 步骤八：以喷洒雾滴的方式在混合悬浮液中加入水溶性钙盐水溶液，使所述混合悬浮液凝胶化后，再浸入水溶性钙盐溶液中10分钟～24小时，得到多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶。\n[0013] 优选的，所述羟基磷灰石浆料与造孔剂的重量比为80～95:20～5。\n[0014] 优选的，所述有机复合剂为明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸钠、聚乳酸、天然纤维素中的一种或多种的任意组合。\n[0015] 优选的，所述造孔剂是碳粉、石墨粉、乙炔黑中的任一种或多种的任意组合。\n[0016] 优选的，水浴锅的搅拌速率200‑600r/min，溶解时间2‑5h。\n[0017] 优选的，脱蜡的温度为800～1500℃，脱蜡处理时间为30～120min。\n[0018] 优选的，所述高温煅烧温度为1000～1500℃，煅烧时间为45～180min。\n[0019] 优选的，喷雾温度250‑500摄氏度，进料速度10‑30ml/min，喷雾压力0.05‑0.1MPa。\n[0020] 优选的，所述混合悬浮液中，水溶性海藻酸盐的摩尔浓度为0.01～10摩尔/升。\n[0021] 优选的，所述高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球和水溶性海藻酸盐的质量比为1:\n10～10:1。\n[0022] 与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明方法所制得的羟基磷灰石复合微球尺寸分布均匀，粒度分布范围10‑100μm，中心粒径20‑60μm。混合工艺中增加有机相可有效增强悬浮液的悬浮稳定性，所制备微球尺寸分布均匀且粒径较传统喷雾干燥法制得的微球尺寸大，可作为注射剂内支撑材料；微球球形较好，具有高孔隙可增强材料可注射性，有利于加快药物的代谢时间，维持体内药物浓度稳定有效，释药性好。\n附图说明\n[0023] 图1是实施例1的不同时间药物累积释放度曲线示意图。\n[0024] 图2是实施例2的不同时间药物累积释放度曲线示意图。\n[0025] 图3是实施例3的不同时间药物累积释放度曲线示意图。\n具体实施方式\n[0026] 下面将结合示意图对本发明提出的多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的制备方法进行更详细的描述，其中表示了本发明的优选实施例，应该理解本领域技术人员可以修改在此描述的本发明，而仍然实现本发明的有利效果。因此，下列描述应当被理解为对于本领域技术人员的广泛知道，而并不作为对本发明的限制。\n[0027] 实施例1\n[0028] 本实施例的一种多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶制备方法，所述方法包含如下步骤：\n[0029] 步骤一：纳米羟基磷灰石粉末加入水中配制为含量10‑40％(w/v)的羟基磷灰石浆料；\n[0030] 步骤二：将羟基磷灰石浆料、造孔剂和油酸三者按比例混合，其中所述羟基磷灰石浆料与造孔剂的重量比为80:20。放在球磨机中球磨6‑24小时，经球磨后得到均匀的悬浮液；造孔剂是碳粉。\n[0031] 步骤三：将所述悬浮液加入有机复合剂按比例进行混合，然后放入80℃水浴锅内搅拌溶解；有机复合剂为明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸钠的组合。水浴锅的搅拌速率\n600r/min，溶解时间5h。\n[0032] 步骤四：溶解均匀的悬浮液进行喷雾干燥造粒，喷雾温度250摄氏度，进料速度\n10ml/min，喷雾压力0.05MPa，得到凝固微球；\n[0033] 步骤五：将制得的凝固微球进行高温脱蜡处理，脱蜡的温度为800℃，脱蜡处理时间为120min；再经在高温条件下煅烧，高温煅烧温度为1000℃，煅烧时间为120min，制得所述的高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球。本实施例1所制得高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球粒度分布范围20～75μm，中心粒径20～60μm，孔隙率为78％。\n[0034] 步骤六：将药物包埋于所述高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球中；\n[0035] 步骤七：分别配制均匀分散有水溶性海藻酸盐和高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球的混合悬浮液，以及配置水溶性钙盐水溶液；\n[0036] 步骤八：以喷洒雾滴的方式在混合悬浮液中加入水溶性钙盐水溶液，使所述混合悬浮液凝胶化后，再浸入水溶性钙盐溶液中10分钟～24小时，得到多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶。经实验，该多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的不同时间药物累积释放度曲线示意图如图1所示。