一种来那度胺关键中间体的化学合成方法\n技术领域\n[0001] 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种来那度胺关键中间体即3‑(4‑硝基‑\n1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮的化学合成方法。\n背景技术\n[0002] 来那度胺是一种新型的抗癌药物，主要用于治疗骨髓异常综合症与多发性骨髓\n瘤。作为沙利度胺的新一代免疫调节药物，来那度胺的抗血管生成作用和免疫调节作用更\n强、性质更稳定，且神经毒性、致畸性及不良反应更少，并广泛应用于多种罕见病症的治疗\n方案中。来那度胺在恶性肿瘤、免疫性疾病以及血液病的治疗方面有更明显的优势。因此开\n展对来那度胺及其关键中间体合成工艺的研究与探索具有重要意义。\n[0003] 现有技术中，来那度胺是由关键中间体3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑\n2‑基)哌啶‑2,6‑二酮V经氨化得到的，其结构如下所示：\n[0004]\n[0005] 来那度胺合成工艺众多，根据中间体的不同，报道的合成来那度胺的方法主要有\n以下几种：\n[0006] （1）US5635517公开了一种来那度胺的制备方法，合成路线如下：\n[0007] ，\n[0008] 该条路线需要5步反应，合成α‑氨基戊二酰亚胺盐酸盐需要长时间回流反应，产物\n纯度偏低，分离纯化困难；\n[0009] （2）CN 101580501描述了一种来那度胺的制备方法，合成路线如下：\n[0010] ，\n[0011] 该反应路线使用氨基钠作催化剂，氨基钠不易制备和储存，一定程度制约该路线\n大量制备的有效性；\n[0012] （3）CN 107488167A描述了一种来那度胺关键中间体的制备方法，合成路线如下：\n[0013]\n[0014] 该条路线需要使用催化剂5‑三甲铵基邻碘酰苯甲酸内盐 (AIBX)，试剂不易得；同\n时该方法使用混酸硝化，三废控制困难，反应设备要求高。\n[0015] 发明人进行了3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮化\n学合成方法探索，提供了一种收率高，试剂廉价易得，操作简便易行的方法。这为生产来那\n度胺提供了另一种可行性较高的选择，它采用原料3‑硝基邻苯二甲酸，依次经环合氨化、羰\n基还原、缩合以及选择性氧化步骤至3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑\n2,6‑二酮的路线。\n发明内容\n[0016] 针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种新颖的来那度胺关键\n中间体即3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮的化学合成方法。\n[0017] 所述的一种来那度胺关键中间体的化学合成方法，所述来那度胺关键中间体为3‑\n(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，由3‑硝基邻苯二甲酸依次经\n环合氨化、羰基还原、缩合及选择性氧化反应得到，其特征在于所述化学合成方法具体包括\n如下步骤：\n[0018] 1）将式Ⅰ所示的3‑硝基邻苯二甲酸与氨化试剂混合，在冰醋酸存在下，于115‑\no\n118C下进行环合氨化反应，反应结束后经处理获得式Ⅱ所示的3‑硝基邻苯二甲酰亚胺；\n[0019] 2）将步骤1）所得的3‑硝基邻苯二甲酰亚胺分散于无水四氢呋喃中，在硼氢化钠和\n三氟化硼乙醚还原体系中进行还原反应12 72小时，反应结束后经处理获得式Ⅲ所示的4‑\n~\n硝基异吲哚啉；\n[0020] 3）将步骤2）所得的4‑硝基异吲哚啉与3‑溴‑2,6‑哌啶二酮混合后，在有机溶剂下\n进行缩合反应，反应结束后经处理获得式IV所示的3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)\n哌啶‑2,6‑二酮；\n[0021] 4）将步骤3）中得到的3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮分散\n于有机溶剂中，在添加剂、铜盐、氧化剂存在的条件下进行选择性氧化反应3 6小时，反应结\n~\n束后经处理获得式V所示的3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二\n酮，\n[0022] ，\n[0023] 本发明的合成路线如下： 。\n[0024] 所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1）中，氨化试剂为\n尿素；3‑硝基邻苯二甲酸与氨化试剂的摩尔比为1:0.5 1.5，优选1:0.9，当氨化试剂投量过\n~\n少时，底物转化不完全；环合氨化反应有后处理过程可以是：反应液冷却至室温，减压蒸馏\n除去溶剂获得粗产物，用乙酸乙酯和水萃取除去残余的氨化试剂，有机相减压蒸馏获得3‑\n硝基邻苯二甲酰亚胺。\n[0025] 所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤2）中，所述的3‑硝\n基邻苯二甲酰亚胺、硼氢化钠与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:8‑12:8‑12，优选为1:10:10，过\n少的还原剂会导致催化效果不佳，过多的催化剂会导致生产成本过高；反应温度为25\n~\no o\n66C，优选为66C，反应温度低会导致反应时间大大延长，反应温度高时反应速率快，反应时\n间缩短。