作为11-β羟类固醇脱氢酶抑制剂的N-2金刚烷基-2-苯氧基-乙酰胺衍生物

1.一种用作药物的化合物，具有下式
其可药用加成盐或立体化学异构形式，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、或SO2；
1
R 表示氢或C1-4烷基；
2
R 表示氢或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氢、C1-4烷 基，或者R 与R 结 合一起形成 选自下列 基团的二 价
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，且R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氢、卤素、羟基、NR R 、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基或C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任选被三个卤素取代基取代；
5 1 13 14 21 22
R 表示卤素、氨基、苯基、羟基、羟基羰基-、Het、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 或羰
23 24 5 17 18
基-NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被一个苯基或NR R 取代，
5 3
或者R 表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一个Het 或卤素取代基取代；
6
R 表示氢或C1-6烷基；
11 12
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14 19 20
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基、独立且任选地被三个卤素取代基或一个NR R 取
1
代的C1-6烷基-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、任选被一个卤素取代基取代的C1-4烷基-氧羰基或独立且任选地被一个选自卤
2 19 20
素、C1-4烷氧基羰基、Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
17 18
R 和R 表示C1-4烷基；
19 20
R 和R 各独立地表示氢、或C1-4烷基，其任选被一个羟基取代基取代；
21 22 2
R 和R 各独立地表示氢或Ar ；
23 24 4
R 和R 各独立地表示氢或Het ；
1
Het 表示下式基团
i
其中R 表示氢或C1-4烷基且o是1或2；
2
Het 表示吗啉基；
3
Het 表示吗啉基；
4
Het 表示哌啶基；
1
Ar 表示任选被C1-4烷基取代的苯基；且
2
Ar 表示任选被C1-4烷基取代的苯基。
2.根据权利要求1的一种用作药物的化合物，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、或SO2；
1
R 表示氢或C1-4烷基；
2
R 表示氢或C1-4烷基；
3
R 表示氢或C1-4烷基，或者
3 2 7 8 9
R 与R 结合一起形成选自下列基团的二价基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)
7 8 9
m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氢、卤素、羟基、NR R 、C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任选被三个卤素取代基取代；
5 13 14 5
R 表示卤素、氨基、苯基、羟基、羟基羰基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被一
17 18
个选自苯基或NR R 取代基取代；
6
R 表示氢或C1-4烷基；
11 12
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或独立且任选地被一个选自卤素、C1-4烷氧基羰基、
2 19 20
Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
并且
17 18
R 和R 表示C1-4烷基。
3.一种式(I)化合物，
其可药用加成盐或立体化学异构形式，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、或SO2；
1
R 表示氢或C1-4烷基；
2
R 表示氢或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氢、C1-4烷 基，或者R 与R 结 合一起形成 选自下列 基团的二 价
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氢、卤素、羟基、NR R 、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基、C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任选被三个卤素取代基取代；
5 1 13 14 21 22
R 表示卤素、氨基、苯基、羟基、羟基羰基-、Het、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 或羰
23 24 5 17 18 5
基-NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被一个选自苯基或NR R 取代基取代，或R 表
3
示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一个以下取代基取代：Het 或卤素；
6
R 表示氢或C1-4烷基；
11 12
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14 19 20
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基、独立且任选地被三个卤素取代基或一个NR R 取
1
代的C1-6烷基-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、任选被一个卤素取代基取代的C1-4烷基-氧羰基或独立且任选地被一个选自卤
2 19 20
素、C1-4烷氧基羰基、Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
17 18
R 和R 表示C1-4烷基；
19 20
R 和R 各独立地表示氢或C1-4烷基，其任选被一个羟基取代基取代；
21 22 2
R 和R 各独立地表示氢或Ar ；
23 24 4
R 和R 各独立地表示氢或Het ；
1
Het 表示下式基团
i
其中R 表示氢或C1-4烷基且o是1或2；
2
Het 表示吗啉基；
3
Het 表示吗啉基；
4
Het 表示哌啶基；
1
Ar 表示任选被C1-4烷基取代的苯基；并且
2
Ar 表示任选被C1-4烷基取代的苯基。
4.根据权利要求3的化合物，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、或SO2；
1
R 表示氢或C1-4烷基；
2
R 表示氢或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氢、C1-4烷 基，或者R 与R 结 合一起形成 选自下列 基团的二 价
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氢、卤素、羟基、NR R 、C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任选被三个卤素取代基取代；
5 13 14 5
R 表示卤素、氨基、苯基、羟基、羟基羰基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被一
17 18
个选自苯基或NR R 取代基取代；
6
R 表示氢或C1-4烷基；
11 12
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或独立且任选地被一个选自卤素、C1-4烷氧基羰基、
2 19 20
Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
并且
17 18
R 和R 表示C1-4烷基。
i
5.一种化合物式(I)
其可药用加成盐或立体化学异构形
式，其中
n是1、2、3或4；
1
R 表示氢或C1-4烷基，
2
R 表示氢或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氢、C1-4烷 基，或者R 与R 结 合一起形成 选自下列 基团的二 价
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氢、卤素、羟基、NR R 、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基、C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任选被三个卤素取代基取代；
5 1 13 14 21 22
R 表示氢、卤素、氨基、苯基、羟基、羟基羰基-、Het、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 或羰
23 24 5 17 18 5
基-NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被一个选自苯基或NR R 取代基取代，或R 表
3
示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一个Het 或卤素取代基取代；
6
R 表示氢或C1-4烷基；
11 12
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14 19 20
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基、独立且任选地被三个卤素取代基或一个NR R 取
1
代的C1-6烷基-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、任选被一个卤素取代基取代的C1-4烷基-氧羰基或独立且任选地被一个选自卤
2 19 20
素、C1-4烷氧基羰基、Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
17 18
R 和R 表示C1-4烷基；
19 20
R 和R 各独立地表示氢或C1-4烷基，其任选被羟基取代；
21 22 2
R 和R 各独立地表示氢或Ar ；
23 24 4
R 和R 各独立地表示氢或Het ；
1
Het 表示下式基团
i
其中R 表示氢或C1-4烷基且o是1或2；
2
Het 表示吗啉基；
3
Het 表示吗啉基；
4
Het 表示哌啶基；
1
Ar 表示任选被C1-4烷基取代的苯基；并且
2 i
Ar 表示任选被C1-4烷基取代的苯基；然而条件是所述式(I)化合物不是
3，7
乙酰胺，N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-[4-(1-甲基丙基)苯氧基]-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
丁酰胺，2-苯氧基-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2-溴-4-乙基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2，3-二甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2，4-二溴-6-甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1. ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2-氯苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-乙基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2，5-二甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-溴-2-甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-溴-2-氯苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
丙酰胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-苯氧基-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-溴苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(3-溴苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(3-甲基苯氧基)-N-三环[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)，和
N-金刚烷-2-基-2-邻甲苯氧基-乙酰胺。
6.根据权利要求5的化合物，其中
n是1、2、3或4；
1
R 表示氢或C1-4烷基；
2
R 表示氢或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氢、C1-4烷 基，或者R 与R 结 合一起形成 选自下列 基团的二 价
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氢、卤素、羟基、NR R 、C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任选被三个卤素取代基取代；
5 13 14 5
R 表示氢、卤素、氨基、苯基、羟基、羟基羰基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选
17 18
被一个选自苯基或NR R 取代基取代；
6
R 表示氢或C1-4烷基；
11 12
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或独立且任选地被一个选自卤素、C1-4烷氧基羰基、
2 19 20
Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
并且
17 18
R 和R 表示C1-4烷基；
i 5 1 2
然而条件是在所述式(I)化合物中当R 表示氢时，那么R 和R 表示C1-4烷基。
7.根据权利要求1的用作药物的化合物，其中：
n是1、2、3或4；
Z表示O、S或SO2；
1
R 表示氢或C1-4烷基；
2
R 表示氢或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氢、C1-4烷 基，或者R 与R 结 合一起形成 选自下列 基团的二 价
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基；
4 11 12
R 表示氢、羟基、-NR R 、C1-4烷氧基-或C1-4烷基，其任选被三个卤素取代基取代；
5
R 表示羟基；并且
11 12
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。
8.根据权利要求5的化合物，其中：
n是1、2、3或4；
1
R 表示氢或C1-4烷基；
3 2 7 8 9
R 与R 结合一起形成选自下列基团的二价基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)
7 8 9
m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基；
4
R 表示氢、卤素、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；并且
5
R 表示氨基或羟基。
9.根据权利要求8的化合物，其中：
1
R 表示氢；
并且
5
R 表示氢或羟基。
10.根据权利要求5的化合物，其中：
n是1、2或3；
1
R 表示C1-4烷基；
2
R 表示C1-4烷基；
3
R 表示氢或C1-4烷基；
4 11 12
R 表示氢、卤素、-NR R 、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基或C1-4烷基，其任选被三个卤素取代基取代；
5 1 13 14 21 22
R 表示氢、卤素、氨基、苯基、羟基、羟基羰基、Het、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 、-羰
23 24 17 18 5
基-NR R 或C1-4烷氧基，其任选被NR R 取代，或R 表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一个
3
Het 或卤素取代基取代；
11 12
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
13 14 19 20
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基、独立且任选地被三个卤素取代基或一个NR R 取
1
代的C1-6烷基-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、任选被一个卤素取代基取代的C1-4烷基-氧羰基或独立且任选地被一个选自卤
2 19 20
素、C1-4烷氧基羰基、Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
17 18
R 和R 表示C1-4烷基；
19 20
R 和R 各独立地表示氢或C1-4烷基，其任选被羟基取代；
21 22 2
R 和R 各独立地表示氢或Ar ；
23 24 4
R 和R 各独立地表示氢或Het ；
2
Het 表示吗啉基；
3
Het 表示吗啉基；
4
Het 表示哌啶基；
1
Ar 表示被C1-4烷基取代的苯基；并且
2
Ar 表示被C1-4烷基取代的苯基。
11.根据权利要求10的一种化合物，其中：
n是1或2；
3
R 表示氢；
4 11 12
R 表示氢、卤素、-NR R 、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；
5
R 表示氢或羟基；并且
11 12
R 和R 各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基。
12.如权利要求5中所述的化合物，其中所述化合物选自：
2，3-二氢-N-[(1R，3S)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-1，4-苯并二 英-2-甲酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-羟基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)-丙酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-羟基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)-丙酰胺，
3，7
2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羟基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
3，7
3，4-二氢-N-[(1R，3S)-5-羟基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺，
3，7
2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羟基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
3，7
2-(4-氯-2-甲 基- 苯氧 基)-N-[(1R，3S)-5-甲 磺 酰 胺基 三 环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
3，7
2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺酰胺基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
3，7
2-(4-氯-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羟基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺酰胺基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-甲磺酰胺基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺
3，7
N-[(1R，3S)-5-氨基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-(2-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-氨基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-乙磺酰胺基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺
3，7
(3R，5S)-4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺基]三环[3.3.1.1 ]癸烷-1-羧酸，
3，7
N-[(1R，3S)-5-氨基三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺，
2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(3-甲基-2-氧代-吡咯
3，7
烷-1-基)三环[3.3.1.1 ]癸-2-基]]-丙酰胺和
3，
2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(2-氧代- 唑烷-3-基)三环[3.3.1.1
7
]癸-2-基]]-丙酰胺。
13.一种药物组合物，包含可药用载体和如权利要求1-12任意一项中的作为活性成分的有效11β-HSD1抑制量的化合物。
