免疫球蛋白

1.一种治疗性抗体，其特异性结合OSM，特别是hOSM，并调 节OSM与gp130之间的相互作用。
2.权利要求1的抗体，其包含SEQ.I.D.NO：3的CDRH3。
3.权利要求2的抗体，其进一步包含：
SEQ.I.D.NO：1的CDRH1
SEQ.I.D.NO：2的CDRH2
SEQ.I.D.NO：4的CDRL1
SEQ.I.D.NO：5的CDRL2
SEQ.I.D.NO：6的CDRL3。
4.权利要求1的抗体，其包含SEQ.I.D.NO：42的CDRH3。
5.权利要求4的抗体，其进一步包含：
SEQ.I.D.NO：40的CDRH1
SEQ.I.D.NO：41的CDRH2
SEQ.I.D.NO：43的CDRL1
SEQ.I.D.NO：44的CDRL2
SEQ.I.D.NO：45的CDRL3。
6.权利要求1-5任一项的抗体，其中所述抗体选自全抗体、嵌合 抗体、人源化抗体、双特异性抗体、杂缀合抗体(heteroconjugate)。
7.权利要求6的抗体，其中所述抗体为全抗体。
8.权利要求7的抗体，其中所述全抗体为鼠、大鼠、兔、灵长类 动物或人抗体。
9.权利要求8的抗体，其中所述全抗体为人抗体。
10.权利要求6的抗体，其中所述抗体为嵌合抗体或人源化抗体。
11.权利要求8的抗体，其中所述抗体为人源化抗体。
12.权利要求2的人源化抗体，其中人受体可变重链构架区的残 基28、29、30、71和94以及人受体可变轻链构架的49和71位被CDRH3 所源自的供体抗体构架中的对应残基所取代。
13.权利要求12的抗体，其中所述人重链构架包含以下残基(或 其保守置换物)：
位置    残基
28       S
29       L
30       T
71       K
94       K
所述人轻链包含以下残基(或其保守置换物)：
位置    残基
49       E
71       Y
14.一种特异性结合hOSM并调节hOSM与gp130之间相互作用 的人源化治疗性抗体，其包含SEQ.I.D.NO：9的VH结构域和SEQ.I.D. NO：10的VL结构域。
15.一种特异性结合hOSM并调节hOSM与gp130之间相互作用 的人源化治疗性抗体，其包含SEQ.I.D.NO：11的重链和SE Q.I.D.NO： 12的轻链。
16.一种特异性结合hOSM并调节hOSM与gp130之间相互作用 的人源化治疗性抗体，其包含SEQ.I.D.NO：48的VH结构域和SEQ.I.D. NO：49的VL结构域。
17.一种特异性结合hOSM并调节hOSM与gp130之间相互作用 的人源化治疗性抗体，其包含SEQ.I.D.NO：50的重链和SEQ.I.D.NO： 51的轻链。
18.前述任一项权利要求的治疗性抗体，其进一步包含选自 IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM的人重链恒 定区。
19.权利要求18的治疗性抗体，其中所述恒定区为IgG同种型， 例如IgG1或IgG4的恒定区。
20.权利要求19的治疗性抗体，其中所述恒定区为IgG1。
21.权利要求20的治疗性抗体，其中所述恒定区突变，使抗体成 为非裂解性的。
22.前述任一项权利要求的治疗性抗体，其中所述抗体调节 hOSM的位点II与gp130之间的相互作用。
23.权利要求22的治疗性抗体，其中所述抗体抑制所述相互作 用。
24.权利要求23的治疗性抗体，其中所述抗体阻断所述相互作 用。
25.一种抗原结合片段，其是前述任一项权利要求的治疗性抗体 的抗原结合片段。
26.权利要求25的片段，其中所述片段选自：Fab、Fab′、Fd、 F(ab)2、ScFv。
27.一种药用组合物，其包含前述任一项权利要求的治疗性抗体 或其抗原结合片段。
28.一种治疗罹患对调节hOSM与gp130之间相互作用有反应的 疾病或障碍的人患者的方法，所述方法包含给予所述患者治疗有效量 的权利要求27的组合物的步骤。
