制备5－氰基2－苯并[c]呋喃酮的方法

1.制备5-氰基2-苯并[c]呋喃酮的方法，包括：
a)将5-羧基2-苯并[c]呋喃酮转化为式IV的酰胺：

其中R是氢或C1-6烷基，和
b)接着使式IV的酰胺和脱水剂反应，由此得到5-氰基2-苯并[c] 呋喃酮(V)，
式V。
2.按照权利要求1的方法，其中5-羧基2-苯并[c]呋喃酮转化为式 IV的酰胺可以通过式VI的酯完成：
式VI 其中R1是C1-6烷基或苯基，该方法是在酸存在下用醇R1OH处理5-羧基 2-苯并[c]呋喃酮，随后再用氨或C1-6的烷基胺酰氨化式VI的酯。
3.按照权利要求1的方法，其中5-羧基2-苯并[c]呋喃酮转化为 式IV的酰胺可以通过式VII的酰氯完成：
式VII 该方法是用POCl3，PCl5，或SOCl2处理5-羧基2-苯并[c]呋喃酮，随后 再用氨或C1-6的烷基胺酰氨化式VII的酰氯。
4.按照权利要求1的方法，其中的5-羧基2-苯并[c]呋喃酮转化为 式IV的酰胺通过式VII的酰氯和式VI的酯完成：
式VI 式VII 其中R1是C1-6烷基或苯基，该方法是用POCl3，PCl5，或SOCl2处理5-羧 基2-苯并[c]呋喃酮，用醇R1OH和这样形成的式VI I酰氯反应，随后再 用氨或C1-6的烷基胺酰氨化式VI的酯。
5.按照权利要求2的方法，其中的酸是无机酸或路易斯酸。
6.按照权利要求5的方法，其中无机酸或路易斯酸是盐酸，硫酸， POCl3，PCl5或SOCl2。
7.按照权利要求2，4，5或6的方法，其中R1是甲基或乙基。
8.按照权利要求1-6中的任何一项的方法，其中步骤b)使用的脱 水剂是SOCl2，POCl3或PCl5。
9.按照权利要求8的方法，其中脱水剂是SOCl2。
10.按照权利要求1-6中的任何一项的方法，其中步骤b)不使用 溶剂或在合适的溶剂中进行。
11.按照权利要求10的方法，其中溶剂是甲苯，环丁砜或乙腈。
12.按照权利要求11的方法，其中溶剂是甲苯。
13.按照权利要求10的方法，其中步骤b)使用的脱水剂是SOCl2， 反应在含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中进行。
14.按照权利要求1-6中的任何一项的方法，其中的R是H或叔丁 基。
15.按照权利要求2的方法，其中5-羧基2-苯并[c]呋喃酮式III 和醇R1OH在POCl3存在下反应，得到式VI的酯，然后再和氨反应，由此 得到5-氨基甲酰基2-苯并[c]呋喃酮，再和SOCl2反应得到5-氰基2- 苯并[c]呋喃酮。
16.按照权利要求15的方法，其中R1OH是乙醇或甲醇。
17.按照权利要求15的方法，其中5-羧基2-苯并[c]呋喃酮式III 和乙醇在POCl3存在下反应，得到式VI的乙酯，然后再和氨在甲醇中反 应，由此得到5-氨基甲酰基2-苯并[c]呋喃酮，再和SOCl2反应得到5- 氰基2-苯并[c]呋喃酮。

本发明涉及制备5-氰基2-苯并[c]呋喃酮的新方法，5-氰基2-苯 并[c]呋喃酮是制备公知的抗抑郁药西酞普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙 基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，使用的中间体。\n发明的背景\n西酞普兰是目前市售数年的公知的抗抑郁药，有以下结构式(I)：\n式I 它是选择性的中枢活性血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄入抑制剂，因此 具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性报道于某些公开出版物，例 如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmcol.& Biol.Psychiat.， 1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，1987，75， 478-486。\n西酞普兰按照USP№4,650,884公开的方法制备，其中5-氰基2- 苯并[c]呋喃酮进行两步连续的格氏反应，即分别和4-氟苯基镁卤化 物及N，N-二甲基氨基丙基镁卤化物反应，再将得到的下式(II)化合 物：\n式II 用浓硫酸脱水进行关环反应。\n西酞普兰的对映异构体可以通过USP№4,943,590公开的方法制 备，即分离式(II)中间体的对映体，然后进行对映体选择性关环，得到 所需的对映体。\n因此5-氰基2-苯并[c]呋喃酮是制备西酞普兰的重要的中间体， 通过方便的及价格合适的方式以足够好的质量生产该物质是重要 的。\n制备5-氰基2-苯并[c]呋喃酮的方法已经公开在Bull.Soc.Sci.， 26，1951，35(Bretagne)和J.Chem.Soc.，1931，867(Levy和Stephen)， 根据上述方法5-氨基2-苯并[c]呋喃酮通过重氮化，随后和CuCN反应 被转化为相应的5-氰基2-苯并[c]呋喃酮，5-氨基2-苯并[c]呋喃酮 通过两步还原反应从4-氨基邻苯二甲酰亚胺得到。