14.一种制备如权利要求13中所限定的药物组合物的方法，其特征为，均匀混合可药用载体与如权利要求1-12任意一项中的有效11β-HSD1抑制量的化合物。
15.如权利要求1-12任意一项中所要限定的化合物在制造治疗由11β-HSD1所诱导的与皮质醇过度形成相关的疾病的药剂中的用途。
16.如权利要求1-12任意一项中所限定的化合物与抗高血压剂组合在制造治疗由
11β-HSD1所诱导的疾病的药剂中的用途。
17.如权利要求1-12任意一项中所限定的化合物与糖皮质激素受体激动剂的组合在制造治疗由11β-HSD1所诱导的疾病的药剂中的用途。

作为11-β羟类固醇脱氢酶抑制剂的N-2金刚烷基-2-苯\n氧基-乙酰胺衍生物 \n[0001] 代谢综合征是一种不仅在西方国家而且在亚洲和发展中国家患病率增加的疾病。\n其特征为肥胖，尤其是向心性肥胖或内脏性肥胖，2型糖尿病，高脂血症，高血压，动脉硬化、\n冠心病及最终为慢性肾衰竭(C.T.Montague et al.(2000)，Diabetes，49，883-888)。 \n[0002] 已知糖皮质激素和11β-HSD1在脂肪基质细胞到成熟脂肪细胞的分化中是重要\n因子。在肥胖患者的内脏基质细胞中，11β-HSD1mRNA的水平与皮下组织相比是增加的。进\n一步地，在转基因小鼠中脂肪组织内11β-HSD1的过表达与在所述脂肪组织、内脏性肥胖、\n胰岛素敏感、2型糖尿病、高脂血症和饮食过量中增加的皮质酮水平有关(H.Masuzaki et \nal(2001)，Science，294，2166-2170)。因此，11β-HSD1很可能涉及内脏性肥胖和代谢综合\n征的发展。 \n[0003] 11β-HSD1的抑制作用导致脂肪基质细胞分化减少及其增殖增加。此外，糖皮质\n激素缺乏(肾上腺切除术)增强了胰岛素和瘦蛋白的活性以加速食欲减退和体重减轻，\n且此效应通过给予糖皮质激素而被逆转(P.M.Stewart et al(2002)，Trends Endocrin.\nMetabol，13，94-96)。这些数据表明由11β-HSD1增强的脱氢皮质酮再活化作用可以加重\n肥胖，且在肥胖患者的脂肪组织中抑制此酶是有益的。肥胖也与心血管风险相关。在男性\n和女性中，皮质醇的排泄率和HDL胆固醇之间都有明显的关联，表明糖皮质激素调节心血\n管风险的关键成分。类似地，在老年人中，主动脉僵硬也与内脏性肥胖有关。 \n[0004] 11β-HSD1活性降低的影响被β-HSD1敲除的小鼠所证实，上述小鼠增加了内源\n性活性糖皮质激素的血浆水平，但是尽管如此，仍可防止由应激和肥胖诱发的胰岛素耐受。\n另外，这些敲除小鼠存在抗动脉粥样硬化质粒类脂，且有益于降低年龄相关性认知缺损。 \n[0005] 糖皮质激素和青光眼 \n[0006] 当外源性给予时和在某些增加产物的条件下，如在库兴氏综合征中，糖皮质激素\n通过增加眼内压而增强青光眼的风险。皮质类固醇激素诱发的眼内压升高是由于糖皮质激\n素诱发小梁网及其细胞内基质中 的变化而增强抵抗眼房水外流引起的。Zhou等(Int J \nMol Med(1998)1，339-346)还报道了在器官培养的牛前段的小梁网中，皮质类固醇增加纤\n连蛋白以及胶原I型和IV型的量。11β-HSD1在角膜上皮基底细胞和无色素上皮细胞中\n被表达。糖皮质激素受体mRNA仅在小梁网中检测出，而在无色素上皮细胞中存在糖皮质激\n素-、盐皮质激素受体和11β-HSD1的mRNA。给予患者生胃酮导致眼内压明显降低(S.Rauz \netal.(2001)，Invest.Ophtalmol.Vis.Science，42，2037-2042)，表明HSD-1抑制剂在治疗\n青光眼中的作用。 \n[0007] 因此，通过本发明将解决以下问题，鉴别有效的11β-HSD抑制剂，其对11β-HSD1\n有高选择性，以及其在治疗与皮质醇过度形成相关的疾病中的用途，即希望降低活性糖皮\n质激素水平的疾病，如代谢综合征、2型糖尿病、糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、血\n脂障碍、高血压、肥胖症、糖尿病、肥胖相关性心血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肌病、\n骨质疏松症、神经变性肌病和精神疾病、应激相关性疾病及青光眼。如下文所示，发现2-金\n刚烷基乙酰胺式(I)作为药物是有用的，尤其是在制造用于治疗与皮质醇过度形成相关的\n疾病的药剂中。 \n[0008] Salim S.S.等(J.Chem.Eng.Data(1984)，29，229-231)提供了一些新型N-(3-甲\n3，7\n基-2-quinoxaloyl)氨基醇类的合成，且特别公开了3-甲基-N-三环并[3.3.1.1 ]\n癸-2-基-2-喹噁啉氨甲酰。研究显示所说喹噁啉的1，4-二氧化物有抗菌活性，其母体喹\n噁啉作为抗菌剂是无活性的。 \n[0009] Masamune H.等(PCT国际专利申请WO 01/23399)公开了N-2-金刚烷基-2-苯氧\n基乙酰胺类作为制备核苷的中间体，如腺苷受体、抗糖尿病剂、酶抑制剂，以及用于治疗局\n部缺血。特别地，见方案IV、p41和实施例70、73、B32和B35。 \n[0010] 然而，以上引用的文献中没有一篇公开了本发明的N-2-金刚烷基-乙酰胺衍生物\n的治疗应用。 \n[0011] Linders J.等(PCT国际专利申请WO 2004/056745)公开了金刚烷基乙酰胺类作\n为11-β羟类固醇脱氢酶抑制剂的用途。与所述公开内容中公开的化合物比较，本发明化\n合物的不同在于其包含另外的杂原子，在下式(I)中用-Z-表示。此另外的杂原子的存在，\n与特定骨架构型(下文中以粗体表示)一起，明显改善了金刚烷基乙酰胺类作为11-β 羟\n类固醇脱氢酶抑制剂的整体活性(图1)。 \n[0012] 图1提供了在PCT国际专利申请WO 2004/056745中公开的双环金刚烷基乙酰胺\n与本申请的双环醚和本申请的单醚的细胞3T3-L1活性(pIC50值-见下文中的实施例C)\n的比较。 \n[0013] 在PCT国际专利申请WO 2004/089470、WO 2004/089415和WO2004/089416中公\n开了取代的酰胺类单独或与糖皮质激素受体激动剂或抗高血压剂组合用于调节11β-HSD1\n活性的的药学用途。在所述专利公开中，仅公开了一种在本发明范围内的化合物，即N-金\n刚烷-2-基-2-邻甲苯氧基-乙酰胺，且因此，在本申请中放弃了第一项和进一步的医学用\n途权利要求。本发明范围内另外的，但是先前未曾描述的用作药物的化合物是： \n[0014] Cas号 CA索引名称 \n[0015] [721907-95-5] 乙酰胺，N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-[3-(三氟甲基)-苯\n氧基]-(9CI) \n[0016] [701966-64-5] 乙酰胺，2-[4-(1-甲基丙基)苯氧基]-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0017] [693829-07-1] 丁酰胺，2-苯氧基-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0018] [693264-73-2] 乙酰胺，2-(2-溴-4-乙基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0019] [690979-00-1] 乙酰胺，N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-(2，3，5-三甲基苯\n甲氧基)-(9CI) \n[0020] [667874-33-1] 乙酰胺，2-(2，3-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0021] [638150-96-6] 乙酰胺，2-(2，4-二溴-6-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0022] [638150-94-4] 乙酰胺，2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0023] [638150-88-6] 乙酰胺，2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0024] [638150-85-3] 乙 酰 胺，2-(2- 氯 苯 氧 基 )-N-三 环 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0025] [638150-82-0] 乙酰胺，2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-N-三环并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI) \n[0026] [638150-79-5] 乙酰胺，2-[(4-氯苯基)硫代]-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0027] [593240-71-2] 乙酰胺，2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三环并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI) \n[0028] [593240-69-8] 乙 酰 胺，2-(4-乙 基 苯 氧 基)-N- 三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0029] [496921-25-6] 乙酰胺，2-(2，5-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0030] [461446-43-5] 乙酰胺，2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0031] [438477-86-2] 乙酰胺，2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0032] [433948-36-8] 乙酰胺，2-(4-溴-2-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0033] [433947-37-6] 乙酰胺，2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0034] [432539-68-9] 乙酰胺，2-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0035] [430462-84-3] 乙酰胺，2-(4-溴-2-氯苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0036] [429631-57-2] 乙酰胺，2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0037] [429626-19-7] 乙酰胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0038] [426250-14-8] 丙酰胺，2-(2，4-二 氯苯氧基 )-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0039] [424814-81-3] 乙酰胺，2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0040] [424814-50-6] 乙酰胺，2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0041] [424814-18-6] 乙酰胺，2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0042] [405076-76-8] 乙酰胺，2-(2，4-二 氯苯氧基 )-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0043] [405076-63-3] 乙酰胺，2-苯氧基-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0044] [339060-39-8] 乙 酰 胺，2-(4- 溴 苯 氧 基 )-N-三 环 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0045] [332399-46-9] 乙 酰 胺，2-(4-甲 基 苯 氧 基 )-N-三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0046] [305341-04-2] 乙 酰 胺，2-(3- 溴 苯 氧 基 )-N-三 环 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0047] [298701-43-6] 乙 酰 胺，2-(4- 氯 苯 氧 基 )-N-三 环 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0048] [351418-76-3] 乙 酰 胺，2-(3-甲 基 苯 氧 基 )-N-三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0049] 因此，在第一方面中本发明涉及化合物式(I) \n[0050] \n[0051] 其N-氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中 \n[0052] n是1、2、3或4； \n[0053] Z表示O、S、NR6、SO或SO2； \n[0054] R1表示氢、氰基、羟基或C1-4烷基，其任选被卤素取代； \n[0055] R2表示氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0056] R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3与R2结合一起形成选自下列基团的二价\n7 8 9 10 7 8\n基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，且R、R、\n9 10\nR 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基； \n[0057] R4表示氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、 羟基羰基、C1-4烷氧\n4\n基-，其任选被一个或若可能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代，或者R 表示\nC1-4烷基，其任选被一个或若可能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代； \n[0058] R5表示氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基-、\n1 13 14 21 22 23 24\nHet、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR R 或C1-4烷基，其任选被\n15 16\n选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，\n5\n或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、羟\n17 18 5\n基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一个或多个下\n3\n列取代基取代：氨基、羟基、Het 或卤素； \n[0059] R6表示氢或C1-6烷基； \n[0060] R11和R12各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； \n[0061] R13和R14各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨\n1\n基-SO2-、Ar-SO2、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，\n其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各独立地且任选被选自下列\n19 20 2\n基团的一个、两个或三个取代基取代：卤素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het ； \n[0062] R15和R16各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； \n[0063] R17和R18各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； \n[0064] R19和R20各独立地表示氢、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基，其任选被\n选自下列基团的一个或多个取代基取代：卤素或羟基； \n[0065] R21和R22各独立地表示氢、Ar2或C1-4烷基，其任选被选自下列基团的一个或多个\n取代基取代：卤素或羟基； \n[0066] R23和R24各独立地表示氢、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任选被选自下列基团\n的一个或多个取代基取代：卤素或羟基； \n[0067] Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基或下式基团 \n[0068] \n[0069] 其中Ri表示氢或C1-4烷基且o是1或2； \n[0070] Het2表示吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基； \n[0071] Het3表示吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基； \n[0072] Het4表示哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基； \n[0073] Ar1表示任选被C1-4烷基取代的苯基；且 \n[0074] Ar2表示任选被C1-4烷基取代的苯基，然而，用作药物，条件是所述化合物式(I)不\n是N-金刚烷基-2-基-2-邻甲苯氧基-乙酰胺。 \n[0075] 在另一方面中，本发明提供了上述化合物在制造药剂中的用途，所述药剂用于治\n疗与皮质醇过度形成相关的疾病如例如，肥胖症、糖尿病、肥胖相关性心血管疾病、痴呆、认\n知、骨质疏松症和青光眼。 \n[0076] 本发明还有一个目的是提供化合物式(I)、其N-氧化物形式、可药用加成盐和立\n1 2 3 4 13 14 15 16 17 18 5\n体化学异构形式，其中R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、Z和n如上文所确定，且其中R\n13 14\n表示卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰基、NR R 或C1-4烷基，其任选\n15 16 5\n被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或R 表示\nC1-4烷氧基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基\n17 18 5 13 14\n或NR R ，特别地R 表示卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰基、NR R\n或C1-4烷基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基\n15 16\n或NR R 。 \n[0077] 如在前述定义和下文中使用的，卤素通常是氟、氯、溴和碘；C1-4烷基定义为含有\n1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基如，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基\n丙基、2，2-二甲基乙基等；C1-6烷基定义为含有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，如定\n义的C(1-4)烷基基团和苯基、己基、2-甲基丁基等；C1-4烷氧基定义为含有1-4个碳原子的\n直线或分支的饱和烃基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基\n等。 \n[0078] 如上文提及的可药用加成盐意欲包含化合物式(I)能形成的治疗 活性的无毒的\n酸加成盐形式。后者能通过用此适宜的酸处理碱形式方便地获得。适宜的酸包含，例如，无\n机酸如氢卤酸例如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸如，例如，乙酸、丙酸、羟\n乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸\n橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸\n等。 \n[0079] 如上文提及的可药用加成盐意欲包含化合物式(I)能形成的治疗活性的无毒的\n碱加成盐形式。这类碱加成盐形式的实例是，例如，钠盐、钾盐、钙盐，并且还有与可药用胺\n类的盐如，例如，铵，烷基胺，苄星青霉素，N-甲基-D-葡萄糖胺，hydrabamine，氨基酸例如\n精氨酸、赖氨酸。 \n[0080] 相反地，所说的盐形式能通过用适宜的碱或酸处理转化为游离酸或碱形式。 \n[0081] 如上文使用的，术语加成盐还包含化合物式(I)以及其盐能形成的溶剂化物。例\n如，这类溶剂化物是水合物、醇化物等。 \n[0082] 如上文使用的，术语立体化学异构形式定义为化合物式(I)可以形成的可能的各\n种异构形式以及构型。除非另有提及或指出，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学\n和构象异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体、对映体和/或\n构象异构体。化合物式(I)的所有立体化学异构形式，纯的形式或彼此混合都打算包含在\n本发明的范围之内。 \n[0083] 化合物式(I)的N-氧化物形式意欲包含那些化合物式(I)，其中一个或几个氮原\n子被氧化为所谓的N-氧化物。 \n[0084] 一组特殊的化合物是那些化合物式(I)，其中符合一项或多项以下限制： \n[0085] (i)n是1、2、3或4； \n[0086] (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2； \n[0087] (iii)R1表示氢、氰基、羟基或C1-4烷基，其任选被卤素取代； \n[0088] (iv)R2表示氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0089] (v)R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3与R2结合一起形成选自下列基团的\n7 8 9 10\n二价基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且\n7 8 9 10\nR、R、R 和R 各 独立地选自氢或C1-4烷基； \n[0090] (vi)R4表示氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任选被一个或若可\n4\n能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代，或者R 表示C1-4烷基，其任选被一个或\n若可能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代； \n[0091] (vii)R5表示氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰基、NR13R14\n或C1-4烷基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基\n15 16 5 13 14\n或NR R ；特别地，R 表示卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰基、NR R\n或C1-4烷基，其任选被选自以下基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基\n15 16\n或NR R ； \n[0092] (viii)R6表示氢； \n[0093] (ix)R11和R12各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0094] (x)R13和R14各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0095] (xi)R15和R16各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。 \n[0096] 第一组化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一项或多项以下限制： \n[0097] n是1、2、3或4； \n[0098] Z表示O、S、NR6、SO或SO2； \n[0099] R1表示氢、氰基、羟基或C1-4烷基，其任选被卤素取代； \n[0100] R2表示氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0101] R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者R3与R2结合一起形成选自下列基团的二价\n7 8 9 10 7 8\n基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且R、R、\n9 10\nR 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基； \n[0102] R4表示氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任选被一个或若可能的\n4\n话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代的，或者R 表示C1-4烷基，其任选被一个或若\n可能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代； \n[0103] R5表示氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基、NR13R14或C1-4\n烷基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或\n15 16 5\nNR R ，或者R 表示 C1-4烷氧基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰\n17 18 5\n基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；特别地，R 表示卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰\n13 14\n基-、羟基羰基、NR R 或C1-4烷基，其任选被选自以下取代基的一个或多个取代基取代：羟\n15 16 5\n基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选下列基团的一个或多个\n17 18\n取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ； \n[0104] R6表示氢或C1-4烷基； \n[0105] R11和R12各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0106] R13和R14各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0107] R15和R16各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0108] R17和R18各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-， \n[0109] 然而，对于作为药物使用，条件是所述化合物不是N-金刚烷基-2-基-2-邻甲苯\n氧基-乙酰胺。 \n[0110] 第二组化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一项或多项以下限制： \n[0111] (i)n是1、2、3或4； \n[0112] (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2； \n[0113] (iii)R1表示氢、氰基、羟基，或者 \n[0114] (iv)C1-4烷基任选被卤素取代， \n[0115] (v)R2表示氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0116] (vi)R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者R3与R2结合一起形成选自下列基团的\n7 8 9 10\n二价基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且\n7 8 9 10\nR、R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基； \n[0117] (vii)R4表示氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基、C1-4烷\n4\n氧基-，其任选被一个或若可能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代，或者R 表\n示C1-4烷基，其任选被一个或若可能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代； \n[0118] (viii)R5表示卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰基-、\n1 13 14 21 22 23 24\nHet、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR R 或C1-4烷基，其任选\n15 16 5\n被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表\n示 C1-4烷氧基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧\n17 18 5 3\n基或NR R ，或R 表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一个或多个Het 或卤素取代基取代； \n[0119] (ix)R6表示氢或C1-4烷基； \n[0120] (x)R11和R12各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特别是\n氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0121] (xi)R13和R14各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨\n1\n基-SO2-、Ar-SO2、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，\n其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各独立地且任选被选自下列\n19 20 2\n基团的一个、两个或三个取代基取代：卤素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het ； \n[0122] (xii)R15和R16各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-；特\n别是氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0123] (xiii)R17和R18各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特\n别是氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0124] (xiv)R19和R20各独立地表示氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基，其任选被一个或多个选\n自卤素或羟基的取代基取代；特别地，任选被羟基取代； \n[0125] (xv)R21和R22各独立地表示氢、Ar2或C1-4烷基，其任选被一个或多个选自卤素或\n羟基的取代基取代；特别地，任选被羟基取代； \n[0126] (xvi)R23和R24各独立地表示氢、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任选被羟基取\n代； \n[0127] (xvii)Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基或下式基团 \n[0128] \ni 1\n[0129] 其中R 表示氢或C1-4烷基且o是1或2；特别地Het 表示下式基团 \n[0130] \ni\n[0131] 其中R 表示氢或C1-4烷基且o是1或2； \n2 2\n[0132] (xviii)Het 表示吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基；特别地，Het\n表示吗啉基； \n3 3\n[0133] (xix)Het 表示吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基；特别地，Het 表\n示吗啉基； \n4 4\n[0134] (xx)Het 表示哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基；特别地，Het 表示\n哌啶基； \n[0135] (xxi)Ar1表示任选被C1-4烷基取代的苯基；并且 \n[0136] (xxii)Ar2表示任选被C1-4烷基取代的苯基。 \n[0137] 第三组化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一项或多项以下限制： \n[0138] (i)n是1、2、3或4； \n[0139] (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2； \n[0140] (iii)R1表示氢、氰基、羟基，或者 \n[0141] (iv)C1-4烷基任选被卤素取代， \n[0142] (v)R2表示氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0143] (vi)R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3与R2结合一起形成选自下列基团\n7 8 9 10\n的二价基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR) m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并\n7 8 9 10\n且R、R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基； \n[0144] (vii)R4表示氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任选被一个或若\n4\n可能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代，或者R 表示C1-4烷基，其任选被一个\n或若可能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代； \n[0145] (viii)R5表示卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰基、NR13R14或\nC1-4烷基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或\n15 16 5\nNR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰 \n17 18\n基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ； \n[0146] (ix)R6表示氢或C1-4烷基； \n[0147] (x)R11和R12各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0148] (xi)R13和R14各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0149] (xii)R15和R16各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0150] (xiii)R17和R18各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。 \n[0151] 一组值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一项或多项以下限制： \n[0152] (i)n是1、2、3或4； \n[0153] (ii)Z表示O、S、NR6或SO2；特别是O或NR6； \n[0154] (iii)R1表示氢或C1-4烷基； \n[0155] (iv)R2表示氢或C1-4烷基； \n[0156] (v)R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3与R2结合一起形成选自下列基团的\n7 8 9 10\n二价基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR) m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且\n7 8 9 10\nR、R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基； \n[0157] (vi)R4表示氢、卤素、羟基、氨基、-NR11R12、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰\n基-或C1-4烷基，其任选被一个或若可能的话被两个或三个卤素取代基取代； \n[0158] (vii)R5表示氢、卤素、氨基、苯基、羟基、羟基羰基、Het1、NR13R14、-O-(C＝O)-C1-4\n23 24 5 17 18\n烷基、-羰基-NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被选自NR R 的一个或多个取代基取\n5 3\n代，或R 表示-O-(＝O)-C1-4烷基，其被卤素或Het 取代； \n[0159] (viii)R11和R12各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0160] (ix)R13和R14各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨\n1\n基-SO2-、Ar-SO2、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，\n其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各独立地且任选被选自下列\n19 20 2\n基团的一个、两个或三个取代基取代：卤素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het ； \n[0161] (x)R17和R18各独立地表示C1-4烷基； \n[0162] (xi)R19和R20各独立地表示氢或C1-4烷基，其任选被羟基取代； \n[0163] (xii)R21和R22各独立地表示氢或Ar2； \n[0164] (xiii)R23和R24各独立地表示氢或Het4； \n[0165] (xiv)Het1表示下式基团 \n[0166] \n[0167] 其中Ri表示氢或C1-4烷基且o是1或2； \n[0168] (xv)Het2表示吗啉基； \n[0169] (xvi)Het3表示吗啉基； \n[0170] (xvii)Het4表示哌啶基； \n[0171] (xviii)Ar1和Ar2各独立地表示任选被C1-4烷基取代的苯基，然而，作为药物使用，\n条件是所述化合物式(I)不是N-金刚烷基-2-基-2-邻甲苯氧基-乙酰胺。 \n[0172] 另一组值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一项或多项以下限\n制： \n[0173] (i)n是1、2、3或4； \n[0174] (ii)Z表示O、S或SO2；特别是O； \n[0175] (iii)R1表示氢或C1-4烷基； \n[0176] (iv)R2表示氢或C1-4烷基； \n[0177] (v)R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3与R2结合一起形成选自下列基团的\n二价基：-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9) m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，并且\nR7、R8、R9和R10各独立地选自氢或C1-4烷基； \n[0178] (vi)R4表示氢、羟基、氨基、-NR11R12、C1-4烷氧基-或C1-4烷基，其任选被一个或若\n可能的话被两个或三个卤素取代基取代； \n[0179] (vii)R5表示氢或羟基；特别是羟基； \n[0180] (viii)R11和R12各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。 \n[0181] 另一组值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一项或多项以下限\n制： \n[0182] (i)n是1、2、3或4； \n[0183] (ii)R1表示一个氢； \n[0184] (iii)R3与R2结合一起形成选自下列基团的二价基：-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(\nCR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，并且R7、R8、R9和R10各独立地选自氢或C1-4\n烷基； \n[0185] (iv)R4表示氢、卤素、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；特别地，R4表示甲基、乙基、\n甲氧基、氟、氯或溴； \n[0186] (v)R5表示卤素，氰基，氨基，苯基，羟基，C1-4烷氧基羰基-，羟基羰基，NR13R14或\nC1-4烷基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或\n15 16 5\nNR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰\n17 18 5\n基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，特别地R 表示卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰\n13 14\n基-、羟基羰基、NR R 或C1-4烷基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基\n15 16 5\n羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；甚至更具体而言，R 表示表示氢或羟基；特别是羟基； \n[0187] (vi)R13和R14各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0188] (vii)R15和R16各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0189] (viii)R17和R18各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。 \n[0190] 另一组值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一项或多项以下限\n制： \n[0191] (i)n是1或2； \n[0192] (ii)R1表示C1-4烷基，特别是甲基； \n[0193] (iii)R2表示C1-4烷基，特别是甲基； \n[0194] (iv)R3表示氢； \n[0195] (v)R4表示氢、卤素、-NR11R12、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；特别地，R4表示甲基、乙基、\n甲氧基、氟、氯或溴； \n[0196] (vi)R5表示氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰基、NR13R14\n或C1-4烷基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基\n15 16 5\n或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基\n17 18 5\n羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；特别地，R 表示氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧\n13 14\n基羰基-、羟基羰基、NR R 或C1-4烷基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：\n15 16 5\n羟基羰 基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被选自下列基团的\n17 18 5\n一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；更具体而言，R 表示卤素、氰\n13 14\n基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰基、NR R 或C1-4烷基，其被选自下列基团的\n15 16 5\n一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；甚至更具体而言，R 表示表\n示氢或羟基；特别是羟基或氨基； \n[0197] (vii)R11和R12各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-，特别地R11和R12表示\n甲基； \n[0198] (viii)R13和R14各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、单-或二(C1-4烷基)\n1\n氨基-SO2-、Ar-SO2、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰\n基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各独立地且任选被选自\n19 20 2 13\n下列基团的一个、两个或三个取代基取代：卤素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het ；特别地，R\n14\n表示氢或C1-4烷基且R 表示C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-或单-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-；\n13 14\n甚至更具体而言，R 表示氢或甲基且R 表示甲基、甲基-SO2-、乙基-SO2-或单-或二(甲\n基)氨基-SO2-； \n[0199] (ix)R17和R18各独立地表示氢或C1-4烷基；特别地，R17和R18表示甲基； \n[0200] (x)R19和R20各独立地表示氢或C1-4烷基，其任选被羟基取代；特别地，R19和R20各\n独立地表示氢、甲基或羟乙基； \n[0201] (xi)R21和R22各独立地表示氢或Ar2；特别地，R21和R22各独立地表示氢或甲基苯\n基； \n[0202] (xii)R23和R24各独立地表示氢或Het4；特别地，R23和R24各独立地表示氢或哌啶\n基； \n[0203] (xiii)Het2表示吗啉基； \n[0204] (xiv)Het3表示吗啉基； \n[0205] (xv)Het4表示哌啶基； \n[0206] (xvi)Ar1表示任选被C1-4烷基取代的苯基；并且 \n[0207] (xvii)Ar2表示任选被C1-4烷基取代的苯基。 \n[0208] 还有值得注意的是那些化合物式(I)，其中Z表示O，在下文中指的是化合物式\ni\n(I)， \n[0209] \n[0210] 其N-氧化物形式、可药用加成盐及立体化学异构形式，其中 \n[0211] n是1、2、3或4； \n[0212] R1表示氢、氰基、羟基或C1-4烷基，其任选被卤素取代； \n[0213] R2表示氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0214] R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3与R2结合一起形成选自下列基团的二\n7 8 9 10 7\n价基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且R、\n8 9 10\nR、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基； \n[0215] R4表示氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基、C1-4烷氧基-，\n4\n其任选被一个或若可能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代，或者R 表示C1-4\n烷基，其任选被一个或若可能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代； \n[0216] R5表示氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰基-、\n1 13 14 21 22 23 24\nHet、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR R 或C1-4烷基，其任选\n15 16 5\n被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表\n示C1-4烷氧基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羟基羰基、苯\n17 18 5\n基、C1-4烷氧基或NR R ，或R 表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一个或多个以下取代基取代：\n3\n氨基、羟基、Het 或卤素； \n[0217] R6表示氢或C1-4烷基； \n[0218] R11和R12各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； \n[0219] R13和R14各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、单-或二(C1-4烷基)氨\n1\n基-SO2-、ArSO2、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，\n其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各独立地且任选被选自下列\n19 20 2\n基团的一个、两个或三个取代基取代：卤素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het ； \n[0220] R15和R16各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特别是氢、\nC1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0221] R17和R18各独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特别是氢、\nC1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0222] R19和R20各独立地表示氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基，其任选被一个或多个选自卤\n素或羟基的取代基取代；特别地，任选被羟基取代； \n[0223] R21和R22各独立地表示氢、Ar2或C1-4烷基，其任选被一个或多个选自卤素或羟基\n的取代基取代；特别地，任选被羟基取代； \n[0224] R23和R24各独立地表示氢、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任选被羟基取代； \n[0225] Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基或下式基团 \n[0226] \n[0227] 其中Ri表示氢或C1-4烷基且o是1或2；特别地，Het1表示下式基团 \n[0228] \n[0229] 其中Ri表示氢或C1-4烷基且o是1或2； \n[0230] Het2表示吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基；特别地，Het2表示吗啉\n基； \n[0231] Het3表示吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基；特别地，Het3表示吗啉\n基； \n[0232] Het4表示哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基；特别地，Het4表示哌啶\n基； \n[0233] Ar1表示任选被C1-4烷基取代的苯基；并且 \n[0234] Ar2表示任选被C1-4烷基取代的苯基；然而条件是所述化合物式(Ii)不是 \n[0235] 乙酰胺，N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-(9CI) \n[0236] 乙酰胺，2-[4-(1-甲基丙基)苯氧基]-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0237] 丁酰胺，2-苯氧基-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0238] 乙酰胺，2-(2-溴-4-乙基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0239] 乙酰胺，N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-(9CI) \n[0240] 乙酰胺，2-(2，3-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0241] 乙酰胺，2-(2，4-二溴-6-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0242] 乙酰胺，2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0243] 乙酰胺，2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0244] 乙酰胺，2-(2-氯苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0245] 乙 酰 胺，2-[4-(1，1-二 甲 基 乙 基) 苯 氧 基 ]-N-三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0246] 乙酰胺，2-[(4-氯苯基)硫代]-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0247] 乙酰胺，2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0248] 乙酰胺，2-(4-乙基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0249] 乙酰胺，2-(2，5-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0250] 乙酰胺，2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0251] 乙酰胺，2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0252] 乙酰胺，2-(4-溴-2-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0253] 乙酰胺，2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0254] 乙酰胺，2-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0255] 乙酰胺，2-(4-溴-2-氯苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0256] 乙酰胺，2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0257] 乙酰胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0258] 丙酰胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0259] 乙酰胺，2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0260] 乙酰胺，2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0261] 乙酰胺，2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0262] 乙酰胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0263] 乙酰胺，2-苯氧基-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0264] 乙酰胺，2-(4-溴苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0265] 乙酰胺，2-(4-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0266] 乙酰胺，2-(3-溴苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0267] 乙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0268] 乙酰胺，2-(3-甲基苯氧基)-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0269] N-金刚烷-2-基-2-邻甲苯氧基-乙酰胺； \n[0270] 或者当在所述化合物式(Ii)中R5表示氢时，那么R1和R2表示C1-4烷基。 \n[0271] 在那些特定化合物式(Ii)中，其中n是1、2、3或4； \n[0272] R1表示氢、氰基、羟基或C1-4烷基，其任选被卤素取代； \n[0273] R2表示氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0274] R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3与R2结合一起形成选自下列基团的二\n7 8 9 10 7\n价基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且R、\n8 9 10\nR、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基； \n[0275] R4表示氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任选被一个或若可能的\n4\n话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代，或者R 表示C1-4烷基，其任选被一个或若可\n能的话被两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代； \n[0276] R5表示氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基、 羟基羰基、NR13R14或\nC1-4烷基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或\n15 16 5\nNR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基羰\n17 18 5\n基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；特别地，R 表示卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰\n13 14\n基-、羟基羰基、NR R 或C1-4烷基，其任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基\n15 16 5\n羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任选被选自下列基团的一个或\n17 18\n多个取代基取代：羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ； \n[0277] R6表示氢或C1-4烷基； \n[0278] R11和R12各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0279] R13和R14各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0280] R15和R16各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0281] R17和R18各独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0282] 然而条件是在所述化合物式(Ii)中当R5表示氢时，那么R1和R2表示C1-4烷基。 \n[0283] 一组特别优选的化合物是那些化合物式(I)，其中符合一项或多项以下限制： \n[0284] (i)n是1、2或3；特别地，n是1； \n[0285] (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2；特别地，Z表示O； \n[0286] (iii)R1表示氢或C1-4烷基；特别地，R1表示C1-4烷基；甚至更具体而言是甲基； \n[0287] (iv)R2表示氢或C1-4烷基；特别地，R2表示C1-4烷基；甚至更具体而言是甲基； \n[0288] (v)R3表示氢或C1-4烷基；特别地，R3表示C1-4烷基；甚至更具体而言是甲基；或\n3 2 7 8 9\n者R 与R 结合一起形成选自下列基团的二价基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)\n10 7 8 9 10\n和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且R、R、R 和R 各独立地选自氢或C1-4烷基； \n[0289] (vi)R4表示氢、卤素、NR11R12、羟基羰基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基，其任选被一个或\n4\n若可能的话被两个或三个卤素取代基取代；特别地，R 表示Cl、F、Br、二甲氨基、甲基羰基\n氨基、甲氧基、甲基或三氟甲基； \n[0290] (vii)R5表示氢、氨基、羟基、Het1或NR13R14；特别地，R5表示氨基、羟基、甲基磺酰\n胺、乙基磺酰胺、二甲胺基磺酰胺、羟基羰基、3-甲基-2-氧-吡咯烷基或2-氧-噁唑烷基； \n[0291] (viii)R11表示氢或C1-4烷基；特别地，R11表示氢或甲基； \n[0292] (ix)R12表示C1-4烷基或C1-4烷基羰基； \n[0293] (x)R13表示氢或C1-4烷基；特别地，R13表示氢或甲基； \n[0294] (xi)R14表示C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-或单-或二(C1-4烷基)烷基-SO2-； \n[0295] (xii)Het1表示吡咯烷基、噁唑基或下式基团 \n[0296] \n[0297] 在更优选的实施方案中，化合物式(I)选自： \n[0298] 2，3-二氢-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-1，4-苯并二噁\n英-2-甲酰胺， \n[0299] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧\n基)-丙酰胺， \n[0300] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧\n基)-丙酰胺， \n[0301] 2-(3，5- 二 甲 基 苯 氧 基 )-N-[(1R，3S)-5- 羟 基 三 环 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0302] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-3-甲基-2-苯并呋喃甲酰\n胺， \n[0303] 3，4-二氢-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2H-1-苯并吡\n喃-2-甲酰胺， \n[0304] 2-(4-氯 -2- 甲 基 苯 氧 基 )-N-[(1R，3S)-5-羟 基 三 环 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0305] 6-氟-3，4- 二 氢-N-[(1R，3S)-5- 羟 基 三 环 并 [3.3.1.13，7] 癸-2-基 ]-，\n(2R)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺， \n[0306] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-苯并呋喃甲酰胺， \n[0307] 2，3-二氢-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-苯并呋喃-甲\n酰胺， \n[0308] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-7-甲氧基-2-苯并呋喃-甲\n酰胺， \n[0309] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-[(4-甲苯基)氨\n基]-丙酰胺， \n[0310] 