\n[0026] 本发明步骤2）中，羰基还原反应采用的后处理可以是：反应液降温至0oC，滴加饱\n和得碳酸氢钠水溶液缓慢淬灭，使用乙酸乙酯稀释反应液，用氢氧化钠水溶液碱化至pH \n10，分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产物；再用稀\n盐酸调节溶液至pH 2，分离水相，再次用氢氧化钠水溶液碱化至pH 10，用乙酸乙酯萃取，分\n离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩获得4‑硝基异吲哚啉。\n[0027] 所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中，3‑溴‑2,6‑哌\n啶二酮与4‑硝基异吲哚啉的摩尔比为1: 1 2，优选为1:1.3。\n~\n[0028] 所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中，所述的有机\n溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺中的一种或多种，优\no o\n选为乙腈；反应温度为50 100C，优选为80C。\n~\n[0029] 本发明步骤3）中，缩合反应采用的后处理可以是：反应液冷却至室温，减压蒸馏除\n去溶剂，用热水和乙酸乙酯萃取，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩获得粗\n产物，用正己烷和乙酸乙酯混合溶液打浆，过滤获得3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑\n基)哌啶‑2,6‑二酮。\n[0030] 所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的添加\n剂选自N‑羟基邻苯二甲酰亚胺、叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、N‑溴代琥\n珀酰亚胺或双氧水中的一种或多种，优选为叔丁基过氧化氢；3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异\n吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮与添加剂的摩尔比为1:2 4，优选为1:3，过少的添加剂会导致\n~\n反应效果不佳。\n[0031] 所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的铜盐\n选自无水醋酸铜、五水合硫酸铜、三水合硝酸铜、溴化铜、氧化铜或溴化亚铜中的一种或多\n种，优选为五水合硫酸铜或溴化亚铜中的一种或两种；3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑\n基)哌啶‑2,6‑二酮与铜盐的摩尔比为1:0.1 0.3，优选为1:0.2，过少的铜盐会导致催化效\n~\n果不佳，过多的铜盐会导致产物分离存在困难。\n[0032] 所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的氧化\n剂为氧气。\n[0033] 所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的有机\n溶剂选自四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4‑二氧六环、1,2‑二氯乙烷或乙腈\no\n中的一种或多种，优选为1,4‑二氧六环；反应温度为50 90 C。反应温度过低底物转化不\n~\n完全，反应温度过高过度氧化副产物增加。\n[0034] 所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的反应\n处理步骤为：浓缩去除有机溶剂，加正己烷与乙酸乙酯打浆，过滤除去有机溶剂，得到来那\n度胺关键中间体，即为3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮。\n[0035] 在本发明中，起始原料3‑硝基邻苯二甲酸、3‑溴‑2,6‑哌啶二酮均可商购或根据现\n有技术进行制备得到。\n[0036] 通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：\n[0037] 本发明通过采用限定技术，以3‑硝基邻苯二甲酸原料，依次经环合氨化、羰基还\n原、缩合及选择性氧化得到来那度胺中间体3‑（4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢异吲哚‑2‑基）哌\n啶‑2,6‑二酮，拓宽了来那度胺的合成路线，其反应步骤少、原料易得、反应条件温和、对设\n备要求低、产物分离提纯简便，且绿色环保，更加适合工业化生产。\n具体实施方式\n[0038] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不\n是对本发明的保护范围的进一步限定。\n[0039] 实施例1 3‑硝基邻苯二甲酰亚胺Ⅱ的制备\n[0040] 将3‑硝基邻苯二甲酸8.45 g(40 mmol)、尿素2.16 g (36 mmol) 加入烧瓶中，加\no\n入40 mL冰醋酸作为反应溶剂，117 C搅拌3 h。反应完成后，将混合物冷却至室温。减压浓\n缩得粗产物，用水 (15 mL)和乙酸乙酯 (15 mL) 萃取3次，除去残余的尿素。用无水硫酸钠\n1\n干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到黄色固体3‑硝基邻苯二甲酰亚胺7.53 g，收率为98%。H \nNMR (400 MHz, DMSO‑d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.26 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 8.11 \n(dd, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J=7.7 Hz, 1H).