\n从酰氯合成某些烷基或苯基腈记载于Tetrahedron Letters，1982，23，14，1505-1508和Tetrahedron，1998，54，9281 中。\n虽然许多其它方法失败了，但是发现5-氰基2-苯并[c]呋喃酮可 以从5-羧基2-苯并[c]呋喃酮通过方便的及价格合适的方法以高产 率制备。\n发明的公开\n因此，本发明提供从5-羧基2-苯并[c]呋喃酮制备5-氰基2-苯 并[c]呋喃酮的新方法，包括：\na)将5-羧基2-苯并[c]呋喃酮转化为式IV的酰胺：\n\n其中R是氢或C1-6烷基，和\nb)接着使式IV的酰胺和脱水剂反应，得到5-氰基2-苯并[c]呋喃 酮(V)；\n式V 5-羧基2-苯并[c]呋喃酮转化为式IV的酰胺可以通过式VI的酯或式 VII的酰氯，或者通过下式的酯和酰氯完成：\n式VI 式VII 其中R1是C1-6烷基或苯基，酰氯通常是用POCl3，PCl5，或SOCl2处理5- 羧基2-苯并[c]呋喃酮得到，不使用溶剂或在如甲苯或含有催化量的 N，N-二甲基甲酰胺的甲苯的合适溶剂中进行；用醇R1OH处理5-羧基 2-苯并[c]呋喃酮可以得到酯，其中R1定义同上，反应在酸，尤其是无 机酸或路易斯酸如盐酸，硫酸，POCl3，PCl5，或SOCl2存在下进行。另外 酯可以通过酰氯和醇反应得到，然后式VI的酯和式VII的酰氯可以通 过使用氨或C1-6的烷基胺酰氨化，尤其是用叔丁基胺酰氨化转化为式 IV的酰胺。\n在说明书和权利要求书中，C1-6的烷基是指有1-6个(包括1和 6)碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁 基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。\nb)步骤中使用的脱水剂可以是任何合适的脱水剂，优选的试剂很 容易被本领域的技术人员确定，合适的脱水剂例如是SOCl2，POCl3和 PCl5，优选SOCl2。\nb)步骤反应中不使用溶剂或使用合适的溶剂如甲苯，环丁砜 (sulfolan)或容易得到的乙腈。当反应在溶剂中进行时，每当量的 式V酰胺使用1.0-1.5当量，优选1.0-1.2当量的脱水剂，而且当使 用溶剂时，可以加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺，特别是脱水剂是 SOCl2时。假如必须存在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下，优选使 用甲苯作为溶剂。\nb)步骤反应在升高的温度下进行，优选在溶剂回流温度下进行。\n反应时间不重要，很容易由本领域技术人员确定。\n5-氰基2-苯并[c]呋喃酮以方便的方法被分离，例如加入水，过滤， 然后洗涤结晶，如果需要可以进行重结晶进一步提纯。\n在本发明方法的优选实施方案中，式IV的R是H或叔丁基。当反 应步骤a)是通过酯完成时，R1优选甲基或乙基。\n在本发明方法的优选实施方案中，式III的5-羧基2-苯并[c] 呋喃酮在POCl3存在下和醇R1OH反应，优选乙醇，得到相应的式VI的 酯，再和氨反应由此得到5-氨基甲酰基2-苯并[c]呋喃酮，再于含有 催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中和SOCl2反应。\n惊奇地发现在内酯环上基本上没有反应发生，因此通过本发明的 方法5-氰基2-苯并[c]呋喃酮能够以高产率得到，该方法比公知的方 法方便得多，可以使用更方便和便宜的试剂和合适的条件。\n作为原料使用的5-羧基2-苯并[c]呋喃酮可以按照USP№ 3,607,884或德国专利№2630927公开的方法得到，即在液体SO3中使 对苯二甲酸的浓溶液和甲醛反应或者通过偏苯三酸的电化学氢化反 应制备。\n实施例\n本发明进一步用以下实施例说明。\n实施例1 5-氰基2-苯并[c]呋喃酮的制备 5-氯羰基2-苯并[c]呋喃酮\n5-羧基2-苯并[c]呋喃酮(53g，0.3mol)悬浮于甲苯(200ml)中， 加入亚硫酰氯(44g，0.6mol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(1ml)，混合 物在回流温度下加热3小时，冷却到室温，加入正庚烷(200ml)，收集 形成的结晶，用庚烷(100ml)洗涤，产量52g，88％。DSC起始温度131 ℃；\n1HNMR(CDCl3，500MHz)： 5.47(2H，s)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz)，8.28(1H，d，J＝7.5Hz)，8.3(1H，s).13C NMR (CDCl3，125MHz)：69.4，125.1，126.1，131.1，131.6，137.8，146.6，167.4，169.0. 