掩蔽味道的药物制剂及其制备方法

1.在整个给药过程中始终掩蔽味道的药物制剂，其特征在于至少包括 如下成分：
a)-一种溶于有机溶剂但无论pH值为何均几乎不溶于水的纤维素聚 合物；
-一种溶于酸性介质但几乎不溶于中性或碱性pH介质中的甲基丙 烯酸聚合物，以及
-一种在雾化基质的混合物中以分子状态均匀分布的活性成分；
b)一种药学上可接受的有机碱或碱性盐；
c)一种吸附剂；
其中在雾化基质中纤维素聚合物占有的重量为30％-50％，甲基丙烯 酸聚合物占有的重量为10％-25％以及
在雾化基质中活性成分最多占有重量的50％。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述药物制剂是水混悬液形式的药物 制剂。
3.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述纤维素聚合物和甲基丙烯 酸聚合物分别是乙基纤维素和由甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基 丙烯酸酯形成的阳离子型聚合物。
4.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述碱性试剂和吸附剂分别为 选自甲葡胺、赖氨酸以及钠和钾的柠檬酸盐和碳酸盐的碱性试剂以及选自 硅酸铝镁和滑石粉的吸附剂。
5.根据权利要求4的制剂，其特征在于所述碱性试剂和吸附剂分别为 甲葡胺和硅酸铝镁。
6.根据权利要求1-5中任一项的制剂，其特征在于所述活性成分为 大环内酯或大环内酯类、头孢菌素、青霉素、四环素或者喹诺酮类的抗生 素。
7.权利要求6的制剂，其特征在于所述活性成分为酮内酯。
8.根据权利要求6的制剂，其特征在于所述活性成分为泰利霉素。
9.根据权利要求1的制剂，其特征在于基质内的纤维素和甲基丙烯酸 聚合物分别占有的重量比例为40％-45％和15％-20％，在基质内活性成 分最多占有的重量比例为30％。
10.根据权利要求1-5中任一项的制剂，其特征在于在基质内也包括 疏水性增塑剂和/或抗氧化剂。
11.根据权利要求1-5中任一项的制剂，其特征在于也包括一种或多 种选自如下的成分：防腐剂、甜味剂、增稠剂和矫味剂。
12.如权利要求1-10中任一项所定义的药物制剂的制备方法，其特 征在于在有机溶剂中混合权利要求1所定义的纤维素聚合物和甲基丙烯酸 聚合物以及适当时的疏水性增塑剂和抗氧化剂，然后加入活性成分，使所 制成的溶液通过雾化器得到一种雾化基质形式的产物，将所说的粉末与如 上定义的碱性试剂和吸附剂混合，以及任选与选自如下的一种或多种成分 混和：防腐剂、甜味剂、增稠剂和矫味剂，由此得到所需要的制剂。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于所用的有机溶剂选自卤化烃、 醇和酮。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于所述溶剂为二氯甲烷。
15.权利要求12的方法，其特征在于所述活性成分为大环内酯或大环 内酯类、头孢菌素、青霉素、四环素或者喹诺酮类的抗生素。
16.权利要求15的方法，其特征在于所述活性成分为酮内酯。
17.权利要求15或16的方法，其特征在于所述活性成分为泰利霉素。
18.权利要求12的方法，其特征在于所述碱性试剂和吸附剂分别为选 自甲葡胺、赖氨酸以及钠和钾的柠檬酸盐和碳酸盐的碱性试剂以及选自硅 酸铝镁和滑石粉的吸附剂。
19.掩蔽口服给药的水混悬液形式的药物的味道的方法，其特征在于 将所述活性成分均匀“囚禁”于至少含有权利要求1所定义的纤维素聚合 物和甲基丙烯酸聚合物的基质内，在此所述活性成分至少与权利要求1所 定义的一种碱性试剂和吸附剂结合。