\n[0041] 实施例1‑1 3‑硝基邻苯二甲酰亚胺Ⅱ的制备\n[0042] 将3‑硝基邻苯二甲酸8.45 g(40 mmol)、尿素1.20 g (20 mmol) 加入烧瓶中，加\no\n入40 mL冰醋酸作为反应溶剂，117 C搅拌6 h。反应完成后，将混合物冷却至室温。减压浓\n缩得粗产物，用水 (15 mL)和乙酸乙酯 (15 mL) 萃取3次，除去残余的尿素。用无水硫酸钠\n干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到黄色固体3‑硝基邻苯二甲酰亚胺7.22 g，收率为94%。\n[0043] 实施例1‑2 3‑硝基邻苯二甲酰亚胺Ⅱ的制备\n[0044] 将3‑硝基邻苯二甲酸8.45 g(40 mmol)、尿素3.60 g (60 mmol) 加入烧瓶中，加\no\n入40 mL冰醋酸作为反应溶剂，117 C搅拌3 h。反应完成后，将混合物冷却至室温。减压浓\n缩得粗产物，用水 (15 mL)和乙酸乙酯 (15 mL) 萃取3次，除去残余的尿素。用无水硫酸钠\n干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到黄色固体3‑硝基邻苯二甲酰亚胺7.53 g，收率为98%。\n[0045] 实施例2 4‑硝基异吲哚啉Ⅲ的制备\n[0046] 向三口反应瓶中加入3‑硝基邻苯二甲酰亚胺1.92 g (10 mmol)，硼氢化钠3.78 g \n(100 mmol)，氮气保护下加入50 mL无水四氢呋喃溶液，将所得反应混合物冷却到‑10 ℃，\n滴加三氟化硼乙醚络合物12.6 mL (100 mmol)，滴完后升温至回流反应12 h；反应结束后\no\n冷却至0 C，用饱和碳酸氢钠溶液缓慢淬灭，乙酸乙酯稀释，并用氢氧化钠水溶液(6.0 M) \n碱化至pH 10，分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产\n物，粗产物用乙醚洗涤、盐酸(6.0 M) 调节至pH 2，分离水相，再次用6.0 M 氢氧化钠水溶\n液碱化至pH 10，然后用乙酸乙酯萃取，分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，\n1\n过滤并减压浓缩得到红色固体4‑硝基异吲哚啉1.23 g，收率75%。H NMR (400 MHz, DMSO‑\nd6) δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 \nHz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.22 (s, 1H).\n[0047] 实施例2‑1 4‑硝基异吲哚啉Ⅲ的制备\n[0048] 向三口反应瓶中加入3‑硝基邻苯二甲酰亚胺1.92 g(10 mmol)，硼氢化钠3.78 g \n(100 mmol)，氮气保护下加入50 mL无水四氢呋喃溶液。反应混合物冷却到‑10 ℃，滴加三\no\n氟化硼乙醚络合物12.6 mL(100 mmol)。随后，反应混合物25C反应72h。反应结束后冷却至\no\n0 C，用饱和碳酸氢钠溶液缓慢淬灭，乙酸乙酯稀释，并用氢氧化钠水溶液(6.0 M)碱化至\npH 10。分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产物。用\n乙醚洗涤，盐酸 (6.0 M) 调节溶液至pH 2，分离水相，再次用6.0 M 氢氧化钠水溶液碱化\n至pH 10，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并\n减压浓缩得到红色固体4‑硝基异吲哚啉1.20 g，收率73%。\n[0049] 实施例2‑2 4‑硝基异吲哚啉Ⅲ的制备\n[0050] 向三口反应瓶中加入3‑硝基邻苯二甲酰亚胺1.92 g(10 mmol)，硼氢化钠3.02 g \n(80 mmol)，氮气保护下加入50 mL无水四氢呋喃溶液。反应混合物冷却到‑10 ℃，滴加三氟\no o\n化硼乙醚络合物15.12 mL(120 mmol)，滴完后在45C反应36h。反应结束后冷却至0 C，用饱\n和碳酸氢钠溶液缓慢淬灭，乙酸乙酯稀释，并用氢氧化钠水溶液(6.0 M)碱化至pH 10。分离\n有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产物。用乙醚洗涤，盐\n酸 (6.0 M) 调节溶液至pH 2，分离水相，再次用6.0 M 氢氧化钠水溶液碱化至pH 10，然后\n用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到\n红色固体4‑硝基异吲哚啉1.15 g，收率70%。\n[0051] 实施例2‑3 4‑硝基异吲哚啉Ⅲ的制备\n[0052] 向三口反应瓶中加入3‑硝基邻苯二甲酰亚胺1.92 g(10 mmol)，硼氢化钠4.54g \n(120 mmol)，氮气保护下加入50 mL无水四氢呋喃溶液。反应混合物冷却到‑10 ℃，滴加三\no o\n氟化硼乙醚络合物10.1 mL(80 mmol)，滴完后在50C反应20h。反应结束后冷却至0 C，用饱\n和碳酸氢钠溶液缓慢淬灭，乙酸乙酯稀释，并用氢氧化钠水溶液(6.0 M)碱化至pH 10。分离\n有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产物。用乙醚洗涤，盐\n酸 (6.0 M) 调节溶液至pH 2，分离水相，再次用6.0 M 氢氧化钠水溶液碱化至pH 10，然后\n用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到\n红色固体4‑硝基异吲哚啉1.17 g，收率71.5%。