5-叔丁基氨基甲酰基2-苯并[c]呋喃酮\n方法A)\n5-羧基2-苯并[c]呋喃酮(36g，0.2mol)悬浮于亚硫酰氯(100ml) 中，加入DMF(1.5ml)，混合物回流1小时，加入甲苯(200ml)，真空下 蒸发溶剂，残留物溶解在四氢呋喃(THF)(200ml)中，于5℃加入到 THF(200ml)中的叔丁基胺(31g，0.42mol)溶液中，将混合物温热到室 温，搅拌过夜，将反应物倒入冰水(400ml)中，过滤沉淀出的结晶，用水 (100ml)洗涤结晶，产量41g，87％，DSC起始温度189.5℃。\n方法B)\n5-氯羰基2-苯并[c]呋喃酮(39g，0.2mol)在THF(200ml)中的溶 液于室温加入到叔丁基胺(19g，0.25mol)和三乙胺(26g，0.25mol)在 THF(200ml)中的溶液中，将混合物搅拌1小时，然后反应混合物倒入 冰水(500ml)中，收集形成的结晶，用水(100ml)洗涤，产量 42.5g，91％，DSC起始温度：192℃；纯度99.5％(HPLC，峰面积)；\n1H NMR (DMSO-d6，500MHz)：1.4(9H，s)，5.46(2H，s)，7.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.95(1H，d， J＝7.5Hz)，8.04(1H，s).13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：28.5，51.2，70.0，122.0， 124.6，126.6，128.2，141.3，147.2，165.5，170.1. 5-乙氧羰基2-苯并[c]呋喃酮\n方法A)\n5-羧基2-苯并[c]呋喃酮(37g，0.2mol)悬浮于乙醇(400ml)中， 滴加POCl3(10g，0.07mol)，反应混合物加热到回流温度5小时，冷却 到室温，标题化合物结晶出来，过滤结晶，用乙醇(50ml)洗涤，产量 35g，87％，DSC起始温度：151℃。\n1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：1.36(3H，t，J＝7Hz)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，5.48(2H， s)，7.95(1H，d，J＝7.5Hz)，8.12(1H，d，J＝7.5Hz)，.13C NMR(DMSO-d6，62.5MHz)： 14.5，61.5，70.1，124.0，125.2，128.8，129.6，134.8，147.6，164.9，169.8.\n方法B)\n5-氯羰基2-苯并[c]呋喃酮(39g，0.2mol)悬浮于乙醇(200ml)中， 混合物加热到回流15分钟，冷却后过滤形成的结晶，用乙醇(50ml)洗 涤，产量36g，88％，DSC起始温度：151℃； 5-氨基甲酰基2-苯并[c]呋喃酮\n方法A)\n在压力器中将5-乙氧羰基2-苯并[c]呋喃酮(41g，0.2mol)悬浮 于氨(10M，甲醇中的溶液，200ml)中，反应混合物在80℃保持20小时， 冷却后反应混合物被倒入冰(250g)中，用浓盐酸调节到pH＝1，搅拌混 合物2小时，过滤形成的结晶，用水(4×100ml)洗涤，真空干燥，产量 33g，93％，DSC起始温度：237℃；\n1H NMR(DMSO-d6，250MHHz)；5.47 (2H，s)，7.65(1H，s(NH))，7.92(1H，d，J＝7.5Hz)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz)，8.14(1H， s)，8.22(1H，s(NH))，13C NMR(DMSO-d6，62.5MHz)：70.0，122.2，124.9，127.2， 128.2，139.7，147.4，167.1，170.1.\n方法B)\n5-氯羰基2-苯并[c]呋喃酮(20g，0.1mol)溶解于THF(100ml)中， 加入到于冰水(300ml)中的氢氧化铵(50ml)中，搅拌混合物30分钟， 过滤沉淀出的结晶，用水(100ml)洗涤，真空干燥，产量 17.1g，97％，DSC起始温度237℃。 5-氰基2-苯并[c]呋喃酮\n方法A)\n干燥的5-氨基甲酰基2-苯并[c]呋喃酮(36g，0.2mol)悬浮于甲 苯(600ml)中，加入亚硫酰氯(36g，0.3mol)，再加入DMF(2ml)，反应混 合物加热到75℃6小时，蒸馏除去甲苯(100ml)，残留的溶液冷却到室 温，过滤形成的结晶，用甲苯(150ml)和水(100ml)洗涤，产品从甲苯 中重结晶，产量22g，80％，DSC起始温度203℃。\n方法B)\n叔丁基氨基甲酰基2-苯并[c]呋喃酮(23.3g，0.1mol)悬浮于亚 硫酰氯(100ml)中，混合物加热到回流30分钟，加入甲苯(100ml)，真 空除去溶剂，标题产品从乙酸或甲苯中重结晶，产量15.5g，93％(从甲 苯中重结晶)，DSC起始温度203℃，纯度98％(HPLC，峰面积)。