制备苯并噁嗪衍生物及其中间体的方法

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技术领域\n本发明涉及可用于制备抗菌化合物的中间体及其制备方法。\n背景技术\n(3S)-(-)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基) -7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6- 羧酸(左氟沙星，LVFX：JA-A-62-252790，这里所用的术语“JP -A”是指“公布的未经审查的日本专利申请。)\n\n已知是一种优良的合成抗菌剂。\n作为制造这种左氟沙星的中间体，式(VI-a)代表的化合物(以 后称为化合物(VI-a)，用其它化学式表示的化合物也同样处理)也 是有用的：\n\n(其中X1和X2彼此独立地代表卤原子)。\n作为下式外消旋的9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基) -7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6- 羧酸(氧氟沙星，OFLX)的中间体：\n\n式(VI)代表的化合物也是有用的：\n\n(其中X1和X2各自独立地代表卤原子；R5和R6各自独立地代表烷基)。\n用于制造化合物(VI-a)的常规方法如下：\n\n上图中所示的日本专利2,612,327报道的制备方法存在着在碱性 或酸性条件下发生差向立体异构化的问题，因此旋光性的(R)-NPNB 产率降低。\n日本专利2,771,871报道的方法是一种微生物还原法，产物的纯 化很麻烦，因为产物的物理性质与起始物没有很大差别。\n另外，日本专利2,573,269报道的方法作为工业方法还要作很多 改进，因为其中使用了昂贵的不对称的酰氧基硼碱金属氢化物作为还 原剂。\n在JP-B-7-20946(这里所用的术语“JP-B”是指“审查过的 日本专利出版物)报道的旋光拆解法中，需要解决无用异构体的重新 利用，而这种异构体在理论上将以50％的比率形成。\n美国专利5,644,056报道的制备方法涉及外消旋物的反应。因此， 为了用这种方法制备左氟沙星，需要将得到的产物旋光拆解，而且无 用的异构体应当外消旋化或者转化。此外，该专利说明书未公开旋光 性化合物的实验实施例。\n中国文献( 中国化学快报第6卷10期，857-860(1995))报道 的方法存在的问题是，需要一个附加的步骤将作为保护基使用的对甲 苯磺酰氧基去保护。\n发明内容\n本发明涉及可以用来在短时间内经济合算地合成作为制备左氟沙 星的中间体的重要化合物(VI-a)的方法，该方法因此是工业上适用 的制备方法。作为深入研究的结果，本发明人发现，通过按照以下合 成途径制备左氟沙星的中间体可以实现这一目标，从而完成了本发明。 下图表示了按照本发明由化合物(I)制备化合物(VI)的方法。\n\n因此，本发明提供了用于工业上有利地制备式(VI-a)化合物的 方法，该化合物是用于工业上有利地制备左氟沙星的一种中间体：\n\n也就是说，本发明涉及以下方法。\n方法A：\n该方法包括使式(I)化合物\n\n与式(II-1-a)化合物在碱存在下反应：\n\n得到式(III-1-a)化合物：\n\n将该化合物还原成式(IV-a)化合物：\n\n使此化合物与下式化合物反应：\n\n得到式(V-a)化合物：\n\n然后在碱存在下处理此化合物；\n方法B：\n该方法包括使式(I)代表的化合物：\n\n与式(II-2-a)化合物在碱存在下反应：\n\n得到式(III-2-a)化合物：\n\n消除此化合物的羟基保护基(取代基R4)，得到式(IV-a)化合物：\n\n使此化合物与下式化合物反应\n\n得到式(V-a)化合物：\n\n然后在碱存在下处理此化合物；\n方法C：\n该方法包括使式(I)化合物：\n\n与式(II-1-a)化合物在碱存在下反应：\n\n得到式(III-1-a)化合物：\n\n将此化合物还原成式(IV-a)化合物：\n\n在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物：\n\n使该化合物与下式化合物反应：\n\n方法D：\n该方法包括使式(I)化合物：\n\n与式(II-2-a)化合物在碱存在下反应：\n\n得到式(III-2-a)化合物：\n\n消除此化合物的羟基保护基团(取代基R4)，得到式(IV-a)化合物：\n\n在碱存在下处理该化合物，得到式(VII-a)化合物：\n\n然后使此化合物与下式化合物反应：\n\n方法E：\n该方法包括使式(I)化合物\n\n与式(II-1)化合物在碱存在下反应：\n\n得到式(III-1)化合物：\n\n然后将此化合物按以下方法1或2进行处理；\n方法1：\n在式(III-1)化合物中的R3不是氢原子的情形，该方法包括用 一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微 生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后， 由处理过的液体混合物中分离出产物；\n方法2：\n在式(III-1)化合物中的R3是氢原子的情形，该方法包括利用 与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；\n从而得到下式代表的羧酸化合物：\n\n将此化合物在下式表示的醇存在下酯化：\n                            R7-OH\n得到下式代表的酯：\n\n将此化合物还原成式(IV-a)代表的化合物：\n\n使该化合物与下式化合物反应：\n\n得到式(V-a)化合物：\n\n然后在碱存在下处理此化合物；\n方法F：\n该方法包括使式(I)化合物：\n\n与式(II-1)化合物在碱存在下反应：\n\n得到式(III-1)化合物：\n\n然后对该化合物按以下方法1或2进行处理：\n方法1：\n在式(III-1)化合物中的R3不是氢原子的情形，该方法包括用 一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微 生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后， 由处理过的液体混合物中分离出产物；\n方法2：\n在式(III-1)化合物中的R3是氢原子的情形，该方法包括利用 与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解； 从而得到下式代表的羧酸化合物：\n\n在下式代表的醇存在下将此化合物酯化：\n                            R7-OH\n得到下式的酯化合物\n\n将此化合物还原成式(IV-a)化合物：\n\n在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物：\n\n然后使此化合物与下式化合物反应：\n\n方法G：\n该方法包括使下式代表的化合物：\n\n或下式化合物：\n\n在氢气氛和金属催化剂存在下，并可任选地有脱水剂或酸存在，与下 式化合物反应：\n                        CH3COCOOR3\n得到式(III-1)化合物：\n\n然后将此化合物按以下方法1或2处理；\n方法1：\n在式(III-1)化合物中的R3不是氢原子的情形，该方法包括用 一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微 生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后， 由处理过的液体混合物中分离出产物；\n方法2：\n在式(III-1)化合物中的R3是氢原子的情形，该方法包括利用 与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解； 得到下式代表的羧酸化合物：\n\n将此化合物在下式的醇存在下酯化：\n                           R7-OH\n得到下式的酯化合物：\n\n将该化合物还原成式(IV-a)化合物：\n\n使此化合物与下式化合物反应：\n\n得到式(V-a)表示的化合物：\n\n然后在碱存在下处理此化合物；\n方法H：\n该方法包括使下式化合物：\n\n或下式化合物：\n\n在氢气氛和金属催化剂存在下，可任选地有脱水剂或酸存在，与下式 化合物反应：\n                        CH3COCOOR3\n得到式(III-1)化合物：\n\n然后将此化合物按以下方法1或2处理；\n方法1：\n在式(III-1)化合物中的R3不是氢原子的情形，该方法包括用 一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微 生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后， 由处理过的液体混合物中分离出产物；\n方法2：\n在式(III-1)化合物中的R3是氢原子的情形，该方法包括利用 与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；\n得到下式的羧酸化合物：\n\n将此化合物在下式的醇存在下酯化：\n                            R7-OH\n得到下式的酯化合物：\n\n将该化合物还原成式(IV-a)化合物：\n\n在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物：\n\n随后使此化合物与下式化合物反应：\n\n方法I：\n该方法包括使下式化合物：\n\n与化学式CH3COCOOR3代表的化合物反应，得到下式化合物：\n\n将此化合物不对称还原成式(III-1-a)化合物：\n\n再将式(III-1-a)化合物还原成式(IV-a)化合物：\n\n使此化合物与下式化合物反应：\n\n得到式(V-a)化合物：\n\n然后在碱存在下处理此化合物；\n方法J：\n此方法包括使下式化合物：\n\n与式CH3COCOOR3代表的化合物反应，得到下式化合物：\n\n将此化合物不对称还原成式(III-1-a)化合物：\n\n将此化合物还原成式(IV-a)化合物：\n\n在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物：\n\n然后使此化合物与下式化合物反应：\n\n在以上各式中，X1、X2和X3各自独立地代表卤原子；R1代表一个 离去基团；R3代表氢原子或羧基保护基团；R4代表羟基保护基团；R5 和R6各自独立地代表1-6个碳原子的烷基；R7代表羧基保护基团；Y 代表1-6个碳原子的烷氧基、卤原子或二烷基氨基(其中烷基可以相 同或不同，各自代表1-6个碳原子的烷基)；而且后面要用到的取代 基分别具有以上定义的含义。\n本发明还涉及构成上述各个方法的以下方法。\n关于在方法G和H中制备式(III-a)化合物的方法；\n一种制备式(III-1)化合物的方法：\n\n其特征是使式(I-0)化合物：\n\n(其中Z代表硝基或氨基；其它基团的定义同上)与式CH3COCOOR3 化合物反应，该反应在金属催化剂存在下于氢气氛下进行，可任选地 有酸受体或酸存在；\n以上制备式(III-1)化合物的方法，其中R3是氢原子；\n以上制备式(III-1)化合物的方法，其中R3是甲基；\n以上制备式(III-1)化合物的方法，其中R3是乙基；\n以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基；\n以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基；\n以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，R3是氢原子；\n以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，R3是甲基；\n以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，R3是乙基；\n以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，R3是氢原子；\n以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，R3是甲基； 和\n以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，R3是乙基。\n关于在方法E、F、G和H中涉及分离单种旋光异构体的方法；\n一种制备下式羧酸化合物的方法：\n\n其特征在于，用一种能将酯不对称水解的酶或一种微生物的培养 基、该微生物的细胞或加工过的细胞处理式(III-1)代表的化合物中 的酯化合物：\n\n然后将产物自处理过的液体混合物中分离；\n一种制备下式羧酸化合物的方法：\n\n其特征在于，用一种能将酯不对称水解的酶或一种微生物的培养基、 该微生物的细胞或加工过的细胞处理式(III-1)代表的化合物中的酯 化合物：\n\n然后从处理过的液体混合物中除去式(III-1-b)化合物：\n\n一种制造式(III-1-a)代表的化合物中的酯化合物的方法：\n\n其特征在于，用一种能将酯不对称水解的酶或一种微生物的培养基、 该微生物的细胞或加工过的细胞处理式(III-1)代表的化合物中的酯 化合物：\n\n然后将产物自处理过的液体混合物中分离；\n一种制造式(III-1-a)代表的化合物中的酯化合物的方法：\n\n其特征在于，用一种能将酯不对称水解的酶或一种微生物的培养基、 该微生物的细胞或加工过的细胞处理式(III-1)代表的化合物中的酯 化合物：\n\n然后从处理过的液体混合物中除去下式代表的羧酸化合物：\n\n上述各个制备方法，其中R3是甲基；\n上述各制备方法，其中R3是乙基；\n上述各制备方法，其中在处理时用的酶是酯酶、蛋白酶或胰凝乳 蛋白酶；\n上述各制备方法，其中的微生物是选自属于芽胞杆菌属、微球菌 属、放线菌属的细菌的一种微生物；\n上述各制备方法，其中的微生物是选自属于曲霉、根霉、奈尼兹 皮真菌和青霉属的真菌的一种微生物；\n上述各制备方法，其中的微生物是选自属于假丝酵母属、酵母菌 属和接合子囊酵母属(Zygoascus)等酵母的一种微生物。\n关于方法E、F、G和H中涉及分离单一旋光异构体的方法；\n一种制备由单一旋光异构体构成的2-(2，3，4-三卤苯胺基)丙 酸的方法，其特征在于，利用旋光性有机碱将下式化合物旋光拆解：\n\n一种制备由单一旋光异构体构成的2-(2，3，4-三卤苯胺基)丙 酸的方法，其特征在于，用旋光性有机碱处理下式化合物：\n\n得到2-(2，3，4-三卤苯胺基)丙酸的旋光异构体之一与旋光性有机 碱的非对映异构的盐，然后将此非对映异构的盐用酸处理；\n上述的制备单一旋光异构体的方法，其中的旋光性有机碱是下式 代表的化合物：\n\n其中Aryl代表一个任选带有卤原子、硝基、氰基、氨甲酰基、1-6个 碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基的芳基；\nR8、R9和R10各自独立地代表：\n(1)苯基，它可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6 个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰 基；\n(2)苄基，它可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6 个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰 基；\n(3)1-6个碳原子的烷基；或\n(4)氢原子；\n上述制备单一旋光异构体的方法，其中的旋光性有机碱是1-苯基 乙胺；\n上述制备单一旋光异构体的方法，其中的旋光性有机碱是1-(对 甲苯基)乙胺；和\n上述的制备单一旋光异构体的方法，其中的旋光性有机碱是1-苯 基-2-(甲苯基)乙胺。\n关于在方法E、F、G和H中涉及分离单一旋光异构体的制备方法；\n一种制备下式代表的酯化合物的方法：\n\n其特征是在式R7-OH化合物和酸催化剂存在下处理下式羧酸化合物：\n\n一种制备下式代表的酯化合物的方法：\n\n其特征是在式R7-OH化合物和酸催化剂存在下处理下式羧酸化合物：\n\n关于在方法E、F、G和H中涉及分离单一旋光异构体的制备方法；\n一种制备式(III-1)表示的外消旋物中的酯化合物的方法：\n\n其特征在于，在碱存在下处理式(III-1-b)化合物中的酯化合物：\n\n上述的制备酯化合物的方法，其中的碱是含氮杂环化合物；\n上述的制备酯化合物的方法，其中的碱是1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU)或1，8-二氮杂环[4.3.0]十一碳-5-烯 (DBN)；\n上述的制备酯化合物的方法，其中的碱是碱金属或碱土金属碳酸 盐；和\n上述的制备酯化合物的方法，其中的碱是碳酸钾。\n关于在方法E、F、G和H中涉及分离单一旋光异构体的制备方法；\n一种制备下式表示的外消旋羧酸化合物的方法：\n\n其特征在于，通过在碱存在下处理并随后水解，将下式(III-1-b) 化合物中的酯化合物外消旋化：\n\n上述的制备外消旋羧酸化合物的方法，其中的碱是金属醇盐；\n上述的制备外消旋羧酸化合物的方法，其中的碱是叔丁醇钾；\n上述的制备外消旋羧酸化合物的方法，其中的碱是碱金属或碱土 金属碳酸盐；\n上述的制备外消旋羧酸化合物的方法，其中的碱是碳酸钾。\n关于在方法A、B、E、G和I中制备化合物(V-a)的方法；\n一种制备式(V-a)化合物的方法：\n\n其特征在于，使式(IV-a)化合物：\n\n与下式化合物在碱性条件下反应：\n\n关于在方法A、B、E、G和I中制备化合物(VI-a)的方法；\n一种制备式(VI-a)化合物的方法：\n\n其特征在于，使式(V-a)化合物：\n\n在碱性条件下反应；\n上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的碱性条件是碱与相 转移催化剂共存的碱性条件；\n上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的碱是碱金属氢氧化 物或碱土金属氢氧化物；\n上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的碱是氢氧化钾；\n上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的相转移催化剂是季 铵盐或冠醚；\n上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的相转移催化剂是季 铵盐；\n上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的季铵盐是氯化四(正 己基)铵，氯化三甲基苄基铵，氯化三乙基苄基铵，氯化三甲基苯基 铵或硫酸氢化四丁铵。\n关于方法A、C、E、F、G、H、I和J中的酯化合物的还原步骤；\n一种制备式(IV-a)化合物的方法：\n\n其特征在于，将式(III-1-a)化合物：\n\n或下式化合物：\n\n在非质子溶剂中用金属硼氢化物和醇处理；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的方法，其中式(III-1-a) 化合物是一种酯化合物；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的方法，其中R3和R7各为1 -6个碳原子的烷基；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的方法，其中R3和R7各为甲 基；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的方法，其中R3和R7各为乙 基；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂 是选自芳烃、烷烃、环烷烃、醚类、卤代烃和乙酸酯类的一种溶剂；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂 是芳烃；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂 是烷烃；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂 是环烷烃；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂 是醚；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂 是卤代烃；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂 是乙酸酯；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中醇是伯醇；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中伯醇是甲醇；\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中金属硼氢化 物是硼氢化钠；和\n如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中X1、X2和 X3各为氟原子。\n关于方法A、B、E、G和I中还原酯化合物的步骤；\n一种制备式(VI-a)化合物的方法：\n\n其特征在于，使式(III-1-a)化合物：\n\n或下式化合物：\n\n与金属硼氢化合物在非质子溶剂中于醇存在下反应，得到式(IV-a) 表示的化合物：\n\n然后使此化合物在碱性条件下与下式化合物反应：\n\n得到式(V-a)化合物：\n\n并将此化合物在碱性条件下处理。\n另外，本发明还涉及与以上方法及步骤有关的以下化合物。