\n[0053] 实施例3 3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮IV的制备\n[0054] 将4‑硝基异吲哚啉1.81 g(11 mmol)、3‑溴‑2,6‑哌啶二酮1.92 g (10 mmol) 加\n入烧瓶中，加入20 mL乙腈作为反应溶剂，升温至60 ℃，搅拌24 h。反应完成后冷却至室温，\n反应液减压浓缩，用热水 (15 mL) 和EA (15 mL) 混合液萃取3次，合并有机相，无水硫酸\n钠干燥，减压浓缩得粗产物，然后用PE: EA (体积比为5: 1) 打浆，过滤得到黄棕色固体3‑\n1\n(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.67 g，收率60.5%。H NMR (400 \nMHz, DMSO‑d6) δ 10.79(s, 1H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.4 Hz, 1H), \n7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.68‑4.44 (m, 2H), 4.35‑4.14 (m, 2H), 3.79 (dd, J=\n9.9, 4.5 Hz, 1H), 2.64‑2.58 (m, 2H), 2.16‑2.00 (m, 2H).\n[0055] 实施例3‑13‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮IV的制备\n[0056] 将4‑硝基异吲哚啉1.97 g(12 mmol)、3‑溴‑2,6‑哌啶二酮1.92 g(10 mmol) 加入\n烧瓶中，加入20 mL乙腈作为反应溶剂，升温至70 ℃，搅拌24小时。反应完成后冷却至室温，\n反应液减压浓缩，用热水 (15 mL) 和EA (15 mL) 萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，\n减压浓缩得粗产物。然后用PE: EA (体积比为5: 1) 打浆，过滤获得得到黄棕色固体3‑(4‑\n硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.92 g，收率69.6%。\n[0057] 实施例3‑23‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮IV的制备\n[0058] 将4‑硝基异吲哚啉2.13 g(13 mmol)、3‑溴‑2,6‑哌啶二酮1.92 g(10 mmol) 加入\n烧瓶中，加入20 mL N,N‑二甲基甲酰胺作为反应溶剂，升温至100 ℃，搅拌20小时。反应完\n成后冷却至室温，反应液减压浓缩，用热水 (15 mL) 和EA (15 mL) 萃取3次，合并有机相，\n无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物。然后用PE: EA (体积比为5: 1) 打浆，过滤获得得到\n黄棕色固体3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮2.02 g，收率73.1%。\n[0059] 实施例3‑33‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮IV的制备\n[0060] 将4‑硝基异吲哚啉1.63g(10 mmol)、3‑溴‑2,6‑哌啶二酮1.92 g(10 mmol) 加入\n烧瓶中，加入20 mL四氢呋喃作为反应溶剂，升温至85 ℃，搅拌22小时。反应完成后冷却至\n室温，反应液减压浓缩，用热水 (15 mL) 和EA (15 mL) 萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠\n干燥，减压浓缩得粗产物。然后用PE: EA (体积比为5: 1) 打浆，过滤获得得到黄棕色固体\n3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.93 g，收率69.9%。\n[0061] 实施例3‑43‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮IV的制备\n[0062] 将4‑硝基异吲哚啉3.26g(20 mmol)、3‑溴‑2,6‑哌啶二酮1.92 g(10 mmol) 加入\n烧瓶中，加入20 mL丙酮作为反应溶剂，搅拌升温至回流反应20小时。反应完成后冷却至室\n温，反应液减压浓缩，用热水 (15 mL) 和EA (15 mL) 萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干\n燥，减压浓缩得粗产物。然后用PE: EA (体积比为5: 1) 打浆，过滤获得得到黄棕色固体3‑\n(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.92 g，收率69.8%。\n[0063] 实施例3‑5 3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮IV的制备\n[0064] 将4‑硝基异吲哚啉2.13 g(13 mmol)、3‑溴‑2,6‑哌啶二酮1.92 g(10 mmol) 加入\n烧瓶中，加入20 mL乙腈作为反应溶剂，升温至80 ℃，搅拌24 h。反应完成后冷却至室温，反\n应液减压浓缩，用热水 (15 mL) 和EA (15 mL) 萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减\n压浓缩得粗产物。然后用PE: EA (体积比为5: 1) 打浆，过滤获得得到黄棕色固体3‑(4‑硝\n基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.98 g，收率72%。