本发明的主题为用于以水混悬液形式经口给药的粉末状的药物制剂， 该制剂具有掩蔽的味道，本发明还涉及该制剂的制备方法和掩蔽药物味道 的方法。\n众所周知，许多口服给药的药物都有令人非常讨厌的味道，而且有时 该味道会持续很久。特别是对于通常称为大环内酯类或类大环内酯类的抗 生素药物如酮内酯类抗生素，或者称为头孢菌素或喹诺酮类抗生素而言， 情况尤是如此。如果是在给予儿童如上所说的药物的情况下，味道问题当 然就变得特别重要。\n在文献中已经描述了多种掩蔽药物味道的方法。这些方法大多是在药 物微粒上覆盖一层入口后即消失的薄膜(例如Roy在Pharmaceutical Technology-April 1994-p.84-99的论文“Taste masking in oral pharmaceuticals”或专利申请WO 98/14179)。也有一些将活性物质包于 基质中使其在体内条件下才释放的方法，例如C.Brossard在Actualités Pharmaceutiques-No.388-July-August 2000中或专利申请WO 99/08660、WO 99/17742或EP 1027887中描述了这样的基质。\n因为考虑到所用基质的成分(不包括活性成分)由于各种内在因素的原 因不一定对身体有利这样一个事实，所以在使用基质的情况下需要解决的 一个问题是确保基质内的活性物质的生物利用度仍是可接受的。\n本发明的主题为在给药过程中始终掩蔽味道的药物制剂，特别是以水 为载体的混悬液形式的药物制剂，其特征在于该制剂至少包括如下成分：\na)-一种溶于有机溶剂但无论pH值为何均几乎不溶于水的纤维素聚合 物；\n-一种溶于酸性介质但几乎不溶于中性或碱性pH介质中的甲基丙烯酸 聚合物，以及\n-一种在雾化基质的混合物中以分子状态均匀分布的活性成分；\nb)一种药学上可接受的有机碱或碱性盐；\nc)一种吸附剂。\n如上所指出的，将本发明制剂悬浮于水中，然后如果适当的话，以该 种状态放置几天，在实际操作中使其吸收5-7天。\n所应注意的是，该制剂的三个成分中的任一个均可以与其他两个相配 合，但是所有三个成分的整体对于在本发明制剂的吸收期满足所需要的掩 蔽味道的作用是必需的。\n本发明制剂的各种成分选自如下，当然这些成分必须是药学上可接受 的并且下列成分是非限定性的：\n纤维素聚合物特别是乙基纤维素。它可以溶于在本发明方法中所用的 有机溶剂，并且无论在何种pH值下均尽可能不溶于水。\n甲基丙烯酸聚合物必须可溶于酸性水溶液(pH值为5或小于5)中，并 且尽可能不溶于中性和碱性溶液，甲基丙烯酸聚合物的作用首先是确保在 悬浮于水中进行吸收时，只是位于构成制剂的微粒的表面的相对小部分的 活性成分能够溶出，其次保证活性成分被摄取后有较好的生物利用度。优 选已知为Eudragit E的聚合物，该聚合物可从Rohm Pharma GmbH公司 得到，该物质是由甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形成 的阳离子型聚合物。\n碱性试剂保证制剂在悬浮于水中进行吸收时具有碱性的pH值，也保 证在悬浮于水中后分散于基质中的大部分活性成分不溶出。此种作用方式 有助于限制令人讨厌的味道。优选甲葡胺、赖氨酸以及钠和钾的柠檬酸盐 和碳酸盐。\n吸附剂确保成为水混悬液后的制剂所释放的一定量的活性成分吸附在 它的表面，并使活性成分在胃中释放，因此可保证较好的生物利用度。此 种作用方式也有助于限制令人讨厌的味道。优选滑石粉和硅酸铝镁，更优 选后者，尤其是细颗粒大小的。\n活性成分优选大环内酯或大环内酯类的抗生素，也就是红霉素和它的 衍生物如罗红霉素、泰利霉素、阿齐霉素或克拉霉素，或者头孢菌素、青 霉素、四环素或者喹诺酮类，也可是其他类需口服给药且有需掩蔽的令人 讨厌的味道的药物，只要它在药剂制备所用的有机溶剂中具有足够大的溶 解度即可。