\n式(III-1)代表的化合物\n\n其中X1、X2和X3各自独立地代表卤原子，R3代表氢原子或羧基保护 基团；\n式(III-1-a)代表的化合物：\n\n其中X1、X2和X3各自独立地代表卤原子，R3代表氢原子或羧基保护 基团；\n式(III-1-b)代表的化合物：\n\n其中X1、X2和X3各自独立地代表卤原子，R3代表氢原子或烷基；\n式(III-1)、(III-1-a)或(III-1-b)代表的各化合物，其 中R3是氢原子；\n式(III-1)、(III-1-a)或(III-1-b)代表的各化合物，其 中R3是甲基；\n式(III-1)、(III-1-a)或(III-1-b)代表的各化合物，其 中R3是乙基；\n式(V)代表的化合物：\n\n式(V-a)代表的化合物：\n\n式(III-1)、(III-1-a)、(III-1-b)、(V)或(V-a) 代表的各化合物，其中X1、X2和X3各为氟原子；\n下式的羧酸化合物与旋光性有机碱形成的盐：\n\n下式化合物与旋光性有机碱形成的盐：\n\n上述的盐，其中的旋光性有机碱是下式化合物：\n\n其中Aryl代表可任选带有卤原子、硝基、氰基、氨甲酰基、1-6个碳 原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基的芳基；\nR8、R9和R10各自独立地代表：\n(1)苯基，可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6 个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰 基；\n(2)苄基，可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6 个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰 基；\n(3)1-6个碳原子的烷基；或\n(4)氢原子；\n上述的盐，其中的旋光性有机碱是1-苯基乙胺；\n上述的盐，其中的1-苯基乙胺是(R)-(+)-1-苯基乙胺；\n上述的盐，其中旋光性有机碱是1-(对甲苯基)乙胺；\n上述的盐，其中的1-(对甲苯基)乙胺是(R)-(+)-1- (对甲苯基)乙胺；\n上述的盐，其中的旋光性有机碱是1-苯基-2-(对甲苯基)乙 胺；\n上述的盐，其中的1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺是(S)-(+) -1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺；\n上述各个盐，其中X1、X2和X3均为氟原子。\n本发明还涉及使用由上述各化合物按照上述各方法制备的式(VI -a)化合物制备下式化合物(左氟沙星)的方法：\n\n其特征在于，该方法的步骤包括用方法A至J中的任一种制备式(VI -a)化合物：\n\n用三氟化硼化合物处理此化合物，将其转化成下式代表的硼螯合物：\n\n此化合物与4-甲基哌嗪反应，得到下式化合物：\n\n然后将此化合物的硼螯合物裂解掉。\n本发明还涉及以下制备方法：\n上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法A制备式(VI-a)化 合物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法B制备(VI-a)化合 物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法C制备(VI-a)化合 物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法D制备(VI-a)化合 物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法E制备(VI-a)化合 物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法F制备(VI-a)化合 物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法G制备(VI-a)化合 物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法H制备(VI-a)化合 物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法I制备(VI-a)化合 物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法J制备(VI-a)化合 物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中X1和X2均为氟原子；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中三氟化硼化合物是由三氟化硼 和一种醚组成的三氟化硼化合物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中三氟化硼化合物是三氟化硼乙 醚络合物或三氟化硼四氢呋喃络合物；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中与4-甲基哌嗪的反应是在三烷 基胺存在下进行反应；\n上述的制备左氟沙星的方法，其中三烷基胺是三乙胺或三丁胺； 等。\n现在将更详细地说明本发明。首先说明在本发明中使用的取代基。\nX1、X2和X3各自独立地代表卤原子，优选为氟原子。\nR1代表离去基团。作为离去基团，可以提到卤原子、任选取代的 烷基磺酰氧基、任选取代的芳基磺酰氧基等。\n任选取代的烷基磺酰氧基的实例可以提到甲磺酰氧基、乙磺酰氧 基、丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、异丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基和三氟 甲磺酰氧基。\n任选取代的芳基磺酰氧基的实例可以提到苯磺酰氧基、对甲苯磺 酰氧基、间甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基、 对甲氧基苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基、间氯苯磺酰氧基、2，4-二甲 基苯磺酰氧基和3，5-二硝基苯磺酰氧基。\n作为离去基团，取代的磺酰氧基和卤原子是优选基团，三氟甲磺 酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、氯原子等是更优选的基团。\nR1代表-COOR3或-CH2OR4。\nR3代表氢原子或羧基保护基团。\n羧基保护基团可以是本领域通常使用的基团。其具体实例包括芳 烷基、烷基等。\n芳烷基一词是指由1-6个碳原子的烷基和芳基组成的基团。其具 体实例包括苄基、萘甲基等。烷基可以是有1-6个碳原子的直链、支 链或环形烷基。其具体实例包括甲基、乙基、丙基、环丁基、环戊基、 环己基等。\n作为R3，优选的是有1-6个碳原子的烷基，特别优选甲基、乙基 和异丙基。\nR4代表羟基保护基，作为羟基保护基团，可以提到任选取代的烷 基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的酰基等。\n作为任选取代的烷基，可以提到甲氧基甲基、甲氧基乙基等。\n作为任选取代的芳基，可以提到苯基、二甲氧基苯基、对甲氧基 苯基等。\n作为任选取代的芳烷基，可以提到α-苯乙基、苄基、三苯甲基、 甲苯基等。\n作为任选取代的酰基，可以提到乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙 酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基、对甲氧基苄基、对 硝基苯甲酰基等。\n作为R4，优选的是任选取代的酰基，特别优选对硝基苯甲酰基。\nR5和R6独立地代表烷基，优选甲基和乙基。\nR7代表一个羧基保护基团，它可以与上面对R3提到的基团相同。\nY代表烷氧基、卤原子或二烷基氨基(其中烷基可以相同或不同， 但最好是相同，各具有1-6个碳原子)。其中优选的是烷氧基。烷氧 基可以有1-6个碳原子的烷基，优选甲氧基和乙氧基。\n在上述反应示意图中，仅仅展示了一种异构体的制备方法。但是， 其它的异构体可以使用具有与化合物(II-a)相反构型的化合物类似 地合成。使用外消旋化合物(II)，也可以得到外消旋形式的化合物(VI)。\n现在将详细说明本发明的各个步骤。\n由化合物(I)至化合物(III)的步骤\n\n式(III)化合物可以通过化合物(I)与化合物(II)在碱存在下 反应得到。此反应通常在溶剂中进行。\n化合物(II)以化合物(II-1)或(II-2)的形式存在，这取决 于取代基R2的定义。在化合物(II)中，一种旋光活性化合物对于制 备LVFX有用。更具体地说，一种异构体，即，化合物(II-a)，是 制备LVFX所需要的。这同样适用于化合物(II-1)和化合物(II-2)。 也就是说，化合物(II-1-a)和(II-2-a)是制备LVFX所需要的。 这些化合物用以下化学式表示：\n\n化合物(II)可以用各种方法制备。它可以通过乳酸酯化合物的转 化得到。\n例如，化合物(II-1-a)可以通过将D-乳酸酯化合物中的羟基 转化成能离去的基团得到。即，通过用乙酸酐或三氟乙酸酐处理该化 合物，可以将羟基分别转化成乙酰氧基或三氟乙酰氧基；或者通过该 化合物分别与三氟甲磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸 酐在碱存在下反应，转化成取代的磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基、 甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。\n化合物(II-2-a)的制备方法包括，将D-乳酸酯化合物的羟基 保护，然后将羧酸酯部分还原成羟甲基，保护这样得到的羟基，消除 先前被保护的羟基的保护基团以便恢复该羟基，然后用上述的同样方 法将其转化成离去基团。\n或者是，化合物(II-2)可以由1，2-丙二醇得到。即，利用伯 羟基和仲羟基之间反应活性的差别，先将末端羟基保护。随后将剩下 的羟基转化成离去基团。在使用旋光性丙二醇的情形，可以得到化合 物(II-2-a)。\n化合物(III)可以由化合物(I)和化合物(II)得到。化合物(III -a)是通过与化合物(II-a)反应得到；化合物(III-1)是通过与 化合物(II-1)反应得到；化合物(III-2)通过与化合物(II-2) 反应得到；化合物(III-1-a)通过与化合物(II-1-a)反应得到； 化合物(II-2-a)通过与化合物(II-2-a)反应得到。\n\n化合物(I)与化合物(II-1)或化合物(II-2)的反应可以在几 乎相同的条件下进行。现在说明这些反应。\n化合物(II)可以以化合物(I)摩尔数的1-2倍，优选0.1-1.1 倍的数量使用。\n作为碱，无机或有机碱均可使用。无机碱的实例包括碱金属和碱 土金属碳酸盐及碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢 钾；以及碱金属和碱土金属卤化物，例如氟化钾、氟化铯和碘化钾。\n有机碱的实例包括三烷基胺，例如三乙胺和乙基二异丙基胺；有1 -4个碳原子的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺和 N，N-二乙基苯胺；以及可任选被1-4个碳原子的烷基取代的吡啶衍 生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶。\n在R1是三氟甲磺酰氧基的情形，反应优选在有机碱(优选2，6- 二甲基吡啶)存在下进行。在R1是卤原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰 氧基的情形，反应优选在碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐存在下 进行，更优选碳酸钾。\n碱用量可以是化合物(I)摩尔数的1-3倍，优选1.2-2倍。\n作为溶剂，可以使用对反应无影响的任何溶剂。其实例包括芳烃 溶剂，例如甲苯和二甲苯，醚类溶剂，例如乙醚、四氢呋喃(THF) 和1，4-二噁烷；酮类溶剂，例如丙酮和甲乙酮；酰胺溶剂，例如N，N -二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃溶剂，例如 二氯甲烷和氯仿；酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇类溶剂，例 如甲醇、乙醇和异丙醇(IPA)。\n在R1是三氟甲磺酰氧基的情形，优选使用二氯甲烷、氯仿等。在 R1是卤原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基的情形，优选使用N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、丙酮、二氯甲烷等。\n溶剂的用量可以是化合物(I)的5倍或更多，优选10-15倍。 (每克化合物(I)用1ml溶剂被称为1倍数量)。\n在R1是卤原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基的情形，通过使用 添加剂可以提高产率。添加剂的实例包括相转移催化剂、分子筛等。\n相转移催化剂的实例包括季铵盐，例如氯化四(正己)铵和碘化 四(正己)铵；以及冠醚，如18-冠-16，15-冠-5。\n作为添加剂，优选是相转移催化剂。其中更优选亲脂性季铵盐。\n添加剂的用量可以是化合物(I)摩尔数的1-100％，优选5-30％。\n在化合物(II-1)起反应的情形，对反应温度无严格限制，只要 不超过所用溶剂的沸点。通常，温度范围为-5℃至50℃，优选为-5℃ 至室温。在化合物(II-2)起反应的情形，反应温度通常为-78℃至50 ℃，优选-50℃至0℃，更优选-50℃至-30℃。\n虽然反应时间与反应温度有关，但反应通常在约30分至5天内完 成。\n在产物是化合物(III-1)的情形，产物可以不经分离，原样用于 下一步骤。即，从化合物(I)至化合物(IV)的步骤可以连续进行。\n在由化合物(III)制备化合物(IV)的步骤中，需要根据化合物 (III)，即，是化合物(III-1)或化合物(III-2)，来选择不同的 方法。\n化合物(III)也可以用以下方法制备。\n化合物(III-1)可以通过式(I-0)化合物：\n\n(其中X1、X2和X3各自独立地代表卤原子；Z代表氨基或硝基)；与 丙酮酸(或其酯)\n                       CH3COCOOR3\n(其中R3代表氢原子或烷基)在氢气氛和金属催化剂存在下于溶剂中 反应得到。\n此制备方法中使用的金属催化剂无特别限制，只要它能用于催化 加氢反应。在这类催化剂中，优选钯/碳、Raney镍和Raney钴。\n在此反应中，可以加入脱水剂以促进反应。对脱水剂无特别限制， 只要它对反应没有影响。例如，可以使用无水硫酸镁、无水硫酸钠、 分子筛等。在这些脱水剂中，优选无水硫酸镁和无水硫酸钠。\n化合物(I-0)和丙酮酸之间的反应可以通过加入催化数量的酸 和在高压下进行加氢反应而更顺利地进行。所加之酸可以是有机酸或 无机酸。其实例包括无机酸，例如盐酸、硝酸、硫酸和磷酸；以及有 机酸，例如取代的羧酸化合物和取代的磺酸化合物。取代的羧酸化合 物包括乙酸、三氟乙酸和富马酸。取代的磺酸包括甲磺酸、三氟甲磺 酸、苯磺酸和甲苯磺酸。作为要加入的无机酸，优选盐酸和硫酸。\n作为要加入的酸，可以加入上述的酸。或者是，也可以选择丙酮 酸本身(CH3COCOOH)作为当作反应物使用的丙酮酸衍生物，从而 使丙酮酸起着反应物和促进反应的酸的双重作用。\n酸可以以催化数量加入。在使用丙酮酸之外的酸的情形，其加入 量可以是化合物(I-0)摩尔量的1-30％。在使用丙酮酸本身作为反 应促进剂时，可以加入与化合物(I-0)摩尔数相等的摩尔量。但是， 进一步加入少量过剩的丙酮酸能达到促进反应的作用。为实现此催化 作用，可以加入约1-5％摩尔的丙酮酸。\n作为溶剂，可以无限制地使用对反应没有影响的任何溶剂。溶剂 的实例包括醇溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；醚类溶剂，例 如乙醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷和氯仿； 酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；二甲基 亚砜、乙腈、丙酮、乙酸酯、水等。也可以使用这些溶剂的混合物。\n在这些溶剂之中，优选的是醇类溶剂，更优选甲醇、乙醇和异丙 醇。\n反应温度根据所用的溶剂而变，但通常是从-78℃至溶剂的沸点， 优选从室温至溶剂的沸点。\n反应时间为1-24小时。通常，反应在1-16小时内完成。\n此方法在氢气氛下进行。氢气压力通常为0.1-10MPa，优选0.1 -5MPa。\n在使用硝基苯衍生物(Z＝NO2)进行此反应的情形，首先将硝基 还原成氨基(苯胺衍生物)。然后此氨基与丙酮酸内的羰基反应，得 到亚胺化合物。\n\n接着，将此亚胺化合物中的亚胺基氢化成氨基。(这里只展示了亚胺 化合物的一种几何异构体)因此，不用说，具有还原的硝基的苯胺化 合物可作为此反应的起始物使用。得到的亚胺化合物或是几何异构体 之一，或是几种异构体的混合物。每种情形均可用于不对称还原。\n利用在还原条件下使丙酮酸化合物与化合物(I-0)反应的方法， 通常得到的化合物(III-1)是外消旋物。为了得到旋光性化合物(III -1-a)，要将化合物(I-0)与丙酮酸化合物反应形成的亚胺化合物 在不对称还原条件下还原。\n亚胺的不对称还原反应可以使用以下反应条件进行：\n(1)下述文献中报道的使用硼和铝化合物的还原反应：K.Yamada， J.Chem.Soc.，Perkin Trans.(英国化学会志，Perkin通报)1，265(1983)； S.Ituno.Bull.Chem.Soc.Jpn.(日本化学学会通报)，60，395(1987)； S.Ituno，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1859(1990)；B.T.Cho， Tetrahedron Asymmetry(四面体不对称)，3，1583(1992)；T.Sakai， Synlett.，753(1995)；M.Shimizu，Tetrahedron Lett.(四面体快报)， 36，8607(1995)；C.Bolm，Synlett.，655(1994)；J.M.Brunel，Synlett. (合成快报)，177(1996)；R.O.Hutchins，J.Org.Chem.(有机化学 杂志)，52，704(1987)，等；\n(2)以下文献中报道的氢化硅烷化反应：N.Langlois，Tetrahedron Lett.，4865(1973)；H B.Kagan，J.Organomet.Chem.(有机金属化学 杂志)，90，353(1975)；X.Verdaguer，J.Am.Chem.Soc.(美国化 学会志)，118，6784(1996)，等；\n(3)以下文献中报道的催化加氢反应：(Rh催化剂：A.Levi，J.Chem. Soc.，Chem.Commun.(英国化学会志，化学通讯)，6(1975)；S.Vastag， J.Mol.Catal.(分子催化杂志)，22，283(1984)；G.-K.Kang，J.Chem. Soc.，Chem.Commun.，1466(1988)；W.R.Cullen，J.Mol.Catal.，62，243 (1990)；A.G.Becalski，Inorg.Chem.(无机化学杂志)，30，5002(1991)； J.Bakos，J.Organomet.Chem.，279，23(1985)；J.Bakos，J.Organomet. Chem.，370，263(1989)；J.Bakos，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1684 (1991)；C.Lensink，Tetrahedron Asymmetry，3，235(1992)；C.Lensink， Tetrahedron Asymmetry，4，215(1993)；J.M.Buriak，Organometallics (有机金属化合物)，15，3161(1996)；M.J.Murk，J.Am.Chem.Soc.， 114，6266(1992)；M.J.Burk，Tetrahedron(四面体)，50，4399(1994)； Ir catalyst：F.Spindler，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.(应用化学国际英文 版)，29，558(1990)；A.Togni.，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，35，1475 (1996)；T.Morimoto，Chem.Pharm.Bull.(化学与药学通报)，42， 1951(1994)；T，Morimoto，Tetrahedron Asymmetry，6，2661(1995)； T.Morimoro，Synlett.，748(1995)；K.Tani，Chem.Lett.(化学快报)， 955(1995)；K.Satoh，Tetrahedron Asymmetry，9，2657(1998)；Y.Ng C.Chan，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，869(1990)；Y.Ng C.Chan，J. Am.Chem.Soc.，112，9400(1990)；R.Sablong，Tetrahedron.Lett.，37， 4937(1996)；Ti catalyst：C.A.Willoughby，J.Am.Chem.Soc.，114，7562 (1992)；C.A.Willoughby，J.Org.Chem.，58，7627(1993)；C.A. Willoughby，J.Am.Chem.Soc.，116，8952(1 994)；C.A.Willoughby，J. Am.Chem.Soc.，116，11703(1994)；Ru催化剂：C.Botteghi，Chimia (化学)，29，256(1975)；W.Oppolzer，Tetrahedron Lett.，31，4117 (1990)；D.E. Fogg，Inorg.Chim.Acta.(有机化学学报)，222，85 (1984)；和\n(4)以下文献中报道的氢转移还原反应：S.Hashiguchi，J.Am. Chem.，Soc.，117，7562(1995)；A.Fujii，J.Am.Chem.Soc.，118，2521 (1996)；N.Uematsu，J.Am.Chem.Soc.，118，4916(1996)，等。\n在旋光性化合物(III-1-a)中，下述的羧酸化合物(见以下结 构式)：\n\n可以通过用能够使酯不对称水解的酶或一种微生物的液体培养基、该 微生物的细胞或加工过的细胞处理相应化合物的酯化合物来得到。\n为实现酯的不对称水解，将化合物(III-1)的酯化合物(外消旋 物)悬浮在适当的缓冲液中，然后加入能将酯不对称水解的酶或一种 微生物的液体培养基、该微生物的细胞或加工过的细胞，随即搅拌。 可用于此反应中的酶等没有特别的限制，只要它能将酯不对称水解。 酶的实例包括市售的源自微生物、动物和植物的酶制剂。例如，可以 使用各种脂酶、蛋白酶或胰凝乳蛋白酶。作为微生物，可以使用属于 芽胞杆菌属、微球菌属和放线菌属的细菌；属于曲霉、根霉、奈尼兹 皮真菌和青霉属的真菌；以及属于假丝酵母属、酵母菌属和接合子囊 酵母属的酵母。\n通过上述的酶、微生物细胞等的处理，化合物(III-1)的异构体 (对映体)之一的酯部分被水解成羧酸。进一步将产物转化成羧酸盐， 从而溶解在处理液中。此时，用有机溶剂如乙酸乙酯、氯仿、二异丙 基醚(IPE)或甲基叔丁基醚萃取该处理液。这样，可以分离和收集作 为化合物(III-1-b)的无用异构体(对映体)的酯化合物(见以下 结构式)：\n\n在萃取化合物(III-1-b)之前，优选将酶、微生物细胞等除掉， 例如用过滤法。