3，4-二氢-6-羟基-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2，5，7，\n8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺， \n[0311] 2-[(4- 氯 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-N-[(1R，3S)-5- 羟 基 三 环 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0312] 2-[(4-氯苯基)硫代]-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0313] 2，2-二氟-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(3-甲基苯氧\n基)-乙酰胺， \n[0314] 2-(3，5-二甲基苯氧基)-2-甲基-N-三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基-丙酰胺， \n[0315] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-甲基苯氧\n基)-丙酰胺， \n[0316] 3，4-二氢-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-6-甲基-2H-1，\n4-苯并噁嗪-2-甲酰胺， \n[0317] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0318] 2-(2-溴苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0319] 2-(3，5-二 甲 氧 基 苯 氧 基 )-N-[(1R，3S)-5-羟 基 三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0320] 2-[3-(二 甲 胺 基) 苯 氧 基]-N-[(1R，3S)-5-羟 基 三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0321] 2-[3-(乙 酰 胺 基) 苯 氧 基]-N-[(1R，3S)-5-羟 基 三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0322] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲\n基)-苯氧基]-丙酰胺， \n[0323] 2-[(4-氯 苯 基 )亚 磺 酰 基]-N-[(1R，3S)-5-羟 基 三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0324] 2-(4-氯-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0325] N-[(1R，3S)-5-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-苯氧基)-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0326] N-[(1R，3S)-5-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-三氟甲基-苯\n氧基)-丙酰胺， \n[0327] N-[(1R，3S)-5-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧\n基)-2-甲基-丙酰胺， \n[0328] N-[(1R，3S)-5-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氯-苯氧基)-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0329] N-[(1R，3S)-5-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-5-三氟甲基-苯\n氧基)-2-甲基-丙酰胺， \n[0330] N-[(1R，3S)-5-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-邻甲苯氧基-丙\n酰胺， \n[0331] N-[(1R，3S)-5-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧\n基)-2-甲基-丙酰胺， \n[0332] N-[(1R，3S)-5-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氟-2-甲氧基-苯氧\n基)-2-甲基-丙酰胺， \n[0333] (3R，5S)-4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺基]三环并[3.3.1.13，\n7\n]癸烷-1-羧酸， \n[0334] 2-(4-氯-2-甲基-甲氧基)-N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺酰基胺基三环并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0335] 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(3-甲基-2-氧-吡咯\n3，7\n烷-1-基)三环并[3.3.1.1 ]癸-2-基]]-丙酰胺， \n[0336] N-[(1R，3S)-5-甲磺酰胺基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟\n甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0337] N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺酰胺基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0338] N-[(1R，3S)-5-乙磺酰胺基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟\n甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0339] 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺酰胺基三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0340] 2-(3-溴 -苯 氧 基)-N-[(1R，3S)-5- 甲 磺 酰 胺 基 三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0341] 2-(4-氯 -苯 氧 基)-N-[(1R，3S)-5- 甲 磺 酰 胺 基 三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0342] 2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(2-氧-噁唑烷-3-基)三环并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基]-丙酰胺。 \n[0343] 在更优选的实施方案中，化合物式(I)选自： \n[0344] 2，3-二氢-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-1，4-苯并二噁\n英-2-甲酰胺， \n[0345] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧\n基)-丙酰胺， \n[0346] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧\n基)-丙酰胺， \n[0347] 2-(3，5- 二 甲 基 苯 氧 基 )-N-[(1R，3S)-5- 羟 基 三 环 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0348] N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-3-甲基-2-苯并呋喃-甲酰\n胺， \n[0349] 3，4-二氢-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2H-1-苯并吡\n喃-2-甲酰胺， \n[0350] 2-(4-氯 -2- 甲 基 苯 氧 基 )-N-[(1R，3S)-5-羟 基 三 环 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0351] 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺酰胺基三环并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0352] 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺酰胺基三环并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0353] 2-(4-氯-苯甲氧基)-N-[(1R，3S)-5-羟基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0354] N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺酰胺基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0355] N-[(1R，3S)-5-甲磺酰胺基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3- 三氟\n甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0356] N-[(1R，3S)-5-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-苯氧基)-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0357] N-[(1R，3S)-5-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-三氟甲基-苯\n氧基)-丙酰胺， \n[0358] N-[(1R，3S)-5-乙磺酰胺基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟\n甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0359] (3R，5S)-4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺基]-三环并[3.3.1.13，\n7\n]癸-1-羧酸， \n[0360] N-[(1R，3S)-5-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧\n基)-2-甲基-丙酰胺， \n[0361] 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(3-甲基-2-氧-吡咯\n3，7\n烷-1-基)三环并[3.3.1.1 ]癸-2-基]]-丙酰胺， \n[0362] 2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(2-氧-噁唑烷-3-基)-三环并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基]]-丙酰胺， \n[0363] 2-(3-溴 -苯 氧 基)-N-[(1R，3S)-5- 甲 磺 酰 胺 基 三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，或 \n[0364] 2-(4-氯 -苯 氧 基)-N-[(1R，3S)-5- 甲 磺 酰 胺 基 三 环 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺。 \n[0365] 在本发明的另一方面中，提供了前述任意一组作为药物使用的化合物。尤其是在\n治疗或预防与皮质醇过度形成相关的疾病中，如肥胖症、糖尿病、肥胖相关性心血管疾病、\n应激和青光眼。因此，本发明的另一方面提供了上述任意一组化合物在制造药剂中的用途，\n所述药剂用于治疗与皮质醇过度形成相关的疾病，如肥胖症、糖尿病、肥胖相关性心血管疾\n病、应激和青光眼。 \n[0366] PCT国际专利申请WO 2004/089416提供了包含给予11β-HSD1抑制剂和抗高血\n压剂的联合治疗在治疗例如胰岛素耐受、血脂障碍、肥胖症和高血压中的益处，尤其在高血\n压的治疗中。因此，本发明的一个目的是提供与抗高血压剂联合治疗中的上述任意一组\n化合物。所述抗高血压剂如，例如阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛\n尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、美托洛尔(metoprolol)、\n比索洛尔丁烯二酸盐(bisoprololfumerate)、 艾司洛尔(esmolol)、acebutelol、\n醋丁洛尔(acebutolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、奈必洛尔\n(nebivolol)、特他洛尔(tertatolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、amusolalul、卡维他洛\n(carvedilol)、拉贝洛尔(labetalol)、S-阿替洛尔(S-atenolol)、OPC-1085、喹那普利\n(quinapril)、赖诺普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、\n贝那普利(benazepril)、培哚普利(perindopril)、群多普利(trandolapril)、福辛普利\n(fosinopril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、咪达\n普利(imidapril)、莫昔普利(moexipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、\n佐芬普利(zofenopril)、S-5590、法西多曲(fasidotril)、Hoechst-Marion Roussel：\n100240(EP00481522)、奥 马 曲 拉(omapatrilat)、gemopatrilat 和GW-660511、硝 苯\n地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、伊拉地平\n(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、地尔硫卓(diltiazem)、氨氯地平(amlodipine)、\n尼群地平(nitrendipine)、维拉帕米(verapamil)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地\n平(lercanidipine)、阿雷地平(aranidipine)、西尼地平(cilnidipine)、氯 维地\n平(clevidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、依福地平\n(efonodipine)、iasidipine、iemildipine、iercanidipine、马尼地平(manidipine)、尼\n伐地平(nilvadipine)、普拉地平(pranidipine)、呋尼地平(furnidipine)、多沙唑嗪\n(doxazosin)、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、布那唑嗪\n(bunazosin)和OPC-28326、苄氟噻嗪(bendroflumetazide)、氯噻酮(chlorothalidone)、\n氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)和氯帕胺(clopamide)、布美他尼(bumetanide)、\n呋塞米 (furosemide)、托拉 塞米(torasemide)、阿 米洛利 (amiloride)、螺内 酯\n(spironolactone)、ABT-546、ambrisetan、阿曲生坦(atrasentan)、SB-234551、CI-1034、\nS-0139、YM-598、波生坦(bosentan)、J-104133、阿利吉仑(aliskiren)、OPC-21268、托伐普\n坦(tolvaptan)、SR-121463、OPC-31260、奈西立肽(Nesiritide)、依贝沙坦(irbesartan)、\n坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)、氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、替\n米沙坦(telmisartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦 (candesartan)、CL-329167、\n依普沙坦(eprosartan)、依奥沙坦(iosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、pratosartan、\nTA-606、YM-358、非诺多泮(fenoldopam)、酮色林(ketanserin)、萘哌地尔(naftopidil)、\nN-0861、FK-352、KT2-962、依卡曲尔(ecadotril)、LP-805、MYD-37、nolomirole、omacor、\ntreprostinil、贝前列素(beraprost)、依克前列素(ecraprost)、PST-2238、KR-30450、\nPMD-3117、吲达帕胺(Indapamides)、CGRP-unigene、鸟苷酸环化酶激动剂(guanylate \ncyclase stimulators)、肼屈嗪(hydralazines)、methyidopa、多卡巴胺(docarpamine)、莫\n索尼定(moxonidine)、CoAprovel和MondoBiotech-811。在本发明所述的方面中，提供了\n药物组合物，其包含本发明的11β-HSD1抑制剂和抗高血压剂的组合。 \n[0367] PCT国际申请WO 2004/089415提供了包含给予11β-HSD1抑制剂和糖皮质激素受\n体激动剂的联合治疗的益处，可减少在糖皮质激素受体激动剂治疗期间发生的不希望有的\n副作用，并治疗某些形式的癌症、含有炎性成分的疾病和功能紊乱。特别地，在减少糖皮质\n激素受体激动剂治疗适应症库兴氏病、库兴氏综合征、过敏性-炎性疾病中的副作用，糖皮\n质激素受体激动剂治疗呼吸系统疾病的副作用、糖皮质激素受体激动剂治疗炎性肠病的副\n作用；糖皮质激素受体激动剂治疗免疫系统、结缔组织和关节疾病的副作用；糖皮质激素\n受体激动剂治疗内分泌疾病的副作用；糖皮质激素受体激动剂治疗血液疾病的副作用；糖\n皮质激素受体激动剂治疗癌症、化疗诱发的恶心的副作用，糖皮质激素受体激动剂治疗肌\n肉和神经肌肉关节的疾病的副作用；糖皮质激素受体激动剂治疗在手术过程中的副作用；\n移植；糖皮质激素受体激动剂治疗脑脓肿、恶心/呕吐、感染、高钙血症、肾上腺增生、自身\n免疫性肝炎、脊髓疾病、囊状动脉瘤的副作用。 \n[0368] 可以有益于本发明的11β-HSD1化合物与糖皮质激素受体激动剂组合的适应\n症的实例是：库兴氏病、库兴氏综合征、哮喘、特应性皮炎、纤维囊泡症、肺气肿、支气管\n炎、超敏反应、肺炎、嗜酸细胞性肺炎、肺纤维化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、反应性关节\n炎、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、亨诺-许兰二氏\n综合征、韦格纳氏肉芽肿病、颞动脉炎、全身性硬化症、血管炎、肉样瘤病、皮肌炎-多发\n性肌炎、寻常性天疱疮、甲状腺功能亢 进、醛固酮减少症、垂体功能减退、溶血性贫血、\n血小板减少症、阵发性夜间血红蛋白尿、脊髓的新生物压迫、脑肿瘤、急性成淋巴细胞性\n白血病、何杰金氏病、化疗诱发的恶心、重症肌无力、遗传性肌病、进行性假肥大性肌营养\n不良、创伤、手术后应激、手术应激、肾移植、肝移植、肺移植、胰岛移植、血干细胞移植、\n骨髓移植、心脏移植、肾上腺移植、气管移植、肠移植、角膜移植、皮肤移植、角膜成形术、\n晶状体植入、脑脓肿、恶心/呕吐、感染、高钙血症、肾上腺增生、自身免疫性肝炎、脊髓\n疾病和囊状动脉瘤。因此，本发明的一个目的是提供上述任意一组与糖皮质激素受体\n激动剂联合治疗的化合物，以及包含本发明化合物与糖皮质激素受体激动剂的所述组\n合的药物剂型。例如，糖皮质激素受体激动剂选自：倍他米松(betametasone)、地塞米\n松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、\n泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、倍氯米松(beclomethasone)、布\n替可特(butixicort)、倍氯他索(clobetasol)、氟尼缩龙(flunisolide)、氟卡替松\nflucatisone(及类似物)、莫米松(momethasone)、曲安奈德(triamcinolonacetonide)、\n己曲安奈德(triamcinolonhexacetonide)、GW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、\nNS-126、P-4112、P-4114、RU-24858和T-25系列。 \n[0369] 本发明的N-2-金刚烷基-2-苯氧基-乙酰胺衍生物，在下文中指的是化合物式\n(I′)，通常经用醇式(III)在本领域内已知的条件下处理适宜的卤代烷(II)制备(方案\n1)。此反应通常经将卤化物和苯酚直接与Me2SO中的固体KOH混合进行，或与CH2Cl2中的\nHgO和HBF4混合。或者，如在下文中的实施例所述，在适宜的溶剂如二噁烷中，在氢化钠存\n在下，直接在反应混合物中通过混合卤化物和苯酚获得活性芳氧化物。可以根据起始原料\n或试剂改变反应温度和反应时间，但是通常在60℃～120℃的温度范围内，通常为90℃，过\n夜进行反应。 \n[0370] 方案1\n[0371] \n[0372] 其中，R1、R2、R3、R4、R5如上文中化合物式(I)所确定的，且其中X表示卤素原子，\n尤其是氯或溴。 \n[0373] 上文中适宜的卤代烷式(II)通常经在偶合试剂存在下，存在或缺乏羟基苯并三\n唑(HOBt)，2-金刚烷基-胺(IV)与适宜的羧酸(V)缩合制备(方案2)。所述偶合试剂，如\n例如，N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N，N′-羰二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、氟氯化\n硫(SO2ClF)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)。反应通常经室温下搅拌\n反应混合物数个小时(2-8小时)进行。 \n[0374] 方案2\n[0375] \n[0376] 其中，R1、R2和R5如上文中化合物式(I)所确定的，且X表示卤素原子，尤其是氯\n或溴。 \n[0377] 类似地，本发明的N-2-金刚烷基-2-苯氧基-乙酰胺衍生物(I′)的制备，\n6\n那些其中Z表示S、SO、SO2或NR 的化合物通过卤代烷(II)与对应的苯硫醇、苯甲酰胺\n或苯亚磺酸离子反应制备，使用领域内已 知的方法，如例如分别在“Advanced Organic \nChemistry”JerryMarch-John Wiley&Sons，Inc.-第三版-纽约-0.38部分-第360-361\n页；0.42部分-第363页以及0.45部分-第364-365页中所述。 \n[0378] 二环金刚烷基-酰胺衍生物式(I″)能通过几种通常由有机化学领域内的\n技术人员使用的标准合成方法中的任意一种制备，并如在“Introduction to organic \nchemistry”Streitweiser and Heathcock-Macmillan Publishing Co.，Inc.-第二版-纽\n约-24.7部分(part A)p.753-756中所述。通常，酰胺类可通过适宜的羧酸(VI)与氨基-金\n刚烷基衍生物式(VII)之间的碱催化的亲核加成反应制备(方案3)，或通过亲核取代反应\n制备，其中适宜的胺与对应的酰卤(方案4)、酐或酯反应，以得到需要的酰胺。 \n[0379] 当将酸偶合为胺(如在上文方案2中)时，在羟基苯并三唑(HOBt)存在或不\n存在下，使用标准的偶合试剂，如N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N，N′-羰基二咪\n唑(CDI)、POCl3、TiCl4、氟氯化硫(SO2ClF)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺\n(EDCI)。通常，在碱催化反应条件下，将羧酸式(VI)加入氨基-金刚烷基衍生物式(VII)\n导致形成胺盐，该盐处于其弱酸和弱碱的平衡中。为促使平衡趋向形成酰胺式(I″)，在反\n应混合物中加入脱氢剂如碳化二亚胺，例如DCC和CDI。 \n[0380] 方案3\n[0381] \n2 3 4 5\n[0382] 其中R、R、R 和R 如化合物式(I)所确定的。 \n[0383] 在另一实施方案中，通过与，例如，亚硫酰氯或草酰氯反应，将羧酸转化为对应的\n卤化物。接着，使用领域内已知的反应方法，如Schotten-Baumann法，将所说的酰卤(VIII)\n加入氨基-金刚烷基衍生物式(VII)中以得到酰胺式(I″)。 \n[0384] 方案4\n[0385] \n[0386] 羧酸式(VI)很容易得到，例如从Aldrich Chemicals购得，或当其无法购得时，可\n以容易地从可得到的前体使用有机化学领域内技术人员众所周知的直接转化法制备。 \n[0387] 对于那些化合物式(I)，其中Z表示O且R3与R2结合表示由式(a)或(b)表示的\n二价基，对于所述的化合物，二环羧酸式(VI)通过芳香族的1，2-二羟基或1，2-氨基-羟\n基-苯并-衍生物式(IX)与丙酸2，3-二溴-乙基酯在煮沸的丙酮中偶合制备。接着，酸\n或碱水解因此得到的酯类(X)获得二环羧酸中间体式(VI)。 \n[0388] 方案5\n[0389] \ni 2 3 4\n[0390] 其中R 表示羟基或氨基，且其中R、R 和R 如化合物式(I)所确定。 \n1 2\n[0391] 与以上述内容类似地，本发明的那些其中R 和R 两者都是甲基的化合物，下文中\n指的是化合物式(I″′)，可根据方案6制备。在第一步中，2-溴-2-甲基丙酸乙酯[CAS \nNo 600-00-0]与对应的苯硫醇、苯甲酰胺或苯亚磺酸离子反应，使用领域内已知的方法，如\n例如分别在“Advanced Organic Chemistry”Jerry March-John Wiley & Sons，Inc.-第\n三版-纽约-0.38节-第360-361页；0.42节-第363页以及0.45节-第364-365页中\n所述。接着，在羟基苯并三唑(HOBt)存在或不存在下，使用标准偶合试剂，如N，N′-二\n环己基碳化二亚胺(DCC)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、氟氯化硫(SO2ClF)或\n1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)，将因此获得的中间体(XI)与适宜的氨\n基金刚烷基(VII)偶合得到化合物式(I″′)。 \n[0392] 方案6\n[0393] \n[0394] 其中Z、R3、R4和R5如上文中化合物式(I)所确定。 \n[0395] 如在下文实验部分中较详细地提供的，使用领域内已知的转换反应如下文中用图\n5\n示表示的方案，通过转化通式I″′的羟基得到多数R 的供选方案。如此处使用的： \n[0396] -R指的是C1-4烷基，其任选被一个或多个氨基、羟基、Het3或卤素取代基取代，其\n3\n中Het 如上文化合物式(I)所确定； \n[0397] -R25、R26和R27各独立地表示氢、卤素或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被选自下\n19 20 2 19 20\n列基团的一个、两个或三个取代基取代：卤素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het，其中R 、R\n2\n和Het 如上文化合物式(I)所确定； \n[0398] -R28和R29各独立地表示氢或C1-4烷基； \n[0399] -R30表示氢或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被选自下列基团的一个、两个或三\n19 20 2 19 20 2\n个取代基取代：卤素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het，其中R 、R 和Het 如上文化合物式\n(I)所确定； \n[0400] -R31表示C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被选自下列基团的一个、两个或三个取\n19 20 2 19 20 2\n代基取代：卤素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het，其中R 、R 和Het 如上文化合物式(I)\n所确定；并且 \n[0401] -Z、R1、R2、R3、R4、R13、R14、n、o和Ri如上文化合物式(I)所确定。 \n[0402] \n[0403] 使用上述合成方法中的任意一种，在下文的实验部分中提供了化合物式(I)合成\n的另一些的实例。 \n[0404] 如果必要或希望的话，可以以任何顺序进一步进行任何一个或多个以下步骤： \n[0405] (i)除去任何剩余的保护基团； \n[0406] (ii)将化合物式(I)或其保护形式转化为另一化合物式(I)或其保护形式； \n[0407] (iii)将化合物式(I)或其保护形式转化为化合物式(I)或其保护形式的N-氧化\n物、盐、季胺或溶剂化物； \n[0408] (iv)将化合物式(I)或其保护形式的N-氧化物、盐、季胺或溶剂化物转化为化合\n物式(I)或其保护形式； \n[0409] (v)将化合物式(I)或其保护形式的N-氧化物、盐、季胺或溶剂化物转化为化合物\n式(I)或其保护形式的另一种N-氧化物、可药用加成盐、季胺或溶剂化物； \n[0410] (vi)若得到的化合物式(I)为(R)和(S)对映体的混合物，则拆解该混合物以得\n到想要得到的对映体； \n[0411] 应当理解，通过本领域内的技术人员，在上述方法中，中间体化合物的官能团必需\n被保护基团封阻。 \n[0412] 想要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。适宜的保护羟基的基团包括三烷基甲\n硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苯\n甲基和四氢吡喃基。适宜的保护氨基的基团包括叔-丁氧基羰基或苯甲氧基羰基。适宜的\n保护羧酸的基团包括C(1-6)烷基或苯甲基酯。 \n[0413] 官能团的保护和脱保护可以发生在反应步骤之前或之后。 \n[0414] 保护基团的使用在′Protective Groups in Organic Synthesis′第二版，T W \nGreene&P G M Wutz，Wiley Interscience(1991)中进行了完全地描述。 \n[0415] 另外，通过领域内已知的方法，使用CH3-I在适宜的溶剂中，如例如2-丙酮、四氢\n呋喃或二甲基甲酰胺，化合物式(I)中的N-原子可被甲基化。 \n[0416] 依照领域内已知的、上文中一些实施例提及的官能团转化法，化合物式(I)还能\n相互转化。 \n[0417] 按照领域内已知的将三价氮转化为其N-氧化物的方法，化合物式(I)也可被转化\n为对应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可以经起始原料式(I)与3-苯基-2-(苯\n磺酰基)哑嗪或与适宜的有机或无机过氧化物反应进行。适宜的无机过氧化物包含，例如，\n过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适宜的有机过 氧化物可\n以包含过氧酸如，例如过氧苯甲酸或卤取代的过氧苯甲酸如，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧\n链烷酸例如过氧乙酸，烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂是，例如水，低级链\n烯醇类例如乙醇等，烃类例如甲苯，酮类例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷以及这些溶剂\n的混合物。 \n[0418] 化合物式(I)的纯的立体化学异构形式可以通过应用领域内已知的方法获得。非\n对映体可以通过物理方法分离，如选择性结晶和色谱技术如逆流分布、液相色谱法等。 \n[0419] 在本发明中一些化合物式(I)和一些中间体可以含有不对称碳原子。所述化合物\n及所述中间体的纯的立体化学异构形式可通过应用领域内已知的方法获得。例如，非对映\n体可以通过物理方法分离，如选择性结晶或色谱技术如逆流分布、液相色谱法等方法。对映\n体能从外消旋混合物获得，通过用适宜的拆解试剂如，例如手性酸首先将所述外消旋混合\n物转化为非对映体的盐或化合物的混合物；然后物理分离所述非对映体盐或化合物的混合\n物通过，例如选择性结晶或色谱技术如液相色谱法等方法；并且最后将所述的分离的非对\n映体的盐或化合物转化为对应的对映体。纯的立体化学异构形式还可以从适宜的中间体和\n起始原料的纯的立体化学异构形式获得，条件是介入反应立体特异性地发生。 \n[0420] 分离化合物式(I)和中间体的对映体形式的另一种方法涉及液相色谱法，尤其是\n使用手性固定相的液相色谱法。 \n[0421] 如在上文提及的反应方法中使用的，一些中间体和起始原料是已知的化合物，且\n可以购得或可以按照领域内已知的方法制备。 \n[0422] 本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理学性质。因此，它们能作为药物使\n用，尤其是治疗与皮质醇过度形成相关的疾病，即希望活性糖皮质激素水平降低的疾病如\n代谢综合征、2型糖尿病、糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、血脂障碍、高血压、肥胖\n症、糖尿病、肥胖相关性心血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肌病、骨质疏松症、神经变性\n肌病和精神疾病、应激相关性疾病和青光眼。特别是治疗疾病如例如，肥胖症、糖尿病、2型\n糖尿病、肥胖相关性心血管疾病、应激和青光眼。 \n[0423] 如下文中实验部分所述，在使用重组11β-HSD1酶的酶测定法中， 通过使\n用HPLC纯化和定量法测定脱氢皮质醇向皮质醇的转化，在体外已证明了本化合物对\n11β-HSD1-还原酶活性(转化脱氢皮质酮为皮质醇)的抑制效应。11β-HSD1-还原酶的\n抑制作用也在体外，在以细胞为主的测定法中证实，其包含用待测化合物接触细胞、表达\n11β-HSD1及评估所述化合物在这些细胞介质中对皮质醇形成的效应。在本发明测定中优\n选使用的细胞选自小鼠成纤维细胞3T3-L1细胞、HepG2细胞、猪肾细胞，尤其是LCC-PK1细\n胞和大鼠肝细胞。 \n[0424] 因此，本发明提供了在治疗中使用的化合物式(I)及其可药用N-氧化物、加成盐、\n季胺和立体化学异构形式。特别是治疗与皮质醇过度形成相关的疾病，即希望活性糖皮质\n激素水平降低的疾病，如代谢综合征、2型糖尿病、糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、\n血脂障碍、高血压、肥胖症、糖尿病、肥胖相关性心血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肌\n病、骨质疏松症、神经变性肌病和精神疾病、应激相关性疾病和青光眼。更具体而言是治疗\n疾病如例如，肥胖症、糖尿病、2型糖尿病、肥胖相关性心血管疾病、应激和青光眼。甚至更具\n体而言是治疗或预防与皮质醇过度形成相关的疾病如肥胖症、糖尿病、肥胖相关性心血管\n疾病和青光眼。 \n[0425] 由根据本发明的化合物的用途来看，提供了治疗患有与皮质醇过度形成相关的疾\n病的动物例如哺乳动物包括人类的方法，其包含给予有效量的根据本发明的化合物。所述\n方法包含全身或局部给予包括人类的温血动物有效量的根据本发明的化合物。 \n[0426] 因此，本发明的一个目的是提供一种根据本发明的作为药物使用的化合物。尤其\n是根据本发明的化合物在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗与皮质醇过度形成相关的\n疾病，如例如代谢综合征、2型糖尿病、糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、血脂障碍、\n高血压、肥胖症、糖尿病、肥胖相关性心血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肌病、骨质疏松\n症、神经变性肌病和精神疾病、应激相关性疾病和青光眼，尤其是肥胖症、糖尿病、肥胖相关\n性心血管疾病、应激和青光眼。 \n[0427] 根据本发明的化合物，在此还指的是活性成分，要求达到治疗效应的量当然将随\n特定的化合物、给药途径、受者的年龄和症状以及特定疾病或被治疗的疾患而变化。适宜的\n日剂量为0.001 mg/kg～500 mg/kg体重，尤其是0.005mg/kg～100mg/kg体重。治疗方\n法还包括给予活性成分每日服用1～4次的方案。 \n[0428] 虽然活性成分可能单独给予，但是优选将其作为药物组合物存在。因此，本发明进\n一步提供了药物组合物，其包含根据本发明的化合物，与可药用载体和稀释剂一起。载体或\n稀释剂必须是“可接受的”，意思是可与其它成分配伍，并且其对受者是无害的。 \n[0429] 本发明的药物组合物可以通过药学领域内众所周知的任意方法制备，例\n如，使用如 Gennaro等的Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack \nPublishing Company，1990，特别参见第8部分：Pharmaceutical preparations and their \nManufacture)中所述的那些方法。特定化合物的治疗有效量，在碱形式或加成盐形式中，作\n为活性组分，与可药用载体均匀混合，其可以根据希望给予的制剂形式采取广泛的变化形\n式。希望这些药物组合物在单一剂量形式中，优选地，适于全身给药如口服、经皮或胃肠外\n给药；或局部给药如通过吸入剂、鼻喷雾剂、滴眼剂或通过乳膏、凝胶、洗发剂等。例如，在口\n服剂量形式的组合物的制备中，可以使用任意一种通常的药物介质，如，例如，水、乙二醇、\n油脂、醇类等，可用于制备口服液体制剂如混悬液、糖浆剂、酏剂和溶液剂；或固体载体如淀\n粉、糖、白陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，可用于制备粉末剂、丸剂、胶囊剂和片剂。因为它\n们易于给药，片剂和胶囊剂代表了最方便的口服剂量单位形式，很明显其中使用固体药物\n载体。对于胃肠外的组合物，载体通常包含无菌水，至少占大部分，但是可以包括其它成分，\n例如助溶剂。例如，可注射的溶液可以在载体中制备，所述载体包含生理盐水、葡萄糖溶液\n或盐水和葡萄糖溶液的混合物。可注射的混悬液也可以制备，其使用适宜的液体载体、悬浮\n剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包含促渗透剂和/或适宜的润湿剂，任选与少\n量天然的适宜的任意添加剂组合，其中添加剂对皮肤不产生任何明显的有害效应。所述添\n加剂可以促进施用于皮肤和/或可以有助于制备希望得到的组合物。这些组合物可以以各\n种途径给予，例如，作为透皮贴剂、作为滴剂或作为软膏剂。作为局部应用的适宜的组合物，\n可以是所有通常用于局部给药的组合物，例如乳膏、凝胶、敷料、洗发剂、酊剂、糊剂、软膏、\n油膏剂、粉末等。所述组合物的应用可以通过气溶剂，例如用抛射剂 如氮、二氧化碳、氟利\n昂，或者不用抛射剂如泵式喷雾剂、滴剂、洗剂，或者半固体如通过使用棉花球能增稠的组\n合物。特别地，将方便地使用半固体组合物如油膏剂、乳膏、凝胶、软膏等。 \n[0430] 制备上述药物组合物非常有利于方便单位剂型给药和剂量一致。如在此处说明书\n和权利要求书中使用的，单位剂型指的是物理分离的单位，适宜作单位剂量，各单位包含计\n算的产生希望的治疗效应的预设量的活性成分与必需的药物载体组合。这些单位剂型的实\n例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉包、薄片、可注射的溶液或混悬液、茶匙\n剂、汤匙剂等，及其多种剂型组合。 \n[0431] 为了提高化合物式(I)在药物组合物中的溶解度和/或稳定性，宜使用α-、\nβ-或γ-环糊精或其衍生物。共溶剂如醇类也可以提高化合物式(I)在药物组合物中的\n溶解度和/或稳定性。水性组合物的制备中，标题化合物的加成盐显然更合适，由于其水溶\n性增加。 \n[0432] 实验部分\n[0433] 在下文所述的方法中，使用以下缩写：“DIPE”代表二异丙醚；“EtOAc”代表乙酸\n乙酯；“DMF”代表N，N-二甲基甲酰胺；“TEA”代表N，N-二乙基乙胺；“DMAP”代表N，N-二\n甲基-4-吡啶胺；“EDCI”代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺；“HOBt”代表羟\n基苯并三唑；“NMM”代表4-甲基吗啉；“DIPCDI”代表N，N′-二异丙基-碳化二亚胺以及\n“DIPEA”代表N，N-二异丙基乙胺。 \n[0434] ExtrelutTM是Merck KgaA(Darmstadt，Germany)的一种产品，且是包含硅藻土的\n短柱。Supelco是预包装的硅胶液相色谱柱。 \n[0435] 对于一些化学试剂，使用化学式，例如CH2Cl2表示二氯甲烷，CH3OH表示甲醇，HCl\n表示盐酸，H2SO4表示硫酸，及NaHCO3表示碳酸氢钠。 \n[0436] A.中间体的制备\n[0437] 实施例A.1\n[0438] 制备中间体1 \n[0439] \n[0440] 4-氯-2-甲酚[1570-64-5](0.0049mol)在二噁烷(15ml)中搅拌。加入氢化\n钠(0.0049mol)，且将混合物搅拌30分钟。加入2-溴-2-甲基丙酸、1，1-二甲基乙酯\n[23877-12-5](0.005mol)，且该反应混合物于60℃搅拌过夜。加入水(5ml)。混合物用二\n氯甲烷洗涤。分离各层。水层用HCl酸化，然后用二氯甲烷提取。将分离的有机层洗涤、\n经Extrelut过滤，并蒸发滤液。残余物在玻璃滤器上经硅胶(Supelco)纯化(洗脱液：\nCH2Cl2)。收集产物馏份并蒸发溶剂，得0.145g中间体1。 \n[0441] 实施例A.2\n[0442] 制备中间体2 \n[0443] \n[0444] 2-溴-2-甲基-丙酸[2052-01-9](0.01mol)、N′-(乙基碳亚氨基)-N，N-二甲\n基-1，3-丙二胺单盐酸盐[25952-53-8](0.011mol)和1-羟基-1H-苯并三唑(0.011mol)\n的混合物在二氯甲烷(50ml)中于室温下搅拌30分钟，然后，加入N，N-二乙基乙胺\n(0.03mol)，接着加入三环并[3.3.1.13，7]癸-2-胺盐酸盐[10523-68-9](0.013mol)。反应\n混合物于室温下搅拌5小时，然后用15％枸橼酸溶液、用5％NaHCO3溶液、用水及用盐水洗\n涤。干燥后，蒸发溶剂，得2.5g中间体2。 \n[0445] 实施例A.3\n[0446] a)制备中间体3、中间体4 \n[0447] \n[0448] 将2，3-二溴丙酸乙酯(0.05mol)加入2-氨基苯酚(0.046mol)和碳酸钾\n(0.135mol)的2-丙酮(250ml)混悬液中，然后搅拌反应混合物并回流历经周末。将混合物\n过滤并蒸发滤液，得中间体3[22244-22-0]和中间体4[177202-60-7]的混合物。 \n[0449] b)制备中间体5 \n[0450] \n[0451] 将碳酸钾(0.03mol)和碘甲烷(0.03mol)加入混合物中间体3和中间体\n4(0.01mol)的2-丙酮溶液中。将反应混合物搅拌并回流过夜。滤出得到的沉淀物，用2-丙\n酮洗涤，并蒸发滤液。将获得的残余物(3.2g)溶于2-丙醇(50ml)和DIPE(50ml)中。然\n后，用水和盐水洗涤该溶液，并再次浓缩，得1.9g中间体5[54442-28-3]。 \n[0452] c)制备中间体6 \n[0453] \n[0454] 将中间体5[54442-28-3](0.0086mol)的盐酸和2-丙醇溶液搅拌并回流3小时。\n然后，将反应混合物冷却并用冰水稀释。加入氢氧化钾至pH 8，并且用EtOAC和用二氯甲烷\n提取混合物。将水层用HCl酸化并用二氯甲烷提取。将提取物合并，用盐水洗涤并浓缩，得\n中间体6[212578-38-6]。 \n[0455] 实施例A.4\n[0456] a)制备中间体7 \n[0457] \n[0458] 将5-(苯基甲氧基)-三环并[3.3.1.13，7]癸酮[167856-60-2](1.5g)溶于乙醇\n(25ml)中。加入盐酸羟胺(0.9g)，接着加入2N KOH(10ml)。将混合物搅拌过夜。通过蒸\n发除去挥发性物质，并且用二氯甲烷提取残余物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸\n发，得1.4g中间体7。 \n[0459] b)制备中间体8 \n[0460] \n[0461] 将中间体7溶于7M NH3/MeOH(40ml)中，加入阮内镍(RaneyNickel，0.5g)，且此\n混合物于14℃氢化。将此混合物过滤并蒸发，得1.3g中间体8，为其顺式和反式异构体的\n1∶1混合物。 \n[0462] B.化合物的制备\n[0463] 实施例B.1\n[0464] 制备化合物1 \n[0465] \n[0466] 将1-羟基-1H-苯并三唑(0.0007mol)加入中间体1(0.0006mol)的二氯甲烷\n(10ml)和DMF(5ml)溶液中，且将该混合物搅拌10分钟。然后加入N′-(乙基碳亚氨\n基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐[25952-53-8](0.0007mol)，并将混合物搅拌20\n3，7\n分钟。加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三环并[3.3.1.1 ]癸-1-醇[62058-03-1]\n(0.0007mol)，反应混合物搅拌过夜并蒸发溶剂。将得到的残余物溶于二氯甲烷中，然后用\n15％枸橼酸溶液和用Na2CO3溶液洗涤。通过Extrelut干燥有机层，并蒸发溶剂，得0.170g\n化合物1。 \n[0467] 实施例B.2\n[0468] 制备化合物2 \n[0469] \n[0470] 将氢化钠(60％)(0.0009mol)加入3，5-二甲基苯酚(0.00098mol)的二噁烷\n(5ml)搅拌溶液中。混合物在加入中间体2(0.0011mol)之前搅拌45分钟。反应混合物于\n90℃搅拌4小时，然后于室温下过夜。加入水(2ml)，且混合物用二氯甲烷提取。将有机层分\n离、干燥、过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析法纯化(Supelco)(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH \n98/2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂。残余物溶于二氯甲烷中，并且用氢氧化钾溶液洗涤2\n次。将有机层分离、干燥、过滤并蒸发溶剂，得0.175g化合物2。 \n[0471] 实施例B.3\n[0472] 制备化合物3 \n[0473] \n[0474] 将2-[(对氯苯基)磺酰基]-2-甲基丙酸[28361-38-8](0.00028mol)在二氯甲\n烷(5ml)和DMF(5ml)中的混合物搅拌，并加入1-羟基-1H-苯并三唑(0.00033mol)。然\n后，将此混合物搅拌10分钟，并加入N′-(乙基碳亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单\n盐酸盐[25952-53-8](0.00033mol)。将所得混合物搅拌10分钟，并加入(1α，3α，4α，\n3，7\n5β，7α)-4-氨基三环并[3.3.1.1 ]癸-1-醇[62058-03-1](0.00033mol)。将反应混合\n物于室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH \n98/2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得0.094g化合物3。 \n[0475] 实施例B.4\n[0476] a)制备化合物4 \n[0477] \n[0478] 将2-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基丙酸[17413-74-0](0.0007mol)在二氯甲\n烷(5ml)、DMF(5ml)和DIPEA(0.5ml)中的混合物搅拌，并加入1-[双(二甲氨基)亚\n甲基]-1H-三唑鎓六氟磷酸盐(1-)，3-氧化物(HBTU)(0.0075mol)。搅拌15分钟后，\n3，7\n加 入 (1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨 基 三 环 并[3.3.1.1 ]癸 -1-醇 [62058-03-1]\n(0.00075mol)。将反应混合物于40℃搅拌过夜，并蒸发溶剂。残余物溶于二氯甲烷中，然后\n用15％枸橼酸溶液和用碳酸钠溶液洗涤上述溶液。将有机层分离、干燥、过滤并蒸发溶剂。\n得到的残余物经硅胶柱层析法纯化(Supelco)(洗脱液：二氯甲烷)。收集产物馏份，并蒸\n发溶剂，得0.164g化合物4。 \n[0479] b)制备化合物5 \n[0480] \n[0481] 化合物4(0.00043mol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物于-50℃搅拌，并加入3-氯\n过氧苯甲酸(0.0005mol)。反应混合物于室温下搅拌过夜，并用碳酸钠溶液洗涤。有机层经\nExtrelut过滤、干燥，并蒸发溶剂，得0.13g化合物5。 \n[0482] 实施例B.5\n[0483] 制备化合物6 \n[0484] \n[0485] 将N′-(乙基碳亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐[25952-53-8]\n(0.022mol)和1-羟基-1H-苯并三唑(0.022mol)加入中间体6[212578-38-6](0.002mol)\n的DMF(25ml)溶液中，并将所得混合物搅拌并加热(40℃)。然后，加入4-氨基-(1α，3α，\n3，7\n4α，5β，7α)三环并 [3.3.1.1 ]癸-1-醇[62058-03-1](0.0024mol)在热DMF中的溶\n液，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将混合物倾倒于冰水中，并用EtOAc提取。得到的\n提取物用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得0.040g化合物6。 \n[0486] 实施例B.6\n[0487] 制备化合物7 \n[0488] \n[0489] 将1-羟基-1H-苯并三唑(0.001mol)加入3-甲基苯并呋喃羧酸[24673-56-1]\n(0.0009mol)在二氯甲烷(5ml)和DMF(5ml)中的搅拌混合物中。将混合物搅拌10分钟并\n加入N′-(乙基碳亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐[25952-53-8](0.001mol)。\n3，7\n所得混合物在加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三环并[3.3.1.1 ]癸-1-醇\n[62058-03-1](0.001mol)之前搅拌1小时。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后加入(聚\n苯乙烯甲基)-三甲基铵碳酸氢盐(1g；Novabiochem目录编号：01-64-0419)和异氰酸甲酯\n聚苯乙烯(1g；Novabiochem目录编号：01-64-0169)。将所得混合物振摇1小时并过滤。蒸\n发滤液，并将得到的残余物经快速柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 90/10)。收集产物\n馏份，并蒸发溶剂，得0.144g化合物7。 \n[0490] 实施例B.7\n[0491] 制备化合物29 \n[0492] \n[0493] 搅拌化合物(1)(0.00026mol)和乙腈(2ml)的混合物。逐滴加入H2SO4(0.05ml)，\n并将反应混合物搅拌过夜。将混合物倾倒于冰上。用Na2CO3溶液中和混合物。用CH2Cl2\n提取所得混合物。将有 机层分离、干燥、过滤，并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析法纯化\n(Supelco)(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得0.057g化合物\n29。 \n[0494] 实施例B.8\n[0495] 制备化合物30 \n[0496] \n[0497] 搅拌化合物32(0.1g)、CH2Cl2(10ml)和TEA(2ml)的混合物。逐滴加入N，N-二甲\n氨基磺酰氯(0.15ml)。将反应混合物搅拌过夜。加入DMAP(催化量)，并于45℃将混合物\n搅拌过夜。将混合物冷却，用15％枸橼酸溶液洗涤。将有机层分离、干燥、过滤，并蒸发溶\n剂。残余物经硅胶柱层析法纯化(Supelco)(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH99/1)。收集产物馏份，\n并蒸发溶剂，得0.046g化合物30。 \n[0498] 实施例B.9\n[0499] a)制备化合物31 \n[0500] \n[0501] 搅拌化合物(1)(0.005mol)和氯乙腈(5ml)的混合物。加入H2SO4(0.5ml)，并将混\n合物搅拌历经周末。加入H2SO4(0.5ml)，并将混合物搅拌过夜。将混合物倾倒于冰上。用\nNa2CO3溶液中和混合物。所得混合物用CH2Cl2提取。将有机层分离、干燥、过滤，并蒸发溶\n剂。将残余物从DIPE结晶。滤出沉淀物并干燥，得1.9g(84％)化合物31。 \n[0502] b)制备化合物32 \n[0503] \n[0504] 将化合物31(0.0042mol)、硫脲(0.006mol)、乙醇(20ml)和乙酸(4ml)的混合物\n搅拌并回流过夜。将混合物倾倒于水中。用Na2CO3溶液中和混合物。所得混合物用CH2Cl2\n提取。将有机层分离、干燥、过滤，并蒸发溶剂。将残余物从DIPE结晶。滤出沉淀物并干燥，\n得1g(63.6％)化合物32。 \n[0505] 实施例B.10\n[0506] 制备化合物33 \n[0507] \n[0508] 搅拌化合物32(0.00026mol)、CH2Cl2(10ml)和TEA(1ml)的混合物。逐滴加入甲\n基磺酰氯(0.0006mol)。将反应混合物搅拌过夜。加入DMAP(催化量)。混合物用水洗涤。\n将有机层分离、干燥、过滤，并蒸发溶剂。残余物经高效液相色谱法纯化。收集产物馏份，并\n蒸发溶剂，得0.027g化合物33。 \n[0509] 实施例B.11\n[0510] 制备化合物34 \n[0511] \n[0512] 10分钟后，将(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三环并[3.3.1.13，7]癸-1-醇\n[62058-03-1](0.006mol)的DMF(20ml)溶液加 入2-甲基-N-邻甲 苯基-丙氨 酸\n[117755-95-0](0.006mol)、EDCI(0.009mol)、HOBt(0.009mol)、NMM(0.024mol) 和\nCH2Cl2(80ml)的混合物中。将反应混合物在N2气流下于20℃搅拌16小时。将混合物倾倒\n于含有硅藻土的色谱柱中。然后用CH3OH/CH2Cl25/95冲洗柱。滤液经SiO2快速色谱柱法纯\n化(洗脱液：CH3OH(2-3％)/CH2Cl2)，得0.89g(44％)化合物34。\n[0513] 实施例B.12\n[0514] 制备化合物35 \n[0515] \n[0516] 将化合物34(0.009mol)溶于CH2Cl2(30ml)中。混合物于N2气流下冷却至-70℃。\n加入(N-乙基乙胺酰基)三氟-硫[38078-09-0](0.002mol)。反应混合物于-70℃搅拌2\n小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液(30ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂。残余物通过\n硅胶过滤。沉淀物用乙醚处理，得0.200g化合物35。 \n[0517] 实施例B.13\n[0518] a)制备化合物36 \n[0519] \n[0520] 化合物27(0.00146mol)和氢溴酸(48％)(15ml)的混合物加热至80℃过夜。将\n反应混合物在减压下蒸干。重复进行反应，得化合物36(粗品)。 \n[0521] b)制备化合物37 \n[0522] \n[0523] 化合物36(粗品)和乙酰胺(适量)的混合物加热至130℃48小时。所得混合物\n用水稀释，搅拌30分钟，然后用CH2Cl2提取。将有 机层分离、干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸\n发溶剂。残余物(仍是起始原料A)溶于CH3CN中。加入乙酰胺(适量)。将反应混合物在\n微波中于密封管内在170℃加热4小时。将混合物倾倒于水中。搅拌混合物30分钟，然后\n用CH2Cl2提取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。残余物经柱色谱法纯化(洗脱\n液：己烷/EtOAc 50/50～0/100)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得0.07g化合物37。 \n[0524] 实施例B.14\n[0525] 制备化合物38 \n[0526] \n[0527] 搅拌化合物(1)(0.00026mol)和氰乙酸甲酯(2ml)的混合物。逐滴加入\nH2SO4(0.05ml)，并将反应混合物搅拌过夜。将混合物倾倒于冰上。用Na2CO3溶液中和混合\n物。用CH2Cl2提取混合物。将有机层分离、干燥、过滤，并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱\n法纯化(Supelco)(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得0.066g化\n合物38。 \n[0528] 实施例B.15\n[0529] 制备化合物39 \n[0530] \n[0531] 在微波下于240℃将化合物32(0.00013mol)和二氢-2(3H)-呋喃酮(1.5ml)的混\n合物搅拌5000秒。冷却混合物。蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化(Supelco)(洗脱\n液：CH2Cl2/CH3OH 100/0～0/100)。收集产物馏份，并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯\n化(Supelco)(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得0.108g(45％)\n化合物39。 \n[0532] 实施例B.16\n[0533] a)制备化合物13 \n[0534] \n[0535] 室温下将HOBt(0.0165mol)加入2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸[23438-11-1]\n(0.015mol)和DMF(100ml)的混合物中。将反应混合物搅拌至完全溶解。加入\nEDCI(0.0165mol)，并于室温下将混合物搅拌30分钟。加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨\n3，7\n基三环并[3.3.1.1 ]癸-1-醇[62058-03-1](0.0165mol)，并于室温下将混合物搅拌3小\n时。蒸发溶剂。残余物经柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0～98/2)。收集产物\n馏份，并蒸发溶剂，得0.290g(54％)化合物13。 \n[0536] b)制备化合物40 \n[0537] \n[0538] 将DMAP(0.200g)于5℃加入化合物13(0.00466mol)和溴乙酸(0.00513mol)在\nCH2Cl2(15ml)中的混合物中。逐滴加入DIPCDI(0.00606mol)的CH2Cl2(3ml)溶液。将反应\n混合物搅拌至其温度达到室温。于5℃加入另外的溴乙酸(0.00513mol)、DMAP(0.200g)和\nDIPCDI(0.00606mol)。将反应混合物搅拌2小时至其温度达到室温。将混合物过滤。沉淀\n物经高效液相色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0～98.4/1.6)。收集产物馏份，并蒸\n发溶剂。残余物再次经高效液相色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0～98.4/1.6)。\n收集产物馏份，并蒸发溶剂，得0.842g(37％)化合物40。 \n[0539] c)制备化合物41 \n[0540] \n[0541] 将化合物40(0.00174mol)、吗啉(0.00209mol)、碳酸钾(0.00348mol)、乙腈\n(20ml)和碘化钾(催化量)的混合物于50℃搅拌2小时。蒸发溶剂。残余物溶于CH2Cl2\n中，并用水洗涤。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残余物从2-丙醇和DIPE\n中结晶。滤出沉淀物，用2-丙醇洗涤并干燥，得0.290g(33％)化合物41。 \n[0542] 实施例B.17\n[0543] 制备化合物42 \n[0544] \n[0545] 搅拌化合物31(0.00022mol)、乙腈(10ml)和碳酸钠(0.06g)的混合物。加入\n2-(甲氨基)乙醇[109-83-1](0.0003mol)。将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物经\n硅胶柱色谱法纯化(Supelco)(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，\n得0.031g化合物42。 \n[0546] 实施例B.18\n[0547] a)制备化合物43 \n[0548] \n[0549] 将HOBt(0.012mol)于室温下加入2-(3-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸[17413-73-9]\n(0.010mol)和CH2Cl2(70ml)的混合物中。搅拌混合物至HOBt完全溶解。加入\nEDCI(0.012mol)，并于室温下搅拌混合物30分钟。加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基\n3，7\n三环并[3.3.1.1 ]癸-1-醇[62058-03-1](0.012mol)，并将所得混合物于室温下搅拌过\n夜。蒸发溶剂。残余物溶于CH2Cl2中，并用15％枸橼酸溶液、1M Na2CO3和水洗涤。将有机\n层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并蒸发溶剂。残余物经柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH \n100/0～98/2)。收集两组 产物馏份，并蒸发溶剂。残余物从DIPE结晶。滤出沉淀物并干\n燥，得1.97g化合物43。 \n[0550] b)制备化合物44 \n[0551] \n[0552] 向化合物43(0.00055mol)和3-氯-N，N-二甲基-1-丙胺盐酸盐[5407-04-5]\n(0.000826mol)在DMF(8ml)和甲苯(2ml)中的混合物中分4份加入氢化钠在矿物油中的分\n散液(60％)(0.0165mol)，历经90分钟。将反应混合物于70℃搅拌24小时。蒸发溶剂。\n加入水。用CH2Cl2提取混合物。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并蒸发溶剂。残余物经\n高效液相色谱法纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得0.038g(15％)化合物44。 \n[0553] 实施例B.19\n[0554] 制备化合物45 \n[0555] \n[0556] 搅拌化合物32(0.00026mol)、CH2Cl2(3ml)和碳酸钠(0.1g)的混合物。逐滴加入\n氯甲酸乙酯[541-41-3](0.001mol)。将反应混合物搅拌过周末。用水洗涤混合物。混合\n物经Extrelut过滤，并蒸发滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化(Supelco)(洗脱液：CH2Cl2/\nCH3OH98/2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得0.1g化合物45。 \n[0557] 实施例B.20\n[0558] 制备化合物46 \n[0559] \n[0560] 于50℃将化合物32(0.1g)、多聚甲醛(0.1g)、铂/活性炭(5％)(0.010g)、噻吩\n(0.1ml)、甲醇(40ml)和氢(1当量)的混合物搅拌过夜。将混合物过滤并蒸发滤液。残余\n物混悬于CH2Cl2中，并用水洗涤。混合物经Extrelut滤器过滤，并蒸发滤液。残余物经高\n效液相色谱法纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得0.038g化合物46。 \n[0561] 实施例B.21\n[0562] 制备化合物47 \n[0563] \n[0564] 将化合物13(0.00058mol)、1-异氰酰基-4-甲基-苯[622-58-2](0.000758mol)、\n氯三甲基甲硅烷[75-77-4](0.000058mol)和1，2-二氯乙烷(5ml)的混合物于50℃搅\n拌过夜。蒸发溶剂。残余物经柱色谱法纯化(Supelco)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得\n0.045g(16％)化合物47。 \n[0565] 实施例B.22\n[0566] 制备化合物48/52 \n[0567] \n[0568] 搅拌2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸[23438-11-1](0.004mol)、CH2Cl2(25ml)和\nDMF(7ml)的混合物。加入HOBt(0.004mol)，并将混合物搅拌至溶解。加入EDCI(0.004mol)，\n并将混合物搅拌30 分钟。逐滴加入中间体8(0.0027mol)的CH2Cl2(25ml)和DMF(7ml)溶\n液。将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物溶于CH2Cl2中，并用Na2CO3溶液洗涤。