29.一种治疗罹患慢性炎性疾病或障碍的人患者的方法，所述方 法包含给予所述患者治疗有效量的权利要求27的组合物的步骤。
30.一种治疗罹患关节炎疾病或障碍的人患者的方法，所述方法 包含给予所述患者治疗有效量的权利要求27的组合物的步骤。
31.权利要求30的方法，其中所述患者罹患类风湿性关节炎和/ 或骨关节炎。
32.一种治疗罹患炎性肺病例如哮喘或COPD的人患者的方法， 所述方法包含给予所述患者治疗有效量的权利要求27的组合物的步 骤。
33.一种治疗罹患银屑病的人患者的方法，所述方法包含给予所 述患者治疗有效量的权利要求27的组合物的步骤。
34.一种治疗罹患心血管疾病或障碍例如动脉粥样硬化的人患者 的方法，所述方法包含给予所述患者治疗有效量的权利要求27的组合 物的步骤。
35.一种治疗罹患卡波西肉瘤的人患者的方法，所述方法包含给 予所述患者治疗有效量的权利要求27的组合物的步骤。
36.权利要求1-26中任一项的治疗性抗体或其抗原结合片段在药 物生产中的用途，其中所述药物用于治疗对调节hOSM与gp130之间 相互作用有反应的疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、 哮喘、COPD。
37.一种药物，其包含权利要求1-20中任一项的治疗性抗体或其 抗原结合片段。
38.一种编码权利要求1-26中任一项的治疗性抗体或其抗原结合 片段的重链和/或轻链的载体(例如质粒)，例如所述载体包含权利要求 39-46中任一项的多核苷酸。
39.一种编码SEQ.I.D.NO：9的VH结构域的多核苷酸，所述多 核苷酸包含SEQ.I.D.NO：17或基本由其组成。
40.一种编码SEQ.I.D.NO：10的VL结构域的多核苷酸，所述多 核苷酸包含SEQ.I.D.NO：18或基本由其组成。
41.一种编码SEQ.I.D.NO：11的重链的多核苷酸，所述多核苷酸 包含SEQ.I.D.NO：19或基本由其组成。
42.一种编码SEQ.I.D.NO：12的轻链的多核苷酸，所述多核苷酸 包含SEQ.I.D.NO：20或基本由其组成。
43.一种编码SEQ.I.D.NO：48的VH结构域的多核苷酸，所述多 核苷酸包含SEQ.I.D.NO：54或基本由其组成。
44.一种编码SEQ.I.D.NO：49的VL结构域的多核苷酸，所述多 核苷酸包含SEQ.I.D.NO：55或基本由其组成。
45.一种编码SEQ.I.D.NO：50的重链的多核苷酸，所述多核苷酸 包含SEQ.I.D.NO：56或基本由其组成。
46.一种编码SEQ.I.D.NO：51的轻链的多核苷酸，所述多核苷酸 包含SEQ.I.D.NO：57或基本由其组成。
47.一种稳定转化或转染的重组宿主细胞，其包含权利要求38的 载体。
48.一种稳定转化或转染的重组宿主细胞，其包含含SEQ.I.D. NO：17的多核苷酸的第一载体和含SEQ.I.D.NO：18的多核苷酸的第 二载体。
49.一种稳定转化或转染的重组宿主细胞，其包含含SEQ.I.D. NO：19的多核苷酸的第一载体和含SEQ.I.D.NO：20的多核苷酸的第 二载体。
50.一种稳定转化或转染的重组宿主细胞，其包含含SEQ.I.D. NO：54的多核苷酸的第一载体和含SEQ.I.D.NO：55的多核苷酸的第 二载体。
51.一种稳定转化或转染的重组宿主细胞，其包含含SEQ.I.D. NO：56的多核苷酸的第一载体和含SEQ.I.D.NO：57的多核苷酸的第 二载体。
52.权利要求47-51中任一项的宿主细胞，其中所述宿主细胞为 脊椎动物细胞。
53.权利要求52的宿主细胞，其中所述细胞为哺乳动物细胞。
54.权利要求53的宿主细胞，其中所述细胞为CHO或NSO。
55.一种生产治疗性抗体或者的方法，其包括培养权利要求47-51 中任一项的宿主细胞的步骤。
56.一种在ELISA型实验中竞争性抑制权利要求15的治疗性抗 体与OSM、特别是hOSM、更特别是hOSM的位点II结合的抗体或 抗原结合片段，前提是所述竞争性抗体不包含SEQ.I.D.NO：42的 CDRH3。