在萃取化合物(III-1-b)之后，将处理液酸化，然 后用有机溶剂如二异丙基醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯萃取。这样可 以得到化合物的羧酸化合物(III-1-a)，它是一种游离酸化合物。\n用酶、微生物细胞等的处理通常可在5-60℃、优选20-40℃进 行。\n此处理液的pH值可以是4-9，优选6-8。\n用酶、微生物细胞等处理可进行从4小时到7天，优选从8小时 到50小时。\n处理液中化合物(III-1)的浓度通常为0.1-20％重量，优选为 0.5-5％重量。\n酶或微生物的液体培养基、该微生物的细胞或加工过的细胞的数 量并无特别限制。一般，按干重量的优选用量为化合物(III-1)重量 的0.05-0.5倍。\n利用对于化合物(III-1-a)的酯裂解和转化成羧基具有反向不 对称识别能力的酶或微生物的液体培养基、该微生物的细胞或加工过 的细胞，也可以得到化合物(III-1-b)的羧酸化合物。\n外消旋化合物(III-1)的羧酸化合物可以通过与旋光性有机碱形 成非对映异构的盐并将其结晶，分离各异构体(对映体)后得到。将 这样得到的盐用适当的溶剂进一步重结晶，可以得到具有更高的立体 异构纯度的盐。\n\n将这样形成的非对映异构的盐用酸处理，可以分离化合物(III-1 -a)与化合物(III-1-b)的羧酸化合物。\n这里使用的术语“含单一的(旋光)异构体”不仅指其中完全不 含其它(旋光)异构体的情形，而且也包括其中的其它异构体的含量 对物理常数没有影响的情形。\n这里使用的“立体异构上纯的盐”一词具有以下含义。如果构成 盐的酸和碱具有立体异构体，即，由只含单一立体异构体的酸与同样 只含单一立体异构体的碱所形成的盐被称作立体异构上纯的盐。即， 它意味着盐的组成酸及碱均由单一立体异构物组成。这里所用的术语 “含单一异构体”可以认为是基本上不含其它异构体的一种状态。\n可以用来形成这类盐的旋光活性的有机碱的实例包括下式表示的 在1-位上芳基取代的旋光活性乙胺衍生物(1-芳基乙胺衍生物)：\n\n(其中Aryl代表任选带有卤原子、硝基、氰基、氨甲酰基、1-6个碳 原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基的芳基；\nR8、R9和R10各自独立地代表：\n(1)苯基，可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6 个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰 基；\n(2)苄基，可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6 个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰 基；\n(3)1-6个碳原子的烷基；或\n(4)氢原子。\n芳基的实例包括苯基和萘基。这些芳基的芳香环可以有一或多个 取代基，例如卤原子、硝基、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基 和1-6个碳原子的烷氧基，或者有一或多种这些取代基。\n作为这些旋光性碱的实例，可以提到1-苯基乙胺、1-(对甲苯 基)乙胺和1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺。\n在这些碱中，能有利地与式(III-1-a)羧酸化合物结合成盐的 旋光性碱的实例包括(R)-(+)-1-苯基乙胺、(R)-(+) -1-(对甲苯基)乙胺和(S)-(+)-1-苯基-2-(对甲苯基) 乙胺。\n能有利地与式(III-1-b)的羧酸化合物结合成盐的旋光性碱的 实例包括(S)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(+)-1-(对甲 苯基)乙胺和(R)-(+)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺。\n另一方面，1-芳基乙胺衍生物的芳香环不限于烃基芳香环，而且 还包括含有硫、氮、氧原子等的芳香杂环。其实施例包括噻吩、苯并 噻吩、吡啶、喹啉、异喹啉、呋喃、苯并呋喃等。\n旋光性碱通常可以以等于或少于羧酸化合物摩尔数的数量使用。\n作为结晶或重结晶目标盐的溶剂，可以使用各种溶剂。可以使用 的溶剂实例包括脂族或芳族烃类溶剂，例如正己烷、正戊烷、苯、甲 苯和二甲苯；醇类溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔 丁醇；醚类溶剂，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷和1，4-二噁烷；酰胺类溶剂，如N，N-二甲基甲酰 胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及卤代烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和 1，2-二氯乙烷(EDC)。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮 等。可以使用这些溶剂中的一种或几类溶剂的混合物。\n溶剂的用量可以是1-100倍重量，优选约2-50倍重量。\n虽然用于所要盐的结晶或重结晶的温度并不固定，但可以选择通 常所用的温度条件。更具体地说，可以在从冰冷却到所用溶剂的沸点 的温度范围内进行。\n反应时间常为1-24小时。\n羧酸盐可以用酸处理，转化成游离的羧酸。即，将羧酸盐用无机 酸(如盐酸或硫酸)处理后分离，例如用有机溶剂萃取。\n因为在制备左氟沙星中使用的异构体(对映物)是化合物(III-1 -a)，所以另一化合物(III-1-b)本身无应用价值。此化合物(III -1-b)的酯化合物可以通过在碱存在下处理实现外消旋。因此，无 用的异构体可以用这种方法转化成有用的异构体。\n作为能用于异构化反应的溶剂，可以提到各种溶剂。其实例包括 脂肪烃或芳烃溶剂，例如正己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯；醇类 溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚类溶剂， 如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷 和1，4-二噁烷；酰胺类溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲 基乙酰胺；以及卤化的烃类溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙 烷。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用这些溶 剂的任何一种或几种溶剂的混合物。\n在这些溶剂中，优选芳烃，例如甲苯，以及酰胺，例如N，N-二 甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。\n虽然反应温度随所用的溶剂而变，但通常是从-78℃至溶剂的沸 点，优选从室温至溶剂的沸点。\n反应时间为1-24小时，优选1-16小时。\n碱可以是有机碱或无机碱。例如，可以利用碱金属和碱土金属(如 钠、钾、锂、镁和钙)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和醇盐；金属 氢化物，如氢化钠、氢化钾和氢化锂；烷基锂试剂，如正丁基锂、甲 基锂和二异丙基氨基化锂；叔胺，如三乙胺和N，N-二异丙基乙胺； 含氮杂环化合物，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、 1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和N-甲基吗啉；N，N- 二烷基苯胺，如二甲基苯胺和二乙基苯胺；等。\n在这些碱中，优选使用含氮杂环化合物，例如1，8-二氮杂双环[5. 4.0]十一碳-7-烯(DBU)；碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钾； 或者碱金属或碱土金属醇盐，例如叔丁醇钾(t-BuOK)。\n碱的用量可以是化合物(III-1-b)的酯化合物摩尔数的0.1-15 倍，优选1-5倍。\n为促进反应，反应可以在季铵盐(如溴化四丁铵或氯化苄基三乙 铵)、碱金属或碱土金属碘化物(如碘化钾或碘化钠)、冠醚等存在 下进行。\n化合物(III-1-b)可以通过用碱处理后再水解进行外消旋化， 转化成化合物(II-1)的羧酸化合物。\n作为溶剂，可以使用各式各样的溶剂，例如，脂肪烃或芳烃溶剂， 如正己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯；醇类溶剂，如甲醇、乙醇、 丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚类溶剂，如乙醚、二异丙基醚、 甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二噁烷；酰胺 类溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及卤代 烃类溶剂，如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。此外，还可使用水、 乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用这些溶剂中的一种或几种溶剂的混 合物。\n在这些溶剂中，优选芳烃溶剂，例如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺 和N，N-二甲基乙酰胺。\n虽然反应温度随所用的溶剂而变，但它常处在从-78℃至溶剂沸点 之间，优选从室温至溶剂的沸点。\n反应时间为1-24小时。通常，反应在1-16小时内完成。\n碱可以是无机碱或有机碱。例如，可以使用碱金属和碱土金属(如 钠、钾、锂、镁和钙)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和醇盐；金属 氢化物，如氢化钠、氢化钾和氢化锂；烷基锂试剂，如正丁基锂、甲 基锂和二异丙基氨基化锂；叔胺，如三乙胺和N，N-二异丙基乙胺； 含氮杂环化合物，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、 1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和N-甲基吗啉；N，N- 二烷基苯胺，如二甲基苯胺和二乙基苯胺；等。\n在这些碱中，优选使用碱金属醇盐，如叔丁醇钾，或者碱金属或 碱土金属碳酸盐，如碳酸钾。\n碱的用量可以是化合物(III-1-b)的酯化合物摩尔数的0.1-15 倍，优选1-5倍。\n为促进反应，反应可以在季铵盐(如溴化四丁铵或氯化苄基三乙 胺)、碱金属或碱土金属碘化物(如碘化钾或碘化钠)、冠醚等存在 下进行。\n酯是用酸或碱水解。在酸性水解时，使用例如盐酸或硫酸。在碱 性水解时，使用一种碱，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化 钾)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)或碱金属碳酸氢盐(如碳 酸氢钠或碳酸氢钾)。碱通常以水溶液形式使用。\n通过用酶、微生物的液体培养基、微生物细胞或加工过的微生物 细胞进行水解，或在酸性或碱性条件下水解所得到的化合物(III-a) 中的羧酸化合物，可以按照常规的方式转化成酯化合物。即，它可以 在酸催化剂存在下与式R7-OH的醇反应。\n可用的醇的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇。通过 使用这样一种醇，发生形成与该醇相应的酯的酯化反应。虽然反应温 度随所用的醇而变，但通常是从-78℃至该醇的沸点，优选从室温至醇 的沸点。可用的酸的实例包括盐酸、硫酸和磷酸。作为另一种酯化方 法，也可以采用制备酰氯后用醇处理的酯化方式。\n通过将酯不对称水解或在酸或碱存在水解得到的化合物(III-a) 中的羧酸化合物，可以利用与各种胺形成盐来纯化。作为可用于此纯 化过程中的胺，优选选择高亲脂性胺，其实例包括环形烷基胺，如环 己胺，和芳烷基胺，如苄胺和苯乙胺。在这些胺中，优选环己胺和苄 胺，更优选环己胺。这些胺的盐可以按常规方式重结晶纯化。作为纯 化条件，可以适当使用上述的旋光拆解条件。这样得到的化合物(III -1)中的羧酸化合物的胺盐可以通过用酸处理转化成游离化合物。随 后，可以用上述方法将其酯化。也可以使用按羧酸盐的摩尔数计过量 的酸进行酯化，免去得到游离化合物的步骤。\n由化合物(III-1)至化合物(IV)的步骤\n化合物(IV)可以通过化合物(III-1)还原得到。这一反应可以 通过在溶剂中于还原剂存在下处理化合物(III-1)来进行。作为此还 原反应中使用的化合物(III-1)，特别优选其中COOR3部分是酯的 化合物。\n还原剂的实例包括硼氢化物还原剂，例如硼氢化钠、硼氢化锂、 硼氢化钙、硼氢化锌、硼氢化镁和氰基硼氢化钠氰化物；以及氢化铝 还原剂，例如氢化铝锂。作为还原剂，优选硼氢化物还原剂，特别优 选硼氢化钠。\n还原剂的用量可以是化合物(III-1)摩尔数的1.1-2.5倍，优选 1.1-1.5倍。\n适用的溶剂没有特别的限制，只要它对反应没有影响。其实例包 括醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚类溶剂，例如乙 醚和四氢呋喃等。作为溶剂，优选用醇类溶剂，更优选异丙醇。在使 用异丙醇的情形，通过加入数量为化合物(III-1)摩尔数的0.5-5倍、 优选0.5-2倍的甲醇，可以促进反应。\n反应温度可以是对反应无不良影响的某个温度。优选从0至60℃， 更优选从室温至50℃。反应时间可以是从1小时至20小时。\n根据本发明人对这一还原反应的考察，发现在式(III-1)化合物 中的旋光性化合物进行还原反应的情形，最好是选择非醇类溶剂(非 质子溶剂)作为溶剂和使用金属氢化物作为反应的还原剂。即，已经 清楚，如果本发明方法中还原旋光性化合物的反应是在质子溶剂中进 行，则立体结构会部分地倒转，从而使光学纯度降低。\n作为金属氢化物，可以使用金属硼氢化物或金属铝氢化物。其具 体实例包括金属硼氢化物，如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢 化钾、硼氢化锌、硼氢化镁和氰基硼氢化钠氰化物；金属铝氢化物， 如氢化铝锂。在这些化合物中，优选金属硼氢化物，特别优选硼氢化 钠。\n还原剂的用量可以是化合物(III-1-a)或(III-1-b)摩尔数 的1-5倍，优选约1.1-2倍。\n在这一步骤中，特别优选使用非质子溶剂。可用的非质子溶剂的 实例包括直链和支链的脂族烃类溶剂，例如正己烷、正戊烷、环己烷 和环戊烷；芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类溶剂，如乙醚、 二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4- 二噁烷；以及卤代烃类溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。 此外，也可以使用乙酸酯类等。可以使用这些溶剂中的一种或几种溶 剂的混合物。\n在这些溶剂中，优选脂族烃类溶剂(例如正己烷和环己烷)、醚 类溶剂(例如二异丙基醚和甲基叔丁基醚)和芳烃溶剂(例如甲苯)。\n作为加入的醇，优选伯醇，特别优选甲醇。醇的用量可以是化合 物(III-1-a)或(III-1-b)的3-20倍，优选约4-15倍。\n虽然反应温度随所用的溶剂而变，但通常为-78℃至溶剂的沸点， 优选从10℃至溶剂的沸点。\n反应时间为1-24小时。通常，反应在约2-16小时内完成。\n为了在这一步骤内进行还原反应而又不使旋光化合物异构化，优 选将化合物(III-1-a)或(III-1-b)及还原剂加到质子溶剂中， 然后向其中加醇(在搅拌下)。\n由化合物(III-2)至化合物(IV)的步骤\n化合物(IV)可以通过化合物(III-2)去保护得到。\n虽然去保护步骤随作为羟基保护基团使用的R4的种类而变，但可 以用本领域通常用于该类R4的适当方法进行。在R4是芳烷基(芳甲基) 或芳烷氧基羰基的情形，可以利用催化加氢反应。在R4是酰基的情形， 可以利用酸或碱进行水解反应。在R4是烷氧羰基或醚的情形，可以利 用加酸分解的反应或在乙酸中用锌处理等。\n由化合物(IV)至化合物(V)的步骤\n在此步骤中，化合物(V)可以通过向化合物(IV)加入下式表 示的亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物\n\n(其中R5和R6各自独立地代表烷基，Y代表烷氧基、卤原子或二烷基 氨基)，并随后加热得到；或者将化合物(IV)用亚甲基丙二酸二烷 基酯衍生物在溶剂中于碱和相转移催化剂存在下处理得到。\n(1)向化合物(IV)中加亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的方法\n该亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩 尔数的1-3倍，优选1.05-1.2倍。\n反应可以不用溶剂或在溶剂中进行。作为溶剂，可以使用对反应 无影响的任何溶剂。其实例包括芳烃溶剂，例如甲苯和二甲苯。\n最好是在不用溶剂或使用芳烃溶剂(如甲苯或二甲苯)的情况下 进行反应。\n对于反应温度无特别限制，只要不超过溶剂的沸点。优选从100℃ 至溶剂的沸点。虽然反应时间随反应温度而变，但通常在1小时至1 天内完成。\n(2)在溶剂中于碱和相转移催化剂存在下处理化合物(IV)和亚甲 基丙二酸二烷基酯衍生物的方法\n亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩尔 数的1-3倍，优选1.05-2倍。\n对于溶剂没有特别的限制，只要它对于反应无不良影响。溶剂的 实例包括脂族烃类溶剂，例如正己烷和正戊烷；芳烃溶剂，例如苯、 甲苯和二甲苯；醚类溶剂，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃和1，4-二噁烷；酮类溶剂，例如丙酮和甲乙酮；酰胺溶剂， 例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃溶剂，例如 二氯甲烷和氯仿；酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇类溶剂，如 甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及卤代烃类，如氯仿、二 氯甲烷和1，2-二氯乙烷。在这些溶剂中，优选芳烃溶剂、酰胺溶剂、 酮类溶剂和卤化溶剂，更优选的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N -二甲基乙酰胺、丙酮和二氯甲烷。其中，更为优选的是酰胺溶剂， 例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。\n碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的实例包括碱金属氢化物，例 如氯化钠和氢化锂；碱土金属氢化物，例如氢化钙；碱金属氢氧化物， 如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如 碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和氢氧化钾；以及碱金属或碱土金属卤化 物，例如氟化钾、氯化铯和碘化钾。\n有机碱的实例包括碱金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、 乙醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二异丙 基胺；带有1-4个碳原子的烷基的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N， N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任选地带有1-4个碳原子的 烷基取代基的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的 杂环化合物，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。\n在这些碱中，优选使用碱金属醇盐、含氮的杂环化合物和碱金属 或碱土金属氢氧化合物。更优选的是叔丁醇钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯和碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化钾。碱金属氢氧化物， 特别是氢氧化钾，很适合使用，因为在这种情况下不发生异构化作用。\n碱的用量可以是化合物(IV)的酯化合物摩尔数的1-15倍，优 选1-3倍。\n在此反应中，通过加入添加剂可以提高产率。添加剂的实例包括 相转移催化剂和分子筛。\n相转移催化剂的实例包括季铵盐，例如氯化四(正己基)铵、氯 化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三甲基苯基铵和硫酸氢化 四丁铵；以及冠醚，如18-冠-6，15-冠-5。\n作为添加剂，优选相转移催化剂。其中更优选亲脂性的季铵盐。\n在这些相转移催化剂中，优选的是季铵盐，例如氯化四(正己) 铵、氯化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三甲基苯基铵和硫 酸氢化四丁铵。\n相转移催化剂的用量可以是化合物(II)摩尔数的1-100％，更 优选约3-30％。\n反应温度随所用的溶剂而变，但通常是从-78℃至溶剂的沸点，优 选从室温至60℃，更优选为室温左右。\n反应时间为1-24小时。通常，反应在约1-12小时内完成。\n所得到的产物化合物(V)，可以不经分离原样用于下一步骤。即， 由化合物(IV)至化合物(VI)的步骤可以连续进行。\n由化合物(V)至化合物(VI)的步骤\n式(VI)化合物可以通过式(V)化合物的分子内成环得到。这 一步骤可以通过在溶剂中于碱和相转移催化剂存在下进行处理来完 成。\n碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的实例包括碱金属氢化物，如 氢化钠和氢化锂；碱土金属氢化物，如氢化钙；碱金属氢氧化物，如 氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属和碱土金属卤化物， 如氟化钾、氟化铯和碘化钾。