将\n有机层分离、干燥、过滤，并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化(Biotage)(洗脱液：\nCH2Cl2/己烷/EtOAc50/48/2)。收集两组产物馏份，并蒸发其溶剂。残余物经高效液相色谱\n法纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得0.4g化合物48和0.175g化合物52。 \n[0569] 实施例B.23\n[0570] 制备化合物49 \n[0571] \n[0572] 搅拌2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸[23438-11-1](0.004mol)、CH2Cl2(25ml)\n和DMF(7ml)的混合物。加入HOBt(0.004mol)，并将所得混合物搅拌至溶解。加入\n3，7\nEDCI(0.004mol)，并将该混合物搅拌30分钟。逐滴加入5-苯基-三环并[3.3.1.1 ]\n癸-2-胺[733695-05-1](0.0035mol)的CH2Cl2(25ml)和DMF(7ml)溶液。将此反应混合物\n搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物溶于CH2Cl2中，并用Na2CO3溶液洗涤。将有机层分离、干燥、\n过滤，并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc 98/2)。收集产物\n馏份，并蒸发溶剂。残余物从DIPE结晶。滤出沉淀物并干燥，得化合物49。 \n[0573] 实施例B.24\n[0574] a)制备化合物50 \n[0575] \n[0576] 将H2SO4(30ml)在冰上搅拌。逐滴加入化合物(1)(0.00265mol)的甲酸(30ml)溶\n液。将所得反应混合物搅拌5天。然后，于60℃将 混合物搅拌3天。于60℃加入另外的\nH2SO4(10ml)。将混合物倾倒于冰上。所得混合物用CH2Cl2提取。将有机层分离，用水洗涤\n两次，干燥，过滤，并蒸发溶剂，得0.8g化合物50。 \n[0577] b)制备化合物51 \n[0578] \n[0579] 搅拌 化 合物 50(0.00024mol)、CH2Cl2(5ml)和DMF(2ml)的 混 合物。 加 入\nHOBt(0.00025mol)。加入EDCI(0.00025mol)，并将混合物搅拌1小时。加入1-哌啶胺\n(0.00025mol)，并将所得混合物搅拌过夜。将混合物倾倒于水中。用CH2Cl2提取混合物。将\n有机层分离、洗涤、干燥、过滤，并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/\nCH3OH 98/2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂。残余物经高效液相色谱法纯化。收集产物馏份，\n并蒸发溶剂，得0.051g化合物51。 \n[0580] 表F-1列出了根据以上实施例之一制备的化合物。 \n[0581] 表F-1\n[0582] \n[0583] \n[0584] \n[0585] \n[0586] \n[0587] \n[0588] \n[0589] 表F-2提供了本发明化合物使用CDCl3作为溶剂的1H NMR化学位移数据。 \n[0590] 表F-2\n[0591] \n 化合 NMR数据\n物编号\n 6 1H-NMR，CDCl3；1.37-2.14(m，13H，H-金刚烷)；2.88(s，3H，N-CH3)；3.36和 3.51(2xdd，2H，CH2)；4.02(d，CH)；4.74(dd，1H，OCH)；6.70和6.90(2x t，4H- 芳香族)；6.81(d，1H，NH)\n 8 1H-NMR，CDCl3；1.39-2.15(m，13H-金刚烷)；4.03(d，1H，CH)；4.28和4.48 (2xdd，CH2)；4.71(dd，1H，OCH)；6.76(d，NH)；\n6.91(m，3H，H-芳香族)；6.98- 7.01(m，1H-芳香族)\n 9 混合物\n 2 1H-NMR，CDCl3；1.51(s，6H，2x CH3)；1.54-1.95(m，14H-金刚烷)；2.26(s，6H， 2x CH3)；4.09(d，1H，CH)；6.56和6.69(2x s，\n3H-芳香族)；7.11(br d，NH)\n 10 1H-NMR，CDCl3；1.52(s，6H，2x CH3)；1.44-2.18(m，13H-金刚烷)；2.31(s，3H， CH3)；4.06(d，1H，CH)；6.73和6.88(2xd，\n3H-芳香族)；7.01(br d，Nh)；7.14(t， 1H-芳香族)\n 11 1H-NMR，CDCl3；1.46-2.17(m，13H-金刚烷)；2.21(s，3H，CH3)；3.49和3.64 (2xdd，2H，CH2)；3.75(br s，NH)；4.01(d，CH)；\n4.64(dd，OCH)；6.44(s，1H-芳香族； 6.50(d，1H-芳香族)；6.76-6.86(m，NH，1H-芳香族)\n 12 1H-NMR，CDCl3；1.53(s，6H，2x CH3)；1.45-2.16(m，13H-金刚烷)；2.28(s，3H， CH3)；4.08(d，1H，CH)；6.86和6.95(d和t，\n2H-芳香族)；7.08(m，NH，1H- 芳香族)；7.19(d，1H-芳香族)\n 13 1H-NMR，CDCl3；1.48(s，6H，2x CH3)；1.44-2.16(m，13H-金刚烷)；2.31(s，3H， CH3)；4.05(d，1H，CH)；6.83(m，2H-芳香族)；\n7.08(m，NH，2H-芳香族)\n 14 1H-NMR，CDCl3；1.48(s，6H，2x CH3)；1.46，1.59，1.75，1.89，2.10(5x br d，13H- 金刚烷)；3.78(s，3H，CH3)；4.05(d，1H，CH)；\n6.52(m，2H-芳香族)；6.63(d，\n[0592] \n 1H-芳香族)；6.96(d，NH)7.18(t，1H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.53(s，6H，2xCH3)；1.45-1.93(m，10H-金刚烷)；2.10(br s 3H- 金刚烷)；4.05(d，1H，CH)；6.85(m，NH，2H-芳\n15香族)；7.09-7.22(m，3H- 芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.51(s，6H，2x CH3)；1.44-2.15(m，13H-金刚烷)；2.28(s，6H， 2x CH3)；4.06(d，1H，CH)；6.54和6.71(2x s，\n163H-芳香族)；7.01(br d，NH)\n 1H-NMR，CDCl3；1.53(s，6H，2x CH3)；1.42-2.15(m，13H-金刚烷)；3.75(s，6H， 2xOCH3)；4.04(d，1H，CH)；6.10(d，2H-芳香族)；\n176.20(t，1H-芳香族)；6.93(d， NH)\n 1H-NMR，CDCl3；1.52(s，6H，2x CH3)；1.42-2.15(m，13H-金刚烷)；2.93(s，6H， 2x NCH3)；4.05(d，1H，CH)；6.28(m，2H-芳香族)；\n186.45(d，1H-芳香族)；7.03(d， NH)；7.10(t，1H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.53(s，6H，2x CH3)；1.43-2.15(m，13H-金刚烷)；2.17(s，3H， CH3)；4.05(d，1H，CH)；6.67(d，1H-芳香族)；\n196.97(d，NH)；7.10-7.23(m，3H- 芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.55(s，6H，2x CH3)；1.44-2.13(m，13H-金刚烷)；4.06(d，1H， CH)；6.84(d，NH)；7.10，7.18，7.33，7.41(d，s，d，\n20t，4H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.50(br d，2H-金刚烷)；1.80-1.99(m，8H-金刚烷)；2.25 (br d，3H-金刚烷)；2.62(s，3H，CH3)；4.25(d，CH)；\n7 6.86(d，NH)；7.28-7.64(m， 4H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.45-2.18(m，14H，13H-金刚烷，HA-CH2)；2.39(m，1H，HB- CH2)；2.80(m，2H，CH2)；4.04(d，CH)；4.56(dd，OCH)；\n216.77-6.80(m，NH，3H- 芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.45-2.18(m，14H，13H-金刚烷，HA-CH2)；2.39(m，1H，HB- CH2)；2.80(m，2H，CH2)；4.04(d，CH)；4.56(dd，OCH)；\n226.76-6.89(m，NH，3H- 芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.56-2.30(m，13H-金刚烷)；4.26(d，CH)；6.84(d，NH)；7.30 和7.42(2x t，2H-芳香族)；7.53和7.69(2xd，\n232H-芳香族)；7.48(s，1H-呋喃)\n 1H-NMR，CDCl3；1.40-2.21(m，13H-金刚烷)；3.40和3.60(2xdd，2H，CH2)； 4.03(d，CH)；5.14(dd，OCH)；6.91和7.18(2x m，\n244H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.60-2.31(m，13H-金刚烷)；4.03(s，3H，CH3)；4.23(d，CH)； 6.86(d，NH)；6.92(dd，1H-芳香族)；7.19-7.27(m，\n252H-芳香族)；7.47(s，1H-呋喃)\n 1H-NMR，CDCl3；1.44-2.19(m，14H，13H-金刚烷，HA-CH2)；2.40(m，1H，HB CH2)；2.81(m，2H，CH2)；4.05(d，CH)；4.56(dd，OCH)；\n266.85-6.94(m，NH，2H- 芳香族)；7.05-7.17(m，2H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.48(s，6H，2x CH3)；1.39，1.56，1.72，1.89，2.04(5x br d，13H- 金刚烷)；2.24(s，3H，CH3)；3.63(s，1H，NH)；\n274.03(d，1H，CH)；6.50(d，2H- 芳香族)；6.96(d，2H-芳香族)；7.48(d，1H，NH)\n 1H-NMR，CDCl3；1.58，2.08，2.18，2.21(4x s，4x CH3)；1.05，1.24，1.48，(3x brd，4H- 金刚烷)；1.62-1.98(m，9H-金刚烷)；\n282.33-2.68(m，4H 2x CH2)；3.91(d， 1H，CH)；6.64(d，1H，NH)\n 1H-NMR，CDCl3；1.55(2x s，6H，2x CH3)；1.59和2.20(2x d，6H-金刚烷)；1.77- 1.91(m，7H-金刚烷)；4.02(d，1H，CH)；7.29(d，\n3 1H，NH)；7.54和7.77(2x d， 4H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.44，1.59，1.76，1.81(4xd，10H-金刚烷)；1.51(s，6H，2x CH3)；2.02(br d，3H-金刚烷)；2.24(s，3H，CH3)；\n1 4.06(d，1H，CH)；6.98(d，1H， NH)；6.78，7.05，7.17(3xd，3H-芳香族)；\n 1H-NMR，CDCl3；1.52(s，6H，2x CH3)；1.42-2.19(m，13H-金刚烷)；4.00(d，1H， CH)；7.22(d，1H，NH)；7.24-7.33(m，4H-芳香族)\n4\n 1H-NMR，CDCl3；1.31和1.59(2x s，6H，2x CH3)；1.42-2.21(m，13H-金刚烷)； 3.98(d，1H，CH)；7.34(d，1H，NH)；7.45-7.55(m，\n5 4H-芳香族)\n[0593] 另一种化合物鉴别法\n[0594] LCMS-法：\n[0595] HPLC梯度通过柱热设定为40℃的Waters Alliance HT 2790系统补给。来自\n柱中的流量被裂解至Waters 996光敏二极管阵列(photodiode array，PDA)检测器和\nWaters-Micromass ZQ质谱仪中，其电喷射电离源以阳极和阴极电离模式操作。 \n[0596] 反相HPLC在Xterra MS C 18柱(3.5 mm，4.6x100mm)上进行，流速为1.6ml/min。\n使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)\n以满足梯度条件，6.5分钟内由100％A至50％B和50％C，1分钟内至100％B，保持100％\nB 1分钟，并用100％A再平衡1.5分钟。使用的注射体积为10uL。 \n[0597] 表：保留时间(retention time，RT以分钟表示)和以MH+表示的分子量 \n[0598] 化合物编号 Rt MH+\n[0599] 6 4.77 343.2 \n[0600] 8 5.15 328.1 \n[0601] 9 5.58 342 \n[0602] 2 7.52 342.3 \n[0603] 10 6.12 344 \n[0604] 11 5.31 343 \n[0605] 12 6.17 344 \n[0606] 13 6.19 344 \n[0607] 14 5.72 360 \n[0608] 15 6.28 425 \n[0609] 16 6.45 358 \n[0610] 17 5.72 390 \n[0611] 18 5.72 279 \n[0612] 19 4.71 404 \n[0613] 20 6.21 415 \n[0614] 7 5.98 651 \n[0615] 21 5.54 404 \n[0616] 22 5.55 404 \n[0617] 23 5.39 623 \n[0618] 24 5.09 353 \n[0619] 化合物编号 Rt MH+\n[0620] 25 5.29 359 \n[0621] 26 5.55 328.1 \n[0622] 27 5.52 343 \n[0623] 28 5.65 400 \n[0624] 3 5.54 279 \n[0625] 1 6.54 376.2 \n[0626] 4 6.42 380 \n[0627] 5 5.04 396 \n[0628] 49 7.52 404 \n[0629] 48 7.28 434 \n[0630] 52 7.38 434 \n[0631] 53 4.98 359 \n[0632] 54 5.08 329 \n[0633] 55 5.44 343 \n[0634] 56 6.02 361 \n[0635] 57 6.37 345 \n[0636] 58 4.95 359 \n[0637] 59 5.98 361 \n[0638] 31 6.78 470 \n[0639] 60 5.68 397 \n[0640] 61 6.49 399 \n[0641] 62 6.41 345 \n[0642] 29 6.59 170 \n[0643] 63 6.51 433 \n[0644] 64 7.01 288 \n[0645] 38 6.32 477 \n[0646] 41 6.72 471 \n[0647] 34 5.61 343 \n[0648] 65 5.78 455 \n[0649] 66 5.15 400 \n[0650] 47 7.21 477 \n[0651] 67 6.22 125 \n[0652] 32 5.62 377 \n[0653] 35 6.48 345 \n[0654] 68 6.14 331 \n[0655] 69 5.78 330 \n[0656] 70 5.55 384 \n[0657] 45 6.99 466 \n[0658] 71 6.99 476 \n[0659] 43 6.17 346 \n[0660] 72 6.78 462 \n[0661] 73 6.79 504 \n[0662] 42 6.52 492 \n[0663] 74 6.18 464 \n[0664] 75 5.02 387 \n[0665] 46 5.68 405 \n[0666] 76 5.09 400 \n[0667] 化合物编号 Rt MH+\n[0668] 33 6.55 453.2 \n[0669] 77 7.11 548 \n[0670] 78 6.02 389 \n[0671] 79 4.78 387 \n[0672] 80 6.48 490 \n[0673] 30 6.82 501 \n[0674] 44 5.91 449 \n[0675] 81 5.32 397 \n[0676] 82 4.21 375 \n[0677] 83 6.24 492 \n[0678] 39 6.88 462 \n[0679] 37 5.61 384 \n[0680] 86 3.12 373 \n[0681] 87 6.38 506 \n[0682] 88 6.54 541.1 \n[0683] 89 6.85 568 \n[0684] 90 6.17 482 \n[0685] 91 7.05 476 \n[0686] 92 6.52 521 \n[0687] 93 5.32 409 \n[0688] 94 6.48 456 \n[0689] 50 6.12 306 \n[0690] 95 5.22 363 \n[0691] 96 5.84 389 \n[0692] 97 3.35 431 \n[0693] 98 6.29 512 \n[0694] 99 5.11 363 \n[0695] 100 5.61 431 \n[0696] 102 4.98 397 \n[0697] 103 5.14 343 \n[0698] 104 5.02 222 \n[0699] 105 4.95 377 \n[0700] 106 6.44 496 \n[0701] 51 6.85 488 \n[0702] 108 6.34 502 \n[0703] 109 6.25 441 \n[0704] C.药理学的实施例\n[0705] 实施例C1：检测化合物对1型和2型11β-羟类固醇脱氢酶的效应的细胞内测定\n法\n[0706] 在分化的3T3-L1细胞和大鼠肝细胞中测定了对11β-HSD1活性的影响。 \n[0707] 小鼠成纤维细胞3T3-L1细胞(ATCC-CL-173)以16500细胞/ml的密度接种于12\n孔板中，并于37℃在加湿的5％CO2气氛下在DMED 培养基(补充了10％热的灭活胎牛血\n清，2mM谷氨酰胺和25mg庆大霉素)中生长7天。培养基一周更换2次。于37℃，在加湿\n的5％CO2气氛下，在含有2μg/ml胰岛素、55μg/ml IBMX和39.2μg/ml地塞米松的生长\n培养基中，成纤维细胞分化为脂肪细胞。 \n[0708] 来自雄性大鼠的原代肝细胞以250000细胞/孔的密度接种于普通Falcon 12孔\n板中，并于37℃在加湿的5％CO2气氛下，在含有5％Nu-血清、100U/ml青霉素、100μg/\nml链霉素、0.25μg/ml两性霉素B、50μg/ml硫酸庆大霉素、5μg/ml胰岛素和392ng/\nml地塞米松的DMEM-HAM′s F12培养基中，孵育16小时。与试验化合物预温育4小时\n3\n后，将0.5μCi H-可的松或脱氢皮质酮加入3T3-L1培养中。1小时后，用15ml乙醚经\n3 3\nExtrelut-柱提取培养基，并如上所述经HPLC分析提取物。用0.5μCi H-脱氢皮质酮孵\n育90分钟后，测定JNJ-化合物对大鼠肝细胞HSD1活性的影响。通过HPLC分析皮质酮的\n形成。 \n[0709] 在HepG2和LCC-PK1-细胞中研究对11β-HSD2活性的影响。 \n[0710] 将HepG2-细胞(ATCC HB-8065)以100,000细胞/ml的密度接种于12孔板中，于\n37℃在加湿的5％CO2气氛下，在补充了10％热的灭活胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺和碳酸氢\n钠的MEM-Rega-3培养基中生长。培养基一周更换两次。 \n[0711] 将猪肾细胞(LCC-PK1、ATCC CRL-1392)以150,000细胞/ml的密度接种于12\n孔板中，于37℃在加湿的5％CO2气氛下，在补充了Earls改良盐溶液、100U/ml青霉素、\n100μg/ml链霉素和10％胎牛血清的培养基199(Medium 199)中生长。培养基一周更换两\n次。实验开始前24小时，用含有10％除去活性炭的胎牛血清更换培养基。用试验化合物\n3\n预温育4小时后，将0.5μCi H-皮质醇或皮质酮加入培养物中。1小时后，用15ml乙醚经\n3\nExtrelut-柱提取培养基，并如上所述经HPLC分析提取物。 \n[0712] 对于酶测定法，待测化合物取自原液，并在-10-5M～10-10M范围的终浓度下检测。\n因此，由得到的剂量反应曲线，计算pIC50值，并如下评分；1分＝pIC50值＜5，2分＝pIC50\n值为5～6，3分＝pIC50值＞6。因此得到的一些结果概括于下表中。(在此表中，NT表\n示未检测) \n[0713] \n[0714] \n[0715] \n[0716] D.组合物实施例\n[0717] 以下制剂举例说明了根据本发明适于全身或局部给予动物和人类受试者的典型\n药物组合物。 \n[0718] 如在这些实施例中普遍使用的，″活性成分″(Active ingredient，A.I.)指的\n是化合物(I)或其可药用加成盐。 \n[0719] 实施例D.1：薄膜衣片\n[0720] \n[0721] 充分混合A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物，此后，用十二烷基硫\n酸钠(5g)和聚乙烯吡咯酮(10g)的约200ml水溶液润湿。将湿粉混合物过筛、干燥并再过\n筛。然后，加入微晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。全部充分混合，并压成片，得10,000\n片，每片包含10mg活性成分。 \n[0722] \n[0723] 向甲基纤维素(10g)的变性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纤维素(5g)的\nCH2Cl2(150ml)溶液。然后，加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。将聚乙二醇(10g)\n熔化，并溶于二氯甲烷(75ml)中。将后者溶液加入前者中，然后加入硬脂酸镁(2.5g)、聚乙\n烯吡咯烷酮(5g)和浓缩的色素混悬液(30ml)，全部均质化。用由此获得的混合物在包衣装\n置中将片剂核心包衣。