57.一种药用组合物，其包含权利要求56的竞争性抗体。
58.一种治疗罹患对调节hOSM与gp130之间相互作用有反应的 疾病或障碍(诸如关节炎疾病，例如类风湿性关节炎和/或骨关节炎)的 人患者的方法，所述方法包含给予所述患者治疗有效量的权利要求57 的组合物的步骤。
59.特异性结合糖基化hOSM的蛋白骨架的治疗性抗体(例如权利 要求15或17的抗体)在药物生产中的用途，其中所述药物用于治疗选 自以下的疾病或障碍：关节炎疾病，例如类风湿性关节炎、幼年发病 性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎；银屑病，例如慢性斑疾 病；炎性肺病，例如COPD或重症哮喘；MS；痴呆，例如阿尔茨海默 病；疼痛，例如神经性或炎性疼痛；动脉粥样硬化；细胞周期调节疾 病，例如癌症(例如前列腺癌)、骨髓瘤。
60.一种含第一治疗性抗体和第二治疗性抗体的药用组合物，其 中第一治疗性抗体特异性结合hOSM并调节hOSM的位点II与gp130 之间的相互作用，第二治疗性抗体特异性结合hOSM并调节hOSM的 位点III与OSMRβ和/或LIFR之间的相互作用。
61.一种含双特异性治疗性抗体的药用组合物，其中所述双特异 性治疗性抗体结合hOSM，并调节(a)hOSM的位点II与gp130之间以 及(b)hOSM的位点III与OSMRβ和/或LIFR之间的相互作用。
62.一种至少含第一拮抗剂的药用组合物，其中所述第一拮抗剂 结合hOSM，并调节(a)hOSM的位点II与gp130之间以及(b)hOSM的 位点III与OSMRβ和/或LIFR之间的相互作用。
63.一种至少含第一拮抗剂(诸如蛋白质拮抗剂，例如抗体)的药用 组合物，其中所述第一拮抗剂结合gp130和/或OSMRβ和/或LIFR，并 调节(例如抑制或阻断)(a)gp130与hOSM之间以及(b)OSMRβ和/或 LIFR与hOSM之间的相互作用。
64.一种筛选推定结合OSM、特别是hOSM的抗体(例如针对 OSM/hOSM产生的抗体)的方法，该方法包括；
(a)在允许结合的条件下温育所述抗体和糖基化OSM、特别是糖 基化hOSM；
(b)测量所述抗体的结合亲和力；
(c)如果所述抗体具有的结合亲和力高于1μM，通常高于100 nM，则选择所述抗体；
(d)提供步骤(c)的所述抗体的编码多核苷酸，并用含所述多核苷 酸的载体转化或转染哺乳动物宿主细胞；
(e)在允许所述抗体分泌入培养基中的条件下培养步骤(d)的所述 宿主细胞；
(f)可选地纯化步骤(e)的培养基；
(g)将步骤(e)或(f)的抗体加入到药用组合物中。
65.一种筛选推定结合OSM、特别是hOSM的抗体(例如针对 OSM/hOSM产生的抗体)的方法，该方法包括；
(a)在允许结合的条件下温育所述抗体和糖基化OSM、特别是糖 基化hOSM；
(b)测量所述抗体的结合亲和力；
(c)如果所述抗体具有的结合亲和力高于1μM，通常高于100 nM，则选择所述抗体。
66.权利要求64或65任一项的方法，其中所述OSM已由哺乳动 物宿主细胞例如CHO糖基化。
67.权利要求64或65的方法，其中所述hOSM是天然糖基化 hOSM。
68.权利要求67的方法，其中所述hOSM已由人特别是罹患关节 炎疾病例如RA的人滑液中分离出来。
69.一种抗体，其为由权利要求65-68任一项的方法鉴别出的抗 体。
70.一种药用组合物，其包含权利要求69的抗体和药用惰性载 体。
71.权利要求1的治疗性抗体，其除了能够结合hOSM以外，还 能够结合cOSM。
72.一种检测生物样品、特别是人滑液或人血清中的hOSM的方 法，该方法包括在ELISA型实验中使用位点III抗体作为捕获抗体。
73.权利要求72的方法，其中所述ELISA型实验基本如实施例 16所述。

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