\n有机碱的实例包括碱金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、 乙醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二异丙 基胺；带有1-4个碳原子的烷基的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N， N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任选地带有1-4个碳原子的 烷基取代基的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的 杂环化合物，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。\n作为碱，优选使用碱金属或碱土金属氢氧化物或烷基金属醇盐。 更优选氢氧化钾和叔丁醇钾，最优选的是氢氧化钾。\n碱的用量可以是化合物(V)的酯化合物摩尔数的0.1-15倍，优 选1-3倍。\n如果有相转移催化剂存在，可以促进此步骤的反应。\n相转移催化剂的实例包括季铵盐，例如氯化四(正己基)铵、氯 化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三甲基苯基铵和硫酸氢化 四丁铵；以及冠醚，如18-冠-6，15-冠-5。\n在这些相转移催化剂中，优选季铵盐，例如氯化四(正己)铵、 氯化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三甲基苯基铵和硫酸氢 化四丁铵。\n相转移催化剂的用量可以是化合物(IV)的摩尔数的1-100％， 更优选为约3-30％。\n对于溶剂没有特别的限制，只要它对反应无不良影响。溶剂的实 例包括，脂烃溶剂，例如正己烷和正戊烷；芳烃溶剂，例如苯、甲苯 和二甲苯；卤代烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；醚类 溶剂，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和1，4-二噁 烷；酮类溶剂，例如丙酮和甲乙酮；酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲 酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；酯 类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇类溶剂，如甲醇、乙醇、丙 醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、 丙酮等。可以使用这些溶剂中的一种或几种溶剂的混合物。\n作为溶剂，优选使用芳烃溶剂、酰胺溶剂、酮类溶剂和卤代烃溶 剂，更优选的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 丙酮和二氯甲烷。其中，更为优选的是酰胺溶剂，例如N，N-二甲基 甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。\n反应温度随所用的溶剂而变，但通常为-78℃至溶剂的沸点，优选 40-80℃，更优选60℃左右。\n反应时间为1-24小时。通常反应在约1-16小时内完成。\n由化合物(IV)至(VI)的连续步骤\n通过将化合物(IV)与亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物混合并在碱 存在下处理，可以立即得到化合物(VI)。即，利用这种方法，可以 无需分离化合物(V)，由化合物(IV)立即合成出化合物(VI)。 在这两个步骤中，反应都可以利用相转移催化剂进行。通过在室温下 进行得到化合物(V)的步骤和在加热至约60℃下进行化合物(V)的 环化步骤，各步骤的产物均可以高产率和高纯度得到。\n亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩尔 数的1-4倍，优选为1.5-3倍。\n对于溶剂无特别限制，只要它对反应无不良影响。溶剂的实例包 括芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃 和1，4-二噁烷；酮类溶剂，如丙酮和甲乙酮；酰胺溶剂，如N，N- 二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤化烃溶剂，如二氯甲烷和氯 仿；酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇类溶剂，例如甲醇、 乙醇和异丙醇。\n作为溶剂，优选使用芳烃溶剂、酰胺溶剂、酮类溶剂和卤代烃溶 剂，更优选的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 丙酮和二氯甲烷。\n碱可以是有机碱或无机碱。无机碱的实例包括碱金属氢化物，如 氢化钠和氢化锂；碱土金属氢化物，如氢化钙；碱金属氢氧化物，如 氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属和碱土金属卤化物， 如氟化钾、氟化铯和碘化钾。\n有机碱的实例包括碱金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、 乙醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二异丙 基胺；带有1-4个碳原子的烷基的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N， N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任选地带有1-4个碳原子的 烷基取代基的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的 杂环化合物，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。\n在这些碱中，优选使用烷基金属醇盐、含氮杂环化合物以及碱金 属或碱土金属氢氧化物。更优选的是叔丁醇钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯和碱金属氢氧化物，最优选氢氧化钾。\n碱的用量可以是化合物(IV)的酯化合物摩尔数的2-6倍，优选 2-4倍。\n在此反应中，通过加入添加剂可使产率提高。添加剂的实例包括 相转移催化剂和分子筛。\n相转移催化剂的实例包括季铵盐，例如氯化四(正己基)铵、氯 化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三甲基苯基铵和硫酸氢化 四丁铵；以及冠醚，如18-冠-6，15-冠-5。\n作为添加剂，优选的是相转移催化剂。其中，更优选的是亲脂性 季铵盐。\n相转移催化剂的用量可以是化合物(IV)摩尔数的1-100％，更 优选为约5-30％。\n对于反应温度无特别限制，只要它不超过溶剂的沸点，优选为室 温至60℃。\n反应时间随反应温度而变，可以为1小时至3天。\n在两个步骤连续进行的情形，在碱(氢氧化钾等，为化合物(IV) 摩尔数的1.5倍)存在下加入相转移催化剂，将混合物在室温下搅拌约 1小时。随后将该液体反应混合物加热至60℃，加入与上述相同数量 的碱。搅拌约5小时后，可以得到所要的化合物。也就是说，化合物 (V)一旦在室温下搅拌形成，随即加碱并将反应温度升高。这样，直 至环化反应的反应过程可以立即完成。\n由化合物(IV)至化合物(VII)的步骤\n化合物(VII)可以通过在碱存在下处理化合物(IV)以进行分子 内环化来得到。\n这里所用的碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的实例包括碱金属 氢化物，如氢化钠和氢化锂；碱土金属氢化物，如氢化钙；碱金属氢 氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢 盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属和碱土金 属卤化物，如氟化钾、氟化铯和碘化钾。\n有机碱的实例包括碱金属或碱土金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇锂、 甲醇镁、乙醇钠、乙醇锂、乙醇镁、叔丁醇钠和叔丁醇钾；烷基锂， 如正丁基锂、甲基锂和二异丙基氨基化锂；三烷基胺，如三乙胺和乙 基二异丙基胺；带有1-4个碳原子的烷基的苯胺衍生物，如N，N-二 甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任选地被1-4个碳原子的烷基取代 的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的杂环化合物， 例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，8-二氮杂 双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。\n在这些碱中，优选使用碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化 物、烷基金属醇盐和金属氢化物。更具体地说，尤其优选使用碳酸钾、 氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠(t-BuONa)和氢化钠。\n碱的用量可以是化合物(IV)的酯化合物的1-15倍，优选1-3 倍。\n在使用碱金属或碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物的情形，优选使 用添加剂。添加剂的实例包括相转移催化剂和分子筛。相转移催化剂 的实例包括季铵盐，如氯化四(正己基)铵、碘化四(正己基)铵、 溴化四丁铵和氯化苄基三乙基铵。也可以在碱金属或碱土金属碘化物 (如碘化钾或碘化钠)和冠醚(如18-冠-6，15-冠-5)存在下实施 本发明。\n作为添加剂，优选相转移催化剂。其中，更优选亲脂性季铵盐。\n添加剂的用量可以是化合物(IV)的摩尔数的1-100％，优选5 -30％。\n对于溶剂无特别限制，只要它对反应无不良影响。溶剂的实例包 括芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；脂烃溶剂，例如正己烷、正戊 烷和环己烷；醚类溶剂，如乙醚、二异丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、 甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃和1，4-二噁烷；酮类溶剂，如丙 酮和甲乙酮；酰胺溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰 胺；卤代烃溶剂，如二氯甲烷和氯仿；酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸 乙酯；以及醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。\n作为溶剂，优选用酰胺溶剂，更优选N，N-二甲基甲酰胺和N，N -二甲基乙酰胺。\n对于反应温度没有特别限制，但一般是从-78℃至溶剂的沸点。优 选从室温至溶剂的沸点。\n反应时间要随反应温度而变，但可以是从15分到12小时。\n这样得到的化合物(VII)可以通过与下式化合物形成盐来纯化：\n                     R11-SO3H\n[其中R11代表苯基(它可以有选自以下一种或多种基团的一个或多个 取代基：卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、 1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基和氰基)、樟脑基(它可以 有选自以下一种或多种基团的一个或多个取代基：卤原子、硝基、氨 甲酰基、氰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基和1 -6个碳原子的烷氧基)、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的卤 代烷基]。\n因为化合物(VII)的一种旋光异构体是油性物质，所以利用如上 所述地形成盐的纯化方法可以提高最终产物左氟沙星的纯度。\n在这些磺酸中，优选的是甲磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。\n用于形成盐的溶剂的实例包括烃类溶剂，例如正己烷和正戊烷； 芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、丙 醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚类溶剂，如乙醚、二异丙基醚、甲 基叔丁基醚、四氢呋喃、1，2-二甲基乙烷和1，4-二噁烷；酰胺溶剂， 如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及卤代烃溶剂，如 氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。此外，还可使用水、乙腈、乙酸酯、 丙酮等。可以使用这些溶剂中的一种或几种溶剂的混合物。\n在这些溶剂中，优选的是芳烃溶剂(例如甲苯)、乙酸酯和丙酮。\n溶剂的用量一般可以是约1-100倍重量，优选约2-50倍重量。\n虽然目标盐的结晶温度不是恒定的，但是可以采用本领域通常使 用的温度条件。更具体地说，可以在从冰冷却到所用溶剂的沸点的温 度范围内进行。盐可以按下述方法形成。在完成得到化合物(VII)的 环化反应之后，将溶剂换成在成盐中要使用的另一溶剂，然后加入磺 酸。不用说，环化反应后的液体反应混合物可以按常规方式处理和分 离，从而形成盐。\n这样形成的盐可以通过用碱处理转化成游离化合物。例如，可以 使用的碱包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)，碱金属 碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)和碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠和碳 酸氢钾)。这些碱通常以水溶液形式使用，游离化合物可以用萃取法 等方法分离。\n由化合物(VII)至化合物(VI)\n通过化合物(VII)与亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物反应，可以得 到化合物(VI)。\n在此步骤中，化合物(VI)可以通过向化合物(VII)中加入亚甲 基丙二酸二烷基酯衍生物并加热，或者在溶剂中于碱存在下处理化合 物(VII)和亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物得到。\n(1)向化合物(VII)中加入亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物并随后 加热的方法\n亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(VII)的摩尔 数的1-3倍，优选1.1-1.6倍。\n该反应可以在有或无溶剂下进行。作为溶剂，可以使用对反应无 影响的任何溶剂。其实例包括芳烃溶剂，如甲苯和二甲苯。\n优选在不用溶剂或使用芳烃溶剂(如苯和甲苯)的情形下进行反 应。\n对于反应温度无特别限制，只要不超过溶剂的沸点。优选为100- 160℃。反应时间与反应温度有关，但通常在1小时至1天内完成。\n(2)在溶剂中于碱和相转移催化剂存在下处理化合物(VII)和亚 甲基丙二酸二烷基酯的方法\n亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(VII)摩尔数 的1-3倍，优选1.05-2倍。\n对于溶剂无特别限制，只要它对反应无不良影响。溶剂的实例包 括芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃 和1，4-二噁烷；酮类溶剂，如丙酮和甲乙酮；酰胺溶剂，如N，N- 二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃溶剂，如二氯甲烷和氯 仿；酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇类溶剂，如甲醇、乙 醇和异丙醇。\n在这些溶剂中，优选的是芳烃溶剂、酰胺溶剂、酮类溶剂和卤化 溶剂，更优选的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮和二氯甲烷。\n碱可以是有机碱或无机碱。无机碱的实例包括碱金属氢化物，例 如氢化钠和氢化锂；碱土金属氢化物，如氢化钙；碱金属醇盐，例如 甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾；碱金属氢 氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸 氢盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属或碱 土金属卤化物，如氟化钾、氟化铯和碘化钾。\n有机碱的实例包括三烷基胺，如三乙胺和乙基二异丙基胺；带有1 -4个碳原子的烷基的苯胺衍生物，如N，N-二甲基苯胺和N，N-二 乙基苯胺；可任选带有1-4个碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，如 吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的杂环化合物，如1，8-二氮杂双 环[5.4.0]十一碳-7-烯。\n作为碱，优选碱金属醇盐，更优选的是叔丁醇钾。\n碱的用量可以是化合物(VII)的酯化合物摩尔数的1-3倍，优 选1-2倍。\n虽然反应时间随反应温度而变，但通常是在1小时至1天内完成。\n通过进行上述方法，可以由化合物(I)制得化合物(VI)。除了 这些方法之外，预期还可使用以下步骤。\n\n这样得到的化合物(VI-a)可以利用已知方法转化成左氟沙星。 现在简要说明此方法。即，将化合物(VI-a)与多磷酸或其酯一起加 热发生环化反应，得到三环羧酸酯化合物。接着，将此羧酸酯在碱性 或酸性条件下水解，得到三环羧酸化合物。再使此三环羧酸化合物与4 -甲基哌嗪在碱存在下反应，从而可以得到左氟沙星。碱可以使用无 机碱或有机碱。无机碱的实例包括碱金属或碱土金属碳酸盐和碳酸氢 盐。有机酸的实例包括三烷基胺和含氮杂环化合物。更具体地说，三 乙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺等，或者4-甲基吗啉、二甲基氨基吡 啶等，或者可以使用过量的4-甲基哌嗪，使它也作为碱起作用。此反 应最好是使用溶剂，二甲基亚砜可作为溶剂使用。在4-甲基哌嗪的反 应中，更有效的是不用三环羧酸化合物，而是用该羧酸的二卤化硼螯 合物。这种二卤化硼螯合物可以通过三环羧酸化合物与三卤化硼化合 物反应得到。使用三卤化硼化合物与醚化合物(例如乙醚或四氢呋喃) 的络合物会很方便。作为卤原子，优选是氟原子。将这种醚络合物与 羧酸在各种醚溶剂中搅拌，可以得到二卤化硼的羧酸螯合物。与4-甲 基哌嗪的反应可以在溶剂中于和上述情形相似的碱存在下进行。二卤 化硼的羧酸螯合物可以通过将作为二卤化硼化合物(优选与醚的络合 物)的式(VI-a)化合物在溶剂(例如乙酸酐)中加热得到。在与4 -甲基哌嗪的反应完成后，必需除去(水解)该螯合物。这可以通过 在碱存在下于非质子溶剂中加热来完成，使其裂解和消除。例如，可 以在三烷基胺存在下于醇中加热。更具体地说，可以在三乙胺存在下 于乙醇中加热并搅拌。\n实施本发明的最佳方式\n现在参照以下实施例更详细地说明本发明。但是应该理解，本发 明不受这些实施例的限制。\n实施例1： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n在冰冷却下，将D-乳酸甲酯(8.5g)和2，6-二甲基吡啶(11.4g) 溶于二氯甲烷(100ml)中。滴加无水的三氟甲磺酸(25.4g)后，将 混合物加热至室温，搅拌30分。然后再次冷却到0℃，向其中滴加30ml 2，3，4-三氟苯胺(12.0g)的二氯甲烷溶液。将该混合物在同一温度 下搅拌17小时。向形成的溶液中加入盐酸(0.5mol/l)，混合物用二 氯甲烷萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤。 蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离。这样，得到17.1g (90％)油状的标题化合物。用HPLC测得光学纯度为97％ee。\n1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：1.51(d，J＝6.9Hz，3H)，3.73(s，3H)，4.07 -4.13(m，1H)，4.22(brs，1H)，6.22-6.31(m，1H)，6.73-6.85(m，1H)\nIR(nujol)：3407，2994，2956，1739cm-1\nMS；m/z：233(M+)\n实施例2： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n将2，3，4-三氟苯胺(100mg)溶于甲苯(1ml)。加入碳酸钾(188 mg)、(2R)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰]氧]丙酸甲酯(193mg) 和氯化四己铵(40mg)之后，将该混合物在搅拌下加热回流15.5小时。 象实施例1中一样处理后，得到的产物用反相HPLC分析，使用实施 例1化合物作为样本。结果，产物相应于41mg(26％)标题化合物。\n实施例3： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n按照实施例2的方法，用2，3，4-三氟苯胺(100mg)、碳酸钾 (188mg)、(2R)-2-[(甲磺酰)氧基]丙酸甲酯(78mg)和氯 化四己铵(40mg)进行缩合反应，得到油状的标题化合物。以实施例 1化合物作为样本的反相HPLC的分析结果表明，产物相应于38mg (24％)标题化合物。\n实施例4： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n按照实施例2的方法，使用2，3，4-三氟苯胺(100mg)、碳酸 钾(188mg)、(2R)-氯丙酸甲酯(92mg)和氯化四己铵(40mg) 进行缩合反应。使用实施例1化合物作为样本的反相HPLC的分析结 果表明，产物相应于56mg(36％)标题化合物。\n实施例5： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n将2，3，4-三氟硝基苯(100g)和丙酮酸甲酯(57.6g)溶于甲醇 (1000ml)中。