\n[0037] 实施例2\n[0038] 本实施例的一种多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶制备方法，所述方法包含如下步骤：\n[0039] 步骤一：纳米羟基磷灰石粉末加入水中配制为含量10‑40％(w/v)的羟基磷灰石浆料；\n[0040] 步骤二：将羟基磷灰石浆料、造孔剂和油酸三者按比例混合，其中所述羟基磷灰石浆料与造孔剂的重量比为85:15。放在球磨机中球磨6‑24小时，经球磨后得到均匀的悬浮液；造孔剂是碳粉。\n[0041] 步骤三：将所述悬浮液加入有机复合剂按比例进行混合，然后放入50℃水浴锅内搅拌溶解；有机复合剂为明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸钠的组合。水浴锅的搅拌速率\n250r/min，溶解时间5h。\n[0042] 步骤四：溶解均匀的悬浮液进行喷雾干燥造粒，喷雾温度250摄氏度，进料速度\n10ml/min，喷雾压力0.05MPa，得到凝固微球；\n[0043] 步骤五：将制得的凝固微球进行高温脱蜡处理，脱蜡的温度为1500℃，脱蜡处理时间为60min；再经在高温条件下煅烧，高温煅烧温度为1000℃，煅烧时间为180min，制得所述的高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球。本实施例2所制得高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球粒度分布范围60～85μm，中心粒径20～60μm，孔隙率为78％。\n[0044] 步骤六：将药物包埋于所述高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球中；\n[0045] 步骤七：分别配制均匀分散有水溶性海藻酸盐和高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球的混合悬浮液，以及配置水溶性钙盐水溶液；\n[0046] 步骤八：以喷洒雾滴的方式在混合悬浮液中加入水溶性钙盐水溶液，使所述混合悬浮液凝胶化后，再浸入水溶性钙盐溶液中10分钟～24小时，得到多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶。经实验，该多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的不同时间药物累积释放度曲线示意图如图2所示。\n[0047] 实施例3\n[0048] 本实施例的一种多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶制备方法，所述方法包含如下步骤：\n[0049] 步骤一：纳米羟基磷灰石粉末加入水中配制为含量10‑40％(w/v)的羟基磷灰石浆料；\n[0050] 步骤二：将羟基磷灰石浆料、造孔剂和油酸三者按比例混合，其中所述羟基磷灰石浆料与造孔剂的重量比为95:5。放在球磨机中球磨6‑24小时，经球磨后得到均匀的悬浮液；\n造孔剂是碳粉。\n[0051] 步骤三：将所述悬浮液加入有机复合剂按比例进行混合，然后放入50℃水浴锅内搅拌溶解；有机复合剂为明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸钠的组合。水浴锅的搅拌速率\n250r/min，溶解时间5h。\n[0052] 步骤四：溶解均匀的悬浮液进行喷雾干燥造粒，喷雾温度250摄氏度，进料速度\n10ml/min，喷雾压力0.1MPa，得到凝固微球；\n[0053] 步骤五：将制得的凝固微球进行高温脱蜡处理，脱蜡的温度为1500℃，脱蜡处理时间为60min；再经在高温条件下煅烧，高温煅烧温度为1000℃，煅烧时间为180min，制得所述的高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球。本实施例3所制得高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球粒度分布范围50～85μm，中心粒径20～60μm，孔隙率为89％。本实施例制备的高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球的孔隙率高，几乎完全贯通，力学强度适中。\n[0054] 步骤六：将药物包埋于所述高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球中；\n[0055] 步骤七：分别配制均匀分散有水溶性海藻酸盐和高孔隙率多孔纳米羟基磷灰石微球的混合悬浮液，以及配置水溶性钙盐水溶液；\n[0056] 步骤八：以喷洒雾滴的方式在混合悬浮液中加入水溶性钙盐水溶液，使所述混合悬浮液凝胶化后，再浸入水溶性钙盐溶液中10分钟～24小时，得到多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶。经实验，该多孔纳米羟基磷灰石缓释凝胶的不同时间药物累积释放度曲线示意图如图3所示。\n[0057] 上述仅为本发明的优选实施例而已，并不对本发明起到任何限制作用。任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明的技术方案的范围内，对本发明揭露的技术方案和技术内容做任何形式的等同替换或修改等变动，均属未脱离本发明的技术方案的内容，仍属于本发明的保护范围之内。