\n本发明的优选主题为如上所定义的制剂，其特征在于活性成分是如上 所提及的大环内酯或大环内酯类抗生素，更优选如泰利霉素之类的酮内酯。 该化合物在例如欧洲专利EP 0 680 967中描述。\n在雾化基质中，优选占有重量30％-50％的纤维素聚合物，占有重量 10％-25％的甲基丙烯酸聚合物。在雾化基质中，活性成分最多占有重量 的50％。\n本发明的更优选主题为如上所定义的制剂，其特征在于基质内的纤维 素和甲基丙烯酸聚合物占有重量的比例分别在40％-45％和15％-20％ 范围内，在基质内活性成分占有重量的比例等于30％。\n众所周知，某些药物如泰利霉素在浓度为10μl/ml时就已经不能让人 接受，因为它的味道令人非常讨厌且可能持续很久。考虑到足够量的活性 成分位于基质微粒的表面并因而使活性成分易于溶出，也就是说浓度远远 超过10μl/ml这样一个事实，所以通过简单的“囚禁(emprisonnement)” 在基质中的方式便可达到掩蔽味道的作用的确是令人吃惊的。\n本发明制剂也包含一种或多种本领域技术人员已知的其他成分，就基 质本身而言，特别是疏水性增塑剂和抗氧化剂，以及一种或多种防腐剂、 一种或多种甜味剂、增稠剂和一种或多种矫味剂。\n尤其优选如下的上述成分：\n疏水性增塑剂，如癸二酸二丁酯或邻苯二甲酸二乙酯。\n抗氧化剂，如α-生育酚、BHT或2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚或者BHA 或2--叔丁基-4-甲氧基苯酚。\n防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。\n甜味剂选自在药品或食品工业常用的试剂，如麦芽糖醇、糖精钠或蔗 糖。\n增稠剂，如黄原酸胶或者羧甲基纤维素钠盐。\n矫味剂选自药品或食品工业常用的试剂。\n众所周知，乙基纤维素这种化合物是不溶于水的，无论pH值如何， 如果基质内存在该化合物，则可阻止活性成分扩散到吸收其的粘膜上，由 此会降低活性成分的生物利用度。\n众所周知，某些吸附剂如硅酸铝镁由于自身的强吸附作用会也降低活 性成分的生物利用度(可参考Handbook of Pharmaceutical Excipients p. 269-273，7，11和12(1994))。\n因此，在本发明条件下，本领域技术人员不应该仓促使用这些化合物 配制活性成分。\n因此，在药物制剂中应用这些化合物取得的良好的掩蔽味道的作用因 为降低了活性成分的生物利用度而具有负面影响，因而，就活性成分的治 疗功效而言，人们预期本发明的制剂将具有延迟作用。然而，事实上情况 并不是这样，与此相反，申请人出人意料地证明了该制剂中的活性成分在 体内具有很好的生物利用度，同时也掩蔽了十分明显的坏味道。\n体内试验发现传统药片的生物利用度在60％-100％范围内，并且在 达到约30％的比例时结果当然更好。\n本发明的主题也为如上所定义的药物制剂的制备方法，其特征在于在 有机溶剂中，将如上所定义的纤维素聚合物和甲基丙烯酸聚合物以及(适当 时)如上所定义的增塑剂和抗氧化剂混和，然后加入活性成分，所制成的溶 液通过雾化器得到一种雾化基质形式的粉末，将所说的粉末与碱性试剂和 上述吸附剂混合，以及在适当时，加入选自如下的一种或多种如上所定义 的防腐剂、甜味剂、增稠剂和矫味剂，由此得到所需的制剂。\n对有机溶剂加以选择，使其能同时溶解纤维素聚合物、甲基丙烯酸聚 合物、活性成分以及适当时加入的增塑剂和抗氧化剂。因此，可采用特别 是诸如卤化烃之类的溶剂，特别是二氯甲烷、醇(优选乙醇和异丙醇)和酮(优 选丙酮和甲基乙基酮)。\n本发明的主题也为掩蔽以水混悬液形式口服给药的药物活性成分味道 的方法，其特征在于将上述的活性成分均匀“囚禁”于至少含有上述所定 义的纤维素聚合物和甲基丙烯酸聚合物的基质内，并且所述