加入5％Pd/C(20.0g)和无水硫酸镁(90g)后， 将混合物在氢气氛下于室温搅拌16小时。然后将液体反应混合物经过 硅藻土过滤，去掉Pd/C和硫酸镁。将得到的滤液减压浓缩，向残余物 中加入Florisil(100g，一种硅酸镁载体)和乙醚(700ml)。搅拌2 小时后，将液体反应混合物过滤。将得到的有机层蒸发，滤出沉淀出 的晶体并用己烷洗。于是得到标题化合物(128.2g)，为浅黄色晶体。\n熔点：41-43℃\n1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(d，J＝6.9Hz，3H)，3.74(s，3H)，4.0-4.3(m，2H)， 6.2-6.4(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)\nIR(KBr)：3357，1719，1510cm-1\n元素分析C10H10NO2F3，\n理论值(％)：C，51.51；H，4.32；N，6.01\n实验值(％)：C，51.65；H，4.31；N，5.99\n实施例6： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n将2，3，4-三氟苯胺(2.94g)和丙酮酸甲酯(2.04g)溶于甲醇 (30ml)。加入5％Pd/C(2.0g)和无水硫酸镁(2.65g)后，将混 合物在氢气氛下于50℃搅拌16小时。经滤除Pd/C和硫酸镁后，将得 到的滤液减压浓缩。滤出这样沉淀的晶体，同时用己烷洗。于是得到 浅黄色晶状标题化合物(4.44g)。此产物的各种光谱数据与实施例5 中得到的相同。\n实施例7： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯\n将2，3，4-三氟硝基苯(3.54g)和丙酮酸甲酯(2.32g)溶于乙 醇(30ml)。加入5％Pd/C(2.0g)和无水硫酸镁(2.65g)后，将 混合物在氢气氛下于50℃搅拌16小时。滤除Pd/C和硫酸镁后，将得 到的滤液减压浓缩。将这样得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸 乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到标题化合物(4.84g)，为浅黄色油状物。\n1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H)，4.0 -4.3(m，2H)，4.19(dd，J＝7.3，10.9Hz，3H)，6.2-6.4(m，1H)，6.7-6.9(m， 1H)\nIR(cm-1)：1737，1524，909\n实施例8： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯\n将2，3，4-三氟苯胺(2.94g)和丙酮酸乙酯(2.32g)溶于甲醇 (30ml)。加入5％Pd/C(2.0g)和无水硫酸镁(2.65g)后，将混 合物在氢气氛下于50℃搅拌16小时。滤除Pd/C和硫酸镁后，得到的 滤液在减压下浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶ 正己烷＝1∶4)，得到标题化合物(4.69g)，为浅黄色油状物。此产 物的各种光谱数据与实施例7中得到的相同。\n实施例9： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n将2，3，4-三氟苯胺(1.01g)和丙酮酸甲酯(0.87g)溶于甲醇 (8ml)中。加入5％Pd/C(0.11g)和浓盐酸(0.03g)后，将混合 物在2.94MPa(30kgf/cm2)的氢气压下于40℃搅拌2小时。滤除Pd/C 后，将得到的滤液减压浓缩。这样得到了浅黄色的晶状标题化合物(1.31 g)。此产物的各种光谱数据与实施例5中得到的相同。\n实施例10： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯\n将2，3，4-三氟硝基苯(1.01g)和丙酮酸乙酯(1.15g)溶于乙 醇(8ml)。加入5％Pd/C(0.11g)和浓盐酸(0.03g)后，将混合 物在氢气压力(2.94MPa)下于40℃搅拌3小时。滤除Pd/C后，将得 到的滤液减压浓缩。这样得到了标题化合物(1.38g)，为浅黄色油状 物。此产物的各种光谱数据与实施例7中得到的相同。\n实施例11： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n将2，3，4-三氟苯胺(0.83g)和丙酮酸甲酯(0.87g)溶于甲醇 (8ml)中。加入5％Pd/C(0.11g)和浓盐酸(0.03g)后，将混合 物在压力为2.94MPa的氢气下于40℃搅拌2小时。滤除Pd/C后，将 得到的滤液减压浓缩，得到浅黄色晶状的标题化合物(1.26g)。此产 物的各种光谱数据与实施例5中得到的相同。\n实施例12： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯\n将2，3，4-三氟苯胺(0.83g)和丙酮酸乙酯(1.15g)溶于乙醇 (8ml)中。加入5％Pd/C(0.11g)和浓盐酸(0.03g)后，将混合 物在压力为2.94MPa的氢气下于40℃搅拌2小时。滤除Pd/C后，将 得到的滤液减压浓缩，得到浅黄色油状标题化合物(1.32g)。此产物 的各种光谱数据与实施例7中得到的相同。\n实施例13： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将2，3，4-三氟硝基苯(5.03g)和丙酮酸(2.75g)溶于异丙醇 (IPA，40ml)中。加入10％Pd/C(0.21g)后，将混合物在大气压下 的氢气氛下于40℃搅拌3小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩。 这样得到无色晶状的标题化合物(6.11g)。此产物的各种光谱数据与 另外合成的样品相同。\n实施例14： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将2，3，4-三氟硝基苯(5.03g)和丙酮酸(2.75g)溶于IPA(40ml) 中。加入10％Pd/C(0.21g)后，将混合物在压力为2.94MPa的氢气 氛下于40℃搅拌3小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩。这样 得到无色晶状标题化合物(6.09g)。此产物的各种光谱数据与另外合 成的样品相同。\n实施例15： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将2，3，4-三氟硝基苯(1.01g)和丙酮酸(0.75g)溶于甲醇(8ml) 中。加入5％Pd/C(0.11g)后，将混合物在40℃于4.9MPa(50kgf/cm2) 的氢气压下搅拌5小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩。这样 得到无色晶状的标题化合物(1.20g)。此产物的各种数据与另外合成 的样品相同。\n实施例16： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将2，3，4-三氟苯胺(4.18g)和丙酮酸(2.75g)溶于IPA(40ml) 中。加入10％Pd/C(0.21g)后，将混合物在40℃于大气压力的氢气 氛中搅拌3小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩。这样得到标 题化合物(5.69g)，为无色晶体。此产物的各种光谱数据与另外合成 的样品相同。\n实施例17： N-(1-甲氧羰基亚乙基)-2，3，4-三氟苯胺\n将三氟苯胺(1g)和硫酸镁(1.36g)在室温下于甲醇(5ml)中 搅拌。向其中加入丙酮酸甲酯(1.27g)后，将混合物加热至40℃并搅 拌20小时。反应完成后，滤除硫酸镁。将得到的滤液减压浓缩，残余 物进行硅胶柱色谱分离(己烷/乙醚＝1∶3)，从而得到标题化合物(552 mg)，为甲醇化晶体。\n1H-NMR(CDCl3)d：6.92-6.74(m，2H)，5.09(brs，1H)，3.84(s，3H)，3.24 (s，3H)，1.65(s，3H)\n实施例18： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺)丙酸甲酯\n将氯-1，5-环辛二烯铱二聚体(12.8mg)和(2S，4S)-BCPM (23.6mg)在氩气流下溶于IPA(2ml)中，在室温下搅拌1小时。 向此液体混合物中加入N-(1-甲氧羰基亚乙基)-2，3，4-三氟苯 胺-甲醇晶体(50mg)在IPA(2ml)中的溶液。将此液体反应混合 物转移到高压釜中，施加压力为50kg/cm2的氢气。然后将此液体反应 混合物在10℃搅拌15小时。用高效液相色谱法测得最终液体反应混合 物中含有的标题化合物的化学产率和光学纯度分别为70％和50％ee(S 型化合物)。\n实施例19-22：\n通过改变旋光活性配体，用与上述反应同样的方法将亚氨基化合 物不对称还原。这些实施例的结果总结在下表中。\n表\n实施    旋光活       添加物    反应温    反应时   化学产    不对称产\n例      性配体                 度(℃)    间(h)    率(％)    率(ee％)\n19      (S)-(R)-     无        10        15.5     19.4      63.0\n        JOSIPHOS\n20      (2S，4S)-    KI/SiO2  20        18.5     17.1      71.7\n        BCPM\n21      (4R，5R)-    无        10        14.5     97.4      20.7\n        MOD-DIOP\n22      (2S，4S)-    4A分子    20        16       79.5      50.5\n        BCPM         筛\n(2S，4S)-BCPM：\n(2S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(二环己基膦基)-2-[(二苯 基膦基)甲基]吡咯烷\n(S)-(R)-JOSIPHOS：\n(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)三茂铁基]乙基二环己基膦 (4R，5R)-MOD-DIOP：\n(4R，5R)-4，5-二[[二(4′-甲氧基-3′，5′-二甲基苯基)膦基]甲 基]-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷\n实施例23： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(46.64 g)溶于甲醇(130 ml)，在0℃下缓慢加入氢氧化锂水溶液(3mol/l，100ml)。在室温 下搅拌3小时后，蒸发溶剂。加水后，用氯仿洗残余物。随后向水层 中慢慢加入盐酸(6mol/l)，直到pH值达到1。然后用二异丙基醚(IPE) 萃取水层。将有机层用无水硫酸镁干燥，随后蒸发溶剂，得到标题化 合物(43.7g)，为无色晶体。\n熔点：114-119℃。\n1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(d，J＝6.9Hz，3H)，4.11(dd，J＝6.9，10.3Hz，1H)， 6.2-6.4(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)\nIR(cm-1)：3357，1725，1524，1195\n元素分析C9H8NO2F3\n理论值(％)：C，49.32；H，3.68；N，6.39\n实验值(％)：C，49.33；H，3.65；N，6.34\n实施例24： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯(2.47g)溶于乙醇(40ml)， 在0℃下慢慢加入氢氧化钠水溶液(3mol/l，10ml)。在室温下搅拌3 小时后，蒸发溶剂。加水后，用氯仿洗残余物。随后向水层中慢慢加 入盐酸(6mol/l)，直到pH值达到1。然后用二异丙基醚(IPE)萃 取水层。将有机层用无水硫酸镁干燥，随后蒸发溶剂，得到标题化合 物(2.19g)，为无色晶体。此产物的各种光谱数据与实施例23中得 到的相同。\n实施例25： (2S)-2-(3，3，4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-苯基 乙胺盐\n将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g)溶于溶剂混合物(15ml， 甲醇/IPE，1∶20)中。在室温下慢慢加入(R)-1-苯基乙胺(333.2mg) 在溶剂混合物(甲醇/IPE＝1∶20)中的溶液(15ml)。将得到的悬浮 液在室温下再搅拌2小时，然后过滤，用IPE洗。这样得到了无色晶 体标题化合物(802mg)。此产物的光学纯度为80％ee。随后，向得 到的盐加入氯仿，将该混合物在50℃搅拌18小时，然后将悬浮液过滤， 用IPE洗，得到703mg标题化合物，为无色晶体。此产物的光学纯度 为99％ee。\n[α]D＝5.7°(c＝0.386，甲醇)\n熔点(分解)：189-197℃\n1H-NMR(CD3OD)δ：1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，1.61(d，J＝6.9Hz，3H)，3.80 (dd，J＝6.9，15.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝6.9，10.0Hz，1H)，6.3-6.5(m，1H)， 6.7-6.9(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)\n元素分析C17H19NO2F3\n理论值(％)：C，60.86；H，5.96；N，7.91\n实验值(％)：C，61.01；H，5.97；N，7.85\n实施例26： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-三乙 胺盐\n将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g)溶于溶剂混合物(15ml， 甲醇/IPE＝1∶20)中。在室温下缓慢加入(R)-1-甲苯基乙胺(371.8 mg)在溶剂混合物(甲醇/IPE＝1∶20)中的溶液(15ml)。将得到的 悬浮液在室温下再搅拌2小时，然后过滤，用IPE洗。这样得到无色 晶状标题化合物(860mg)。此产物的光学纯度为52％ee。随后，向 得到的盐中加入氯仿，将混合物在50℃搅拌18小时。然后将悬浮液过 滤，用IPE洗，得到591g标题化合物，为无色晶体。此产物的光学纯 度为99％ee。\n[α]D＝-2.0°(c＝0.197，甲醇)\n熔点(分解)：190-197℃\n1H-NMR(CD3OD)δ：1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H)，2.35 (s，3H)，3.80(dd，J＝6.9，12.0Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.9，12.0Hz，1H)，6.3- 6.5(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)，7.2-7.3(m，4H)\n元素分析C18H21NO2F3\n理论值(％)：C，59.99；H，5.63；N，8.23\n实验值(％)：C，59.96；H，5.67；N，8.16\n实施例27： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(S)-1-苯基 -2-对三乙基胺盐\n将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g)溶于溶剂混合物(15ml， 甲醇/IPE＝1∶20)中。在室温下缓慢加入(R)-1-对甲苯基乙胺(581.8 mg)在溶剂混合物(甲醇/IPE＝1∶20)中的溶液(15ml)。得到的悬 浮液在室温下再搅拌2小时，然后过滤，用IPE洗。这样得到1.1g无 色晶体标题化合物。此产物的光学纯度为79％ee。随后，向得到的盐 中加入氯仿，将混合物在50℃搅拌18小时。然后将悬浮液过滤，用IPE 洗，得到923mg标题化合物，为无色晶体。此产物的光学纯度为99％ ee。\n[α]D＝-5.6°(c＝0.386，甲醇)\n熔点(分解)：187-193℃\n1H-NMR(CD3OD)δ：1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，2.26(s，3H)，3.0-3.3(m， 2H)，3.81(dd，J＝6.9，11.7Hz，1H)，4.43(dd，J＝6.6，8.3Hz)，6.3-6.5(m， 1H)，6.7-6.9(m，1H)，7.00(dd，J＝7.9，21.0Hz)，7.2-7.3(m，5H)\n元素分析C23H23O2F3\n理论值(％)：C，66.96；H，5.85；N，6.51\n实验值(％)：C，56.85；H，5.89；N，6.44\n实施例28： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n向(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(S)-1-苯基乙胺 盐(1.0g，99％ee)中加入IPE(20ml)和盐酸(1mol/l)，直到pH 值达到1，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将有机层用无水硫酸 镁干燥，蒸发溶剂，得到无色晶体状标题化合物618mg。此产物的光 学纯度为99％ee。产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例23中得 到的化合物相同。\n实施例29： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n向(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(S)-1-三乙胺盐 (1.0g，99％ee)加入IPE(22ml)和盐酸(1mol/l)，直到pH值达 到1，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将有机层用无水硫酸镁干 燥，蒸发溶剂后，得到645mg无色晶状的标题化合物。此产物的光学 纯度为99％ee。产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例23中得到 的相同。\n实施例30： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n向(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-苯基-2- 对三乙胺盐(1.0g，99％ee)加入IPE(25ml)和盐酸(1mol/l)， 直到pH值达到1，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将有机层用 无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到510mg无色晶状的标题化合物。 此产物的光学纯度为99％ee。产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施 例23中的相同。\n实施例31： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n将(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g，99％ee)溶于 甲醇(10ml)，在室温下向其中加入盐酸(5mol/l，1ml)。将此液体 反应混合物加热回流6小时，然后蒸发溶剂。向得到的残余物中加入 氯仿(10ml)。随后，有机层用饱和NaCl水溶液和水洗，用无水硫 酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶ 正己烷＝1∶4)，得到油状的标题化合物(1.17g)。产物的光学纯度 为99％ee。此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例5中得到的相 同。\n[α]D＝-49.9°(c＝0.119，甲醇)\n实施例32： (2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n将(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g，98％ee)溶于 甲醇(10ml)，在室温下向其中加入盐酸(5mol/l，1ml)。将此液体 反应混合物加热回流6小时，然后蒸发溶剂。向得到的残余物中加入 氯仿(10ml)。随后，有机层用饱和NaCl水溶液和水洗，用无水硫 酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶ 正己烷＝1∶4)，得到油状的标题化合物(1.17g)。产物的光学纯度 为99％ee。此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例5中得到的相 同。\n实施例33： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯\n将(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(219mg，99％ee)溶 于乙醇(2ml)，在室温下向其中加入盐酸(5mol/l，0.2ml)。将此 液体反应混合物加热回流6小时，然后蒸发溶剂。向得到的残余物中 加入氯仿。随后用饱和NaCl水溶液和水洗有机层，用无水硫酸镁干燥。 蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷， 1∶4)，得到标题化合物(246mg)，为浅黄色油状物。产物的光学 纯度为99％ee。此产物的1H-NMR和IR光谱与实施例7中得到的相 同。\n[α]D＝-57.2°(c＝0.352，甲醇)\n实施例34： (2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯\n将(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(219mg，99％ee)溶 于乙醇(2ml)，在室温下加入盐酸(5mol/l，0.2ml)。将此液体反 应混合物加热回流6小时，然后蒸发溶剂。