\n[0065] 实施例4 3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮V的制备\n[0066] 将3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.38 g(5 mmol)、70%的\n叔丁基过氧化氢2mL (15 mmol)、五水合硫酸铜0.25 g (1 mmol) 加入到反应烧瓶中，并加\n入10 mL 1,4‑二氧六环作为反应溶剂，氧气气氛下升温至50 ℃，搅拌6 h。反应完成后冷却\n至室温，减压浓缩除去溶剂，获得粗产物，用PE: EA (体积比为3: 1) 打浆获得灰白色固体\n1\n3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮0.65 g，收率44.7%。H NMR \n(400 MHz, DMSO‑d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.3 \nHz, 1H), 7.84 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.95‑4.76 (m, \n2H), 2.92 (ddd, J=17.1, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.64‑2.51 (m, 2H), 2.10‑1.98 (m, \n1H).\n[0067] 实施例4‑1 3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮V的制\n备\n[0068] 将3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.38 g (5mmol)、70%的\n叔丁基过氧化氢2mL (15 mmol)、五水合硫酸铜0.25 g (1 mmol) 加入到反应烧瓶中，并加\n入10 mL 1,4‑二氧六环作为反应溶剂，氧气气氛下升温至70 ℃，搅拌3 h。反应完成后冷却\n至室温，减压浓缩除去溶剂，获得粗产物，用PE: EA (3: 1) 打浆获得灰白色固体3‑(4‑硝\n基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.13 g，收率78%。\n[0069] 实施例4‑23‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮IV的制\n备\n[0070] 将3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.38 g(5 mmol)、70%的\n叔丁基过氧化氢2mL (15 mmol)、五水合硫酸铜0.25 g (1 mmol) 加入到反应烧瓶中，并加\n入10 mL 1,4‑二氧六环作为反应溶剂，氧气气氛下升温至90 ℃，搅拌3 h。反应完成后冷却\n至室温，减压浓缩除去溶剂，获得粗产物，用PE: EA (3: 1) 打浆获得灰白色固体3‑(4‑硝\n基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮0.88 g，收率61%。\n[0071] 实施例4‑33‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮IV的制\n备\n[0072] 将3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.38 g(5 mmol)、N‑溴\n代琥珀酰亚胺1.78g (10 mmol)、无水醋酸铜0.05g (0.3mmol) 加入到反应烧瓶中，并加入\n10 mL 1,2‑二氯乙烷作为反应溶剂，氧气气氛下升温至70 ℃，搅拌3 h。反应完成后冷却至\n室温，减压浓缩除去溶剂，获得粗产物，用PE: EA (3: 1) 打浆获得灰白色固体3‑(4‑硝基‑\n1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮0.91 g，收率63%。\n[0073] 实施例4‑43‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮IV的制\n备\n[0074] 将3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.38 g(5 mmol)、30%的\n双氧水 2.0mL (20 mmol)、溴化铜0.07g (0.3mmol) 加入到反应烧瓶中，并加入10 mL N,\nN‑二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氧气气氛下升温至50 ℃，搅拌6 h。反应完成后冷却至室\n温，减压浓缩除去溶剂，获得粗产物，用PE: EA (3: 1) 打浆获得灰白色固体3‑(4‑硝基‑1‑\n氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮0.89 g，收率61.6%。\n[0075] 实施例4‑53‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮IV的制\n备\n[0076] 将3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮1.38 g(5 mmol)、N‑羟\n基邻苯二甲酰亚胺 2.45g (15 mmol)、氧化铜0.02g (0.3mmol) 加入到反应烧瓶中，并加\n入10 mL 二甲基亚砜作为反应溶剂，氧气气氛下升温至60 ℃，搅拌5 h。反应完成后冷却至\n室温，减压浓缩除去溶剂，获得粗产物，用PE: EA (3: 1) 打浆获得灰白色固体3‑(4‑硝基‑\n1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮0.86 g，收率59.3%。
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