向得到的残余物中加入氯 仿(10ml)。随后用饱和NaCl水溶液和水洗有机层，用无水硫酸镁 干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶正 己烷＝1∶4)，得到标题化合物(245mg)，为浅黄色油状物。产物 的光学纯度为98％ee。此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例7 中得到的化合物相同。\n实施例35： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(2.0g)悬浮于0.1M磷 酸盐缓冲液(pH6.5，400ml)中。加入蛋白酶(Amano Seiyaku制造， 来源于芽胞杆菌属的细菌，0.4g)，将混合物温和地搅拌。将混合物 保持在30℃再搅拌14小时。加入二氯甲烷，将液体反应混合物经硅藻 土过滤以除去变性的蛋白质，然后分离。有机层用5％NaHCO3水溶液 和饱和NaCl水溶液洗，然后用无水硫酸镁干燥。随后，将溶剂减压蒸 发，得到(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.94g)。此 产物的光学纯度为98％ee。另-方面，将分离得到的所有水层合并， 用10％盐酸调节至pH2，然后用IPE萃取。有机层用无水硫酸镁干燥 并蒸发。这样得到标题化合物粗品(0.96g)。此产品的光学纯度为96％ ee。再将此粗产物自异丙醚与己烷的溶剂混合物中重结晶。这样得到 了100％ee的标题化合物。此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施 例28中得到的化合物相同。\n实施例36： (2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(1.0g)悬浮于0.1M磷 酸盐缓冲液(pH6.5，200ml)中。加入α-胰凝乳蛋白酶(Sigma产品， 0.2g)后，将混合物温和地搅拌。在保持30℃下将混合物再搅拌16小 时。加入二氯甲烷后，将液体反应混合物经硅藻土过滤以除去变性的 蛋白质，然后分离。有机层用5％NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液 洗，然后用无水硫酸镁干燥。接着，将溶剂减压蒸发，得到(2S)-2 -(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.43g)。此产物的光学纯度为 98％。另一方面，将分离得到的所有水层合并，用10％盐酸调节至pH2， 随后用IPE萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥和蒸发。这样，得到了 标题化合物的粗产物(0.47g)。此产物的光学纯度为92％ee。随后， 将此粗产物自异丙醚与己烷的混合溶剂中重结晶。于是得到100％ee 的标题化合物。此产物的1H-NMR和IR光谱与实施例29中得到的化 合物相同。\n实施例37至42：\n象实施例36一样进行反应，得是使用各种不同的底物和催化剂(酶 和微生物)进行不对称水解反应。\n表\n实施      底物      酶          来源          反应率      光学纯度     e.e.(％)\n例                                            (％)        羧酸         酯\n19        甲酯      蛋白酶      根霉属        47          92(S)        96(R)\n20        甲酯      蛋白酶      链霉菌属      53          88(S)        97(R)\n21        乙酯      蛋白酶N     芽胞杆菌属    46          93(S)        99(R)\n22        乙酯      α-胰凝乳   牛胰腺        48          86(R)        96(S)\n                    蛋白酶\n23        乙酯      蛋白酶      根霉属        52          90(S)        98(R)\n24        乙酯      蛋白酶      链霉菌属      48          91(S)        97(R)\n实施例43： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将微生物细胞(IAM-1623；枯草芽胞杆菌)在肉汤培养基(pH7.0， 50ml)中于30℃培养14小时。从这样得到的培养物中离心除去培养 基，将细胞冷冻干燥，得到冷冻干燥的细胞。将2-(2，3，4-三氟苯 胺基)丙酸甲酯(2.0g)悬浮在0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.5，100ml) 中。然后向其中加入上述冷冻干燥的微生物细胞(0.2g)并温和地搅 拌。在保持30℃下将混合物再搅拌6小时。加入二氯甲烷，将液体反 应混合物经硅藻土过滤以除去变性的蛋白质，然后分离。有机层用5％ 碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。然后经 减压蒸发溶剂，得到(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.92 g)。此产物的光学纯度为97％ee。另一方面，将分离得到的所有水层 合并，用10％盐酸调节至pH2，随后用IPE萃取。有机层用无水硫酸 镁干燥，蒸发，得到0.97g标题化合物粗产物，为无色晶体。此产物 的光学纯度为96％ee。随后，将粗产物自异丙醚和己烷的溶剂混合物 中重结晶，得到100％ee的标题化合物。此产物的1H-NMR和IR谱 与实施例28中得到的化合物相同。\n实施例44： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将微生物细胞(IFO-1575，Zygoascus hellenicus)在30℃于MY 培养基(pH6.0，50ml)中培养48小时。将2-(2，3，4-三氟苯胺基) 丙酸甲酯(1.0g)悬浮在0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.5，90ml)中。加 入上述的液体培养基(10ml)并温和地搅拌。在保持30℃下再搅拌该 混合物16小时。然后如实施例43一样地处理，得到(2R)-2-(2，3， 4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.39g，光学纯度91％ee)和标题化合物 (0.45g，光学纯度84％ee)。\n在利用IFO 8306：石膏样奈尼兹皮真菌作为微生物细胞进行上述 的同样的不对称反应时，以55％的反应率得到标题化合物(羧酸80％ ee(S)，酯80％ee(R))。\n类似地，利用IFO-12883：Actinomyces leporis(放线菌)以42％ 的反应率(羧酸92％ee(S)，酯60％ee(R))得到标题化合物。另 外，用NRIC 1271：产黄青霉以37％的反应率得到标题化合物(羧酸 91％ee(S)，酯50％ee(R))。各产物的1H-NMR和IR光谱数据 与实施例28中得到的化合物相同。\n实施例45： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n将(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(100mg，38％ee) 溶于甲苯(2ml)，在室温下向其中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十 一碳-7-烯(DBU，71.8mg)。然后将此液体反应混合物在110℃搅 拌16小时。加入盐酸(1mol/l，1ml)，用甲苯萃取水层。有机层用水 和饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残 余物进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到无色晶体 标题化合物(86.8mg)。此产物的光学纯度为0％ee。产物的1H-NMR 和IR光谱数据与实施例5中得到的化合物相同。\n实施例46： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n将(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(50mg，57％ee) 溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF，1ml)中，在室温下向其中加入碳 酸钾(63.2mg)。然后在110℃搅拌此液体混合物19小时。向此液体 反应混合物中加水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，用无水硫 酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸 乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到无色晶体标题化合物(42.5mg)。此产 物的光学纯度为0％ee。产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例5 中得到的相同。\n实施例47： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯\n将(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，57％ee) 溶于二甲基乙酰胺(DMAc，3ml)中，在室温下向其中加入碳酸钾(474.1 mg)。然后在95℃搅拌此液体混合物19小时。向此液体反应混合物 中加水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥。 蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶正己 烷＝1∶4)，得到无色晶体标题化合物(42.5mg)。此产物的光学纯 度为0％ee。产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例5中得到的相 同。\n实施例48： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将叔丁醇钾(123.4mg)悬浮于DMAc(2ml)中。在冰冷却下， 向其中加入(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(223mg，91％ ee)在DMAc(2ml)中的溶液。将液体反应混合物在同一温度下搅拌 1小时，然后加入NaOH水溶液(3mol/l，2ml)，搅拌该混合物1小 时。用盐酸水溶液(3mol/l)将液体反应混合物调节至pH2，然后用IPE 萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发。这样得到的粗产物自二氯 甲烷与正己烷的溶剂混合物中重结晶，得到无色晶体标题化合物(206 mg)。产物的光学纯度为0％ee。此产物的各种光学数据与实施例23 中得到的相同。\n实施例49： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(223mg，91％ee) 溶于DMAc(3ml)中，室温下向其中加入碳酸钾(474.1mg)。将此 液体反应混合物在95℃搅拌19小时。加入氢氧化钠水溶液(3mol/l)， 将液体反应混合物搅拌1小时，然后用盐酸(3mol/l)调节至pH2， 随后用IPE萃取。接着用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将这样得到 的粗产物自二氯甲烷与正己烷的溶剂混合物中重结晶，得到标题化合 物(198mg)，为无色晶体。此产物的光学纯度为0％ee。产物的各种 光谱数据与实施例23中得到的相同。\n实施例50： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸\n将碳酸钾(1.66g)悬浮于DMAc(18ml)中。然后逐滴加入(2R) -2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(2.33g，54％ee)的DMAc溶 液(5ml)。在同一温度下搅拌该液体反应混合物2小时。加入氢氧 化钾水溶液(3mol/l，2ml)，将混合物搅拌15分。用盐酸(6mol/l) 将液体反应混合物调节至pH2，用甲基叔丁基醚萃取，用无水硫酸镁 干燥。将溶剂蒸发后，将这样得到的粗产物溶于乙酸乙酯(12ml)中， 在30分钟内于60℃滴加到环己胺(991.8mg)的乙酸乙酯溶液(10ml) 中。然后在同一温度搅拌此液体反应混合物2小时，过滤收集沉淀的2 -(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸环己胺盐(2.74g)。\n此2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸环己胺盐的数据如下。\n元素分析C15H21F3N2O2\n理论值(％)：C，56.59；H，6.65；N，8.80\n实验值(％)：C，56.52；H，6.67；N，8.77\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.11-2.05(m，16H)，2.90-3.13 (m，1H)，3.73-3.86(m，1H)，6.30-6.47(m，1H)，6.75-6.89(m，1H)\n随后，向此环己胺盐中加入盐酸(6mol/l)，混合物用甲基叔丁 基醚(MTBE)萃取，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到标题化合 物(1.92g)，为无色晶体。其光学纯度为0％ee。\n实施例51： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)-1-丙醇\n在冰冷却下，将硼氢化钠(1.2g)溶于IPA(50ml)中。加入甲 醇(5ml)后，向其中滴加实施例1中得到的化合物(5.0g)在IPA 中的溶液。然后将液体反应混合物加热至50℃，搅拌1小时。随后加 入盐酸(1mol/l)，搅拌混合物片刻。然后加入碳酸氢钠饱和水溶液， 用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶 剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到3.7g(84％)标题 化合物，为油状物。\n1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：1.21(d，J＝6.3Hz，3H)，1.77(brs，1H)，3.55 -3.71(m，4H)，6.39-6.48(m，1H)，6.75-6.87(m，1H)\nIR：3394，2967，2933cm-1\nMS；m/z：205(M+)\n实施例52： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于甲苯(0.2ml)中。随后 向该溶液加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ ee)的甲苯溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，将液体反应混合 物搅拌6小时。然后向液体反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有 机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后， 得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到162.9mg(99.8％ee)标题化 合物，为油状物质。此产物的1H-NMR和IR光谱与实施例51中得到 的化合物相同。\n实施例53： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于氯苯(0.2ml)中，然后 向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ ee)的氯苯溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，将液体反应混合 物搅拌6小时。然后向液体反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有 机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后， 得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到162.9mg(99.8％ee)标题化 合物，为油状物质。此产物的1H-NMR和IR光谱与实施例51中得到 的化合物相同。\n实施例54： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于己烷(0.2ml)中。然后 向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ ee)的己烷溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，将液体反应混合 物搅拌1小时。向液体反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有 机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后， 将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg(99.8％ee)标题 化合物，为油状物质。此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例51 中得到的化合物相同。\n实施例55： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n在室温下将硼氢化钠(35.7mg)溶于环己烷(0.2ml)中，然后 向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ ee)的环己烷溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，将液体反应混 合物搅拌6小时。然后向液体反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。 有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后， 得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg(99.8％ee)标题化 合物，为油状物质。此产物的1H-NMR和IR光谱与实施例51中得到 的化合物相同。\n实施例56： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于IPE(0.2ml)中，然后向 该溶液加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ ee)的IPE溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，将液体混合物搅 拌2小时。向液体反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层 用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得 到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg(99.8％ee)标题化合 物，为油状物质。此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例51中得 到的化合物相同。\n实施例57： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于甲基叔丁基醚(0.2ml) 中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯 (200mg，99.8％ee)的甲基叔丁基醚溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4 mg)，将液体反应混合物搅拌1小时。向液体反应混合物中加水，随 后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸 镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg (99.8％ee)标题化合物，为油状物质。此产物的1H-NMR和IR光 谱数据与实施例51中得到的化合物相同。\n实施例58： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于THF(0.2ml)中，然后 向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ ee)的THF溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，将液体反应混合 物搅拌1小时。向液体反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有 机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后， 将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg(99.8％ee)标题 化合物，为油状物质。此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例51 中得到的化合物相同。\n实施例59： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(0.2 ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸 甲酯(200mg，99.8％ee)的DME溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)， 将液体反应混合物搅拌1小时。向液体反应混合物中加水，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。 蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg(99.8 ％ee)标题化合物，为油状物质。此产物的1H-NMR和IR光谱数据\n与实施例51中得到的化合物相同。\n实施例60： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于氯仿(0.2ml)中，然后 向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ ee)的氯仿溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，将液体反应混合 物搅拌6小时。然后向液体反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有 机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后， 将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到137.3mg(99.8％ee)标题 化合物，为油状物质。此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例51 中得到的化合物相同。\n实施例61： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于二氯甲烷(0.2ml)中， 然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg， 99.8％ee)的二氯甲烷溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，将液 体反应混合物搅拌1小时，然后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水 和饱和氯化铵水溶液洗，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物 用硅胶柱色谱分离，得到159.8mg(99.8％ee)标题化合物，为油质物。 此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例51中得到的化合物相同。\n实施例62： (2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于1，2-二氯乙烷(EDC，0.2 ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸 甲酯(200mg，99.8％ee)的EDC溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)， 将液体反应混合物搅拌1小时，然后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层 用水和饱和氯化铵水溶液洗，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残 余物用硅胶柱色谱分离，得到159.8mg(99.8％ee)标题化合物，为油 质物。此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例51中得到的化合物 相同。\n实施例63： [2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯\n将实施例51得到的化合物(300mg)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙 酯(632mg)和氯化四己铵(57mg)溶于丙酮(3ml)，加入碳酸钾 (445mg)，将混合物在室温下搅拌4.5小时。反应完成后，蒸发溶剂。 将这样得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到338mg(84％)标题 化合物，为无色固体。\n1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：1.13(t，J＝7.26Hz，3H)，1.23(t，J＝7.26Hz， 3H)，2.34(brs，1H)，3.62-3.81(m，5H)，4.16(q，J＝7.26，2H)，6.87-7.11 (m，2H)，7.70(s，1H)\nIR(KBr)：3451，3093，2989，1706，1678cm-1\nMS；m/z：375(M+)\n实施例64： [2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯\n将实施例51得到的化合物(103mg)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙 酯(108mg)和氯化四己铵(29mg)溶于二氯甲烷(1ml)。加入碳 酸钾(138mg)，将混合物在室温下搅拌22小时。反应完成后，将残 渣滤除并蒸发溶剂。随后将这样得到的残余物进行硅胶柱色谱分离， 得到147mg(78％)标题化合物，为无色固体。此产物的1H-NMR 和IR光谱数据与实施例63中得到的相同。\n实施例65： [2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯\n将叔丁醇钾(62mg)加到DMF(2ml)中并冷却到0℃，然后向 其中滴加实施例51中得到的化合物(100mg)的DMF(200μl)溶液。 搅拌15分钟后，向其中滴加乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，将形成的混 合物在室温下搅拌8小时。按常规方式处理后，进行硅胶柱色谱分离， 得到137mg(75％)标题化合物，为无色固体。此产物的1H-NMR 和IR光谱数据与实施例63中得到的相同。\n实施例66： [2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯\n向实施例51中得到的化合物(103mg)加入乙氧基亚甲基丙二酸 二乙酯(127mg)，然后将得到的混合物搅拌1小时，同时在大气压 下加热至100℃。随后在减压下于同一温度搅拌1.5小时，再在大气压 下搅拌16小时。使用实施例63化合物作为样本进行反相HPLC分析， 得到的产物相应于142mg(78％)标题化合物。\n实施例67： [2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯\n将实施例51得到的化合物(103mg)和乙氧基亚甲基丙二酸二甲 酯(87mg)溶于甲苯(3ml)，将混合物加热回流21小时。滤除残 渣并蒸发溶剂。得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到125mg(72％) 标题化合物，为无色晶体。\n1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：1.22-1.25(m，3H)，3.27(s，1H)，3.57- 3.82(m，8H)，6.96-7.10(m，2H)，7.76(s，1H)\nIR(KBr)：3452，2954，1722cm-1\nMS；m/z：347(M+)，316，284\n实施例68： [2，3，4-三氟[(1 S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲 基丙二酸二乙酯\n在室温下将氢氧化钾(330mg)和氯化四己铵(190.1mg)溶于 DMF(15ml)。加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g， 99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液 (5ml)，将形成的混合物搅拌1小时。加水后，将此液体反应混合 物用乙酸乙酯和正己烷(3∶2)的溶剂混合物萃取。有机层用水洗， 用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，向得到的残余物中加IPE，将混合物 在0℃搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，将得到的湿产物减压干燥。 这样得到了标题化合物(1.65g，99.8％ee)，为无色晶体。此产物的1H -NMR和IR光谱数据与实施例63中得到的相同。\n实施例69： [2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯\n在室温下将氢氧化钾(330mg)和硫酸氢化四丁铵(82.7mg)溶 于DMF(15ml)。加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g， 99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液 (5ml)，将形成的混合物搅拌1小时。加水后，将此液体反应混合 物用乙酸乙酯和正己烷(3∶2)的溶剂混合物萃取。有机层用水洗， 用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，向得到的残余物中加IPE，将混合物 在0℃搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，将得到的湿产物减压干燥。 这样得到标题化合物(1.7g，99.8％ee)，为无色晶体。此产物的1H- NMR和IR光谱数据与实施例63中得到的相同。\n实施例70： [2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯\n在室温下将氢氧化钾(330mg)和硫酸氢化四丁铵(82.7mg)溶 于DMF(15ml)。加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g， 99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液 (5ml)，将形成的混合物搅拌1小时。加水后，将此液体反应混合 物用乙酸乙酯和正己烷(3∶2)的溶剂混合物萃取。有机层用水洗， 用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，向得到的残余物中加IPE，将混合物 在0℃搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，将得到的湿产物减压干燥。 这样得到标题化合物(1.65g，99.8％ee)，为无色晶体。此产物的1H -NMR和IR光谱数据与实施例63中得到的相同。\n实施例71： [(3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-[1，4]苯 并噁嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯\n在冰冷却下，向DMF(5ml)中加入叔丁醇钾(74mg)。滴加实 施例63中得到的化合物(200mg)的DMF(1ml)溶液，将形成的混 合物在60℃搅拌18小时。按常规方式处理后，将得到的残余物进行硅 胶柱色谱分离，得到149mg(79％)标题化合物。所得化合物的物理 常数与日本专利No.2,769,174中所述的相同。\n实施例72： [(3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-[1，4]苯 并噁嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯\n在冰冷却下，向DMF(2ml)中加入叔丁醇钾(226mg)。滴加 实施例51中得到的化合物(100mg)和乙氧基亚甲丙二酸二乙酯(293 mg)在DMF(0.5ml)中的溶液，将形成的混合物在室温下搅拌18小 时。按常规方式处理后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到113 mg(65％)标题化合物。所得化合物的物理常数与日本专利No.2,769, 174中所述的相同。\n实施例73： (3S)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-[1，4]苯 并噁嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯\n将氢氧化钾(180mg)和硫酸氢化四丁铵(90.4mg)在DMF(15ml) 中加热至60℃使其溶解，向其中加入[2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基 -1-甲基乙基]苯胺基]亚甲基丙二酸二乙酯(1g，99.8％ee)和乙氧基 亚甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(85ml)中的溶液。得到的混 合物在同一温度下搅拌2小时。加水后，用乙酸乙酯萃取该液体反应 混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物 进行硅胶柱色谱分离。得到852mg(99.8％ee)标题化合物，为黄色 油状物。各种光谱数据与日本专利No.2,769,174中所述的相同。\n实施例74： (3S)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-[1，4]苯 并噁嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯\n将氢氧化钾(180mg)和氯化苄基三甲铵(49.5mg)在DMF(15ml) 中加热至70℃使其溶解，向其中加入[2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基 -1-甲基乙基]苯胺基]亚甲基丙二酸二乙酯(1g，99.8％ee)和乙氧基 亚甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(5ml)中的溶液。将得到的 混合物在同一温度下搅拌4小时。加水后，用乙酸乙酯萃取该液体反 应混合物。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物 进行硅胶柱色谱分离。得到871mg(99.8％ee)标题化合物，为黄色 油状物。各种光谱数据与日本专利No.2,769,174中所述的相同。\n实施例75： (3S)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-[1，4]苯 并噁嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯\n将氢氧化钾(180mg)和氯化苄基三甲铵(60.7mg)在DMF(15ml) 中加热至60℃使其溶解，向其中加入[2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基 -1-甲基乙基]苯胺基]亚甲基丙二酸二乙酯(1g，99.8％ee)和乙氧基 亚甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(5ml)中的溶液。将得到的 混合物在同一温度下搅拌7小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该液体反 应混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物 用硅胶柱色谱法分离。得到899mg(99.8％ee)标题化合物，为黄色 油状物。各种光谱数据与日本专利No.2,769,174中所述的相同。\n实施例76： (3S)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-[1，4]苯 并噁嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯\n在室温下将氢氧化钾(330mg)和氯化四己铵(190.1mg)溶于 DMF(15ml)中，向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙 醇(1g，99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中 的溶液(5ml)，搅拌1小时。随后将其加热至60℃，加入KOH(330 mg)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF中的溶液(5ml)。 在同一温度下搅拌所形成的混合物5小时。加入水，用乙酸乙酯萃取 该液体反应混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得 到的残余物进行硅胶柱色谱分离。得到1.37g(99.8％ee)标题化合物， 为黄色油状物。各种光谱数据与日本专利No.2,769,174中所述的相 同。\n实施例77： (3S)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-[1，4]苯 并噁嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯\n在室温下将KOH(330mg)和硫酸氢化四丁铵(82.7mg)溶于DMF (15ml)中。向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1 g，99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶 液(5ml)，搅拌1小时。随后将其加热至60℃，加入KOH(330mg) 和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF中的溶液(5ml)。 在同一温度下搅拌所形成的混合物5小时。加入水，用乙酸乙酯萃取 该液体反应混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得 到的残余物进行硅胶柱色谱分离。得到1.3g(99.8％ee)标题化合物， 为黄色油状物。各种光谱数据与日本专利No.2,769,174中所述的相 同。\n实施例78： (3S)-(+)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H -[1，4]苯并噁嗪\n向DMF(2ml)中加入氢化钠(39mg)，将混合物于油浴中加热 至60℃。随后向其中滴加实施例51得到的化合物(100mg)在DMF 中的溶液并将得到的混合物搅拌1小时。按常规方式处理后，将混合 物进行硅胶柱色谱分离，得到60mg(66％)标题化合物。用HPLC 测得光学纯度＞94％ee。各种光谱数据与另外合成的样品相同。\n实施例79： (3S)-(+)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H -[1，4]苯并噁嗪\n在冰冷却下向DMF(2ml)中加入叔丁醇钾(110mg)。随后向 其中滴加实施例51得到的化合物(100mg)的DMF溶液，将得到的 混合物搅拌30分。按常规方式处理后，将混合物进行硅胶柱色谱分离， 得到72mg(79％)标题化合物。用HPLC测定光学纯度＞94％ee。各 种光谱数据与另外合成的样品相同。\n实施例80： (3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并噁嗪对甲苯磺酸盐\n向叔丁醇钠(t-BuONa，748mg)中加入DMAc(8ml)。加热至 80℃溶解后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基) 丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMAc(2ml)溶液。搅拌30分钟后并放置 冷却后，室温下加水(30ml)。所形成的混合物用乙酸乙酯(AcOEt，20 ml)萃取三次。将萃取过的有机层减压浓缩。将得到的溶液滴入对甲 苯磺酸一水合物(927.5mg)的AcOEt(10ml)溶液。在室温下再搅拌 1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将这样得到的湿产物 减压干燥，得到无色晶状标题化合物(1.6g)。\n1H-NMR(CD3OD)δ：1.43(d，3H，J＝5.7Hz)，2.34(d，3H，J＝12.2Hz)， 3.85-3.89(m，1H)，4.09-4.17(m，1H)，7.22-7.32(m，1H)，6.77-6.89(m， 1H)\n熔点：131至133℃(分解)\n元素分析C16H17NO4S\n理论值(％)：C，53.77；H，4.79；N，3.92％\n实验值(％)：C，53.80；H，4.81；N，3.86％\n实施例81： (3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并噁嗪对甲苯磺酸盐\n向叔丁醇钾(t-BuOK，1.24g)中加入DMF(18ml)。在80℃加 热溶解后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙 醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分钟并放置冷却 后，在室温下加水(40ml)。所形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取 三次。将萃取过的有机层减压浓缩。将得到的溶液滴加到对甲苯磺酸 一水合物(927.5mg)的AcOEt(10ml)溶液中。在室温下再搅拌1 小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将得到的晶体减压干 燥，得到标题化合物(1.39g)，为无色晶体。各种光谱数据与实施例 80中得到的相同。\n实施例82： (3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并噁嗪对甲苯磺酸盐\n向氢化钠(NaH，262mg)中加入DMF(18ml)。在80℃下加热 溶解后，在同一温度向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基) 丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分钟并放置冷 却后，室温下加水(40ml)。所形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取 3次。将萃取过的有机层减压浓缩，所得溶液滴加到对甲苯磺酸一水合 物(927.5mg)的AcOEt(10ml)溶液中。在室温下再搅拌1小时后， 过滤收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将得到的晶体减压干燥，得到 标题化合物(1.14g)，为无色晶体。各种光谱数据与实施例80中得 到的相同。\n实施例83： (3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并噁嗪\n将(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并噁 嗪对甲苯磺酸盐(1g)悬浮于AcOEt(10ml)中，然后加入碳酸氢钠 水溶液(NaHCO3，10ml)。室温下搅拌1小时后，将混合物用AcOEt萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(516mg， 99.8％ee)，为黄色油状物。\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：2.16(s，3H)，4.60(s，2H)，6.28(ddd，1H， J＝2.3，4.7，8.9Hz)，6.50-6.80(m，1H)\n实施例84： (3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并噁嗪甲磺酸盐\n向t-BuONa(748mg)中加入DMAc(8ml)。加热至80℃溶解 后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g， 99.8％ee)的DMAc(2ml)溶液。搅拌30分并放置冷却后，在室温 下加水(30ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。将有机 层合并，减压浓缩。将得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml)中的溶液中。室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(5ml)洗。将得到的湿产物干燥，得到标题化合物(960.4mg)，为 无色晶体。\n1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：1.45(d，3H，J＝6.8Hz)，2.68(s，3H)，3.89 -3.93(m，1H)，4.17(dd，1H，J＝8.9，12.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝2.7， 11.9Hz)，6.96-7.15(m，2H)\n熔点：131至133℃(分解)\n元素分析C10H13F2NO4S\n理论值(％)：C，42.70；H，4.66％；N，4.98％\n实验值(％)：C，42.70；H，4.66％；N，4.92％\n实施例85： (2S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯  并噁嗪甲磺酸盐\n向t-BuOK(1.24g)中加入DMF(18ml)。加热至80℃溶解后， 在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分并放置冷却后，在室温下加水(30 ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。将有机层合并，减 压浓缩。将得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml)中 的溶液中。室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(5ml) 洗。将得到的湿产物干燥，得到标题化合物(875mg)，为无色晶体。 各种光谱数据与实施例84中得到的相同。\n实施例86： (3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并噁嗪甲磺酸盐\n向NaH(262mg)中加入DMF(18ml)。加热至80℃溶解后， 在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8 ％ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分并放置冷却后，在室温下加水 (30ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。将有机层合并， 减压浓缩。将得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml) 中的溶液中。室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(5ml) 洗。将得到的湿产物干燥，得到标题化合物(894mg)，为无色晶体。 各种光谱数据与实施例84中得到的相同。\n实施例87： (3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并噁嗪\n将(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并噁 嗪对甲苯磺酸盐(1g)悬浮于AcOEt(10ml)中，然后加入碳酸氢钠 水溶液(NaHCO3，10ml)。室温下搅拌1小时后，将混合物用AcOEt萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(645.2mg， 99.8％ee)，为黄色油状物。各种光谱数据与实施例83中得到的相同。\n实施例88： (3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并噁嗪·(±)-樟脑磺酸盐\n向t-BuONa(748mg)中加入DMAc(8ml)。在80℃加热溶解 后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g， 99.8％ee)的DMAc(2ml)溶液。搅拌30分钟并放置冷却后，在室 温下加水(30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机 层合并，减压浓缩。将得到的溶液滴加到(±)-樟脑磺酸(1.137g) 在5％EtOH(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液里。室温下再搅拌1小 时后，过滤收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将得到的湿产物减压干 燥，得到标题化合物(1.8g)，为无色晶体。\n1H-NMR(270MHz，CD3OD)：0.613(s，3H)，0.847(s，3H)，1.36-1.46(m， 1H)，1.45(d，3H，J＝6.5Hz)，1.55-1.65(m，1H)，1.88(d，1H，J＝18.4Hz)， 1.98-2.06(m，2H)，2.76(d，1H，J＝14.6Hz)，3.27(d，1H，J＝14.6Hz)，3.85 -3.97(m，1H)，4.18(dd，1H，J＝8.6，12.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝2.7， 11.9Hz)，6.49-7.19(m，2H)\n熔点：232-236℃(分解)\n元素分析C19H25NO5S\n理论值(％)：C，54.66；H，6.04；N，3.36％\n实验值(％)：C，54.63；H，6.04；N，3.29％\n实施例89： (3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并噁嗪·(±)-樟脑磺酸盐\n向t-BuOK(1.24g)中加DMF(18ml)。在80℃加热溶解后， 在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分钟并放置冷却后，在室温下加水 (30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层合并， 减压浓缩。将得到的溶液滴加到(±)-樟脑磺酸(1.137g)在5％EtOH(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液里。室温下再搅拌1小时后，过滤 收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将得到的湿产物减压干燥，得到标 题化合物(1.72g)，为无色晶体。各种光谱数据与实施例88中得到 的相同。\n实施例90： (3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并噁嗪·(±)-樟脑磺酸盐\n向NaH(242mg)中加DMF(18ml)。在80℃加热溶解后，在 同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分钟并放置冷却后，在室温下加水 (30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层合并， 减压浓缩。将得到的溶液滴加到(±)-樟脑磺酸(1.137g)在5％EtOH(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液里。室温下再搅拌1小时后，过滤 收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将得到的湿产物减压干燥，得到标 题化合物(1.41g)，为无色晶体。各种光谱数据与实施例88中得到 的相同。\n实施例91： (3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并噁嗪\n将(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并噁 嗪对甲苯磺酸盐(1g)悬浮于AcOEt(10ml)中，然后加入碳酸氢钠 水溶液(NaHCO3，10ml)。室温下搅拌1小时后，将混合物用AcOEt 萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(438.9mg， 99.8％ee)，为黄色油状物。各种光谱数据与实施例83中得到的相同。\n实施例92： [(3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-[1，4]苯 并噁嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯\n在冰冷却下向DMF(2.5ml)中加入叔丁醇钾(75ml)。滴加实 施例78中得到的化合物(100mg)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(223 mg)在DMF(0.5ml)中的溶液，将形成的混合物搅拌2小时。按常 规方式处理处，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到153mg (88％)标题化合物，为油状产物。所得化合物的物理常数与日本专 利2,769,174中所述的相同。\n实施例93： [(3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-[1，4]苯 并噁嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯\n将1.20g(99.8％ee)(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢 -2H-[1，4]苯并噁嗪溶于甲苯(0.5ml)。加入乙氧基亚甲基丙二酸 二乙酯(1.92g)，将混合物在120℃搅拌30分，然后在140℃于减压 下搅拌30分。残余物进行硅胶柱色谱分离。这样得到2.19g(99.8％ee) 标题化合物，为黄色油状产物。所得化合物的物理常数与日本专利No.2, 769,174中所述的相同。\n实施例94： 4-硝基苯甲酸2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酯\n将4-硝基苯甲酸2-羟基丙酯(225mg)于搅拌下溶于二氯甲烷 (1ml)中。在-50℃，向其中加入溶于二氯甲烷(1ml)中的三氟甲 磺酸酐(339mg)溶液。在同一温度下搅拌30分后，在0℃下减压蒸 除二氯甲烷。将残余物溶在1ml二氯甲烷中，在0℃下滴加2，3，4- 三氟苯胺(147.1mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，所形成的混合物在同 一温度下搅拌30分。随后向溶液中加入二氯甲烷(10ml)，用水(10 ml)洗。减压浓缩二氯甲烷层，用硅胶柱色谱法将得到的残余物分离 和纯化，得到159.4mg(45％)标题化合物，为黄色晶体。\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.38(d，6.6Hz，3H)，3.76-3.92(m，2H)， 4.30(dd，J＝5.3，11.2Hz，1H)，4.49(dd，J＝5.3，11.2Hz，1H)，6.46-6.55 (m，1H)，6.77-6.88(m，1H)，8.17(dd，J＝2.0，6.9Hz，2H)，8.29(dd，J＝2.0， 6.9Hz，1H)\n实施例95： 2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇\n将4-硝基苯甲酸2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酯(50mg)和氢 氧化钾(11.8mg)加到甲醇(2ml)中，并搅拌溶解。随后在室温下 搅拌该混合物18小时。减压蒸发甲醇后，加氯仿(5ml)和水(5ml)， 将得到的混合物分离。将氯仿层浓缩并用硅胶柱色谱法纯化，得到19.8 mg(69.1％)标题化合物，为无色油状产物。\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)：δ：1.22(d，J＝5.9Hz，3H)，3.55-3.74(m， 4H)，6.3-6.5(m，1H)，6.76-6.87(m，1H)。\n实施例96： 4-硝基苯甲酸2-羟基丙酯\n将2-羟基丙醇(4.57g)在搅拌下溶于甲苯(80ml)，在0℃下 向其中滴加三乙胺(6.68g)。在同一温度下搅拌30分钟后，慢慢加 入对硝基苯甲酰氯(11.4g)的甲苯(12ml)溶液。将形成的混合物 加热至室温并搅拌2小时。随后加入二氯甲烷(50ml)，使沉淀出的 晶体溶解。该溶液用碳酸氢钠烯水溶液(100ml)洗，然后用盐酸水 溶液(0.5mol/l)洗。将得到的有机层浓缩，残余物在加热下溶于甲苯 (45ml)中。然后在室温下放置冷却使之结晶。过滤收集沉淀的晶体， 减压干燥，得到6.90g(51％)标题化合物，为黄色晶体。\n1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.32(d，3.6Hz，3H)，4.24-4.42(m，3H)， 8.22-8.33(m，4H)\n实施例97： (3S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3 -二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯\n向S-(-)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-[1，4]苯并 噁嗪(15.8g)加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(24.0g)，将混合物 在减压下于130-140℃搅拌1小时。冷却后，将液体反应混合物溶于 乙酸酐(50ml)。在冰冷却和搅拌下，向其中分批加入乙酸酐与浓硫 酸(2∶1，v/v)的液体混合物(80ml)。在室温下搅拌1小时后，在 50-60℃的浴温下搅拌30分。加入冰水后，加入碳酸钾粉末中和该液 体反应混合物，用氯仿萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱 和氯化钠水溶液洗，用芒硝干燥。蒸除氯仿后，向残余物中加乙醚。 过滤收集晶体，得到20.0g标题化合物。\n熔点：257-258℃\n[α]D＝-68.1°(c＝0.250，乙酸)\n实施例98：： (3S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3 -二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸\n将以上得到的酯化合物(19.5g)溶于乙酸(150ml)中。加入浓 盐酸(400ml)，将混合物回流3小时。冷却后，过滤收集沉淀的晶 体，依次用水、乙醇和乙醚洗，随后干燥，得到16.2g标题化合物羧 酸。\n熔点＞300℃。\n[α]D＝-65.6°(c＝0.985，DMSO)\n实施例99： (3S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1- 哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁 嗪-6-羧酸(左氟沙星)\n将以上得到的羧酸(14.3g)悬浮于乙醚(600ml)中。加入三氟 化硼乙醚络合物(70ml)，将混合物在室温搅拌5小时。倾倒掉上清 液后，加入乙醚，过滤收集残余物并用乙醚洗，随后干燥。然后将其 溶在二甲基亚砜(100ml)中。加入三乙胺(14.2ml)和N-甲基哌 嗪(7.3ml)，将混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸除溶剂后，向 残余物中加乙醚。将过滤收集到的黄色粉末悬浮于95％乙醇(400ml) 中，加入三乙胺(25ml)。加热回流25小时后，将溶剂减压蒸发。 残余物溶在10％盐酸(500ml)中，用氯仿洗三次，然后用氢氧化钠 水溶液(4mol/l)调节至pH11。随后，再用盐酸(1mol/l)调节至pH 7.3，用氯仿萃取(2000ml×3)，用芒硝干燥。蒸除氯仿后，得到的 晶态固体自乙醇/乙醚中重结晶，得到12.0g标题化合物(左氟沙星)。\n熔点：226-230℃(分解)\n[α]D＝-76.9°(c＝0.655，NaOH(0.05mol/l))\n实施例100： (3S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1 -哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并 噁嗪-6-羧酸(左氟沙星)\n将(S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢 -7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(281mg)溶于乙 醚(30ml)。在室温和搅拌下，向其中加入大量过量的三氟化硼乙醚 络合物，使混合物反应45分钟。过滤收集沉淀物，用乙醚洗，减压干 燥，得到硼螯合化合物。\n分解温度＞300℃\n[α]D＝-9.4°(c＝0.490，DMSO)\n元素分析C13H8BF4NO4\n理论值(％)：C，47.46；H，2.46；N，4.26\n实验值(％)：C，47.68；H，2.59；N，4.32\n将此螯合物(310mg)溶于二甲基亚砜(6ml)中，向其中加入 三乙胺(0.32ml)和N-甲基哌嗪(0.13ml)。形成的混合物在室温 下搅拌17小时，然后在减压下固化至干。残余物用乙醚洗，溶于含三 乙胺(0.5ml)的95％乙醇(20ml)中，随后加热回流8小时。冷却 后，将固化至干得到的残余物溶于稀盐酸(5％)中，与氯仿一起摇动 分离。用氢氧化钠(1mol/l)将水层调节至pH11，然后用盐酸(1mol/l) 调节至pH7.4。随后用氯仿(50ml×3)萃取，用芒硝干燥。蒸除氯仿 后，将得到的粉末自乙醇/乙醚中重结晶，得到120mg标题化合物， 为透明的细小针形物。\n熔点：225-227℃(分解)\n元素分析C18H20FN3O4\n理论值(％)：C，58.37；H，5.72；N，11.35\n实验值(％)：C，58.17；H，5.58；N，11.27\n实施例101： (3S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢- 7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸二氟化硼螯合络合物\n将(S)-二乙基(7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4] 苯并噁嗪-4-基)亚甲基丙二酸酯(2g)与乙酸酐(2ml)混合。在 140℃向其中加入47％三氟化硼/四氢呋喃络合物(0.8ml)，将得到的 混合物在同一温度下搅拌1小时。蒸除形成的低沸点物，将液体反应 混合物冷却至室温。加入10ml丙酮，将液体反应混合物在同一温度 搅拌30分。收集沉淀出的晶体，用丙酮洗，得到1.55g标题化合物。\n实施例102： (3S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1 -哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并 噁嗪-6-羧酸(左氟沙星)\n将(S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢 -7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(21mg)和N-甲 基哌嗪(30mg)溶于无水二甲基亚砜(3ml)中，在130-140℃搅拌 1小时。蒸发溶剂后，向残余物中加乙醇(2ml)。过滤收集沉淀的固 体，依次用少量乙醇和乙醚洗。将得到的14mg粉末进行硅胶柱色谱 分离，使用5g硅胶，用氯仿/甲醇/水(7∶3∶1)的下层溶液洗脱，得 到(S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)- 7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶基[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧 酸。将上述的过滤母液分级并进行薄层色谱分离(硅胶，20×20cm， 0.5mm)，通过用氯仿/甲醇/水(15∶3∶1)的下层溶液展开进行纯化。 将产物合并，得到14mg目标化合物晶体。熔点：220-228℃(分解)。 元素分析C18H20FN3O4\n理论值(％)：C，59.82；H，5.58；N，11.63\n实验值(％)：C，60.01；H，5.69；N，11.53\nMS(m/e)；361(M+)\n1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.63(3H，d，J＝7Hz)，2.38(3H，s)，2.54-2.60 (4H，m)，3.40-3.44(4H，m)，4.35-4.52(3H，m)，7.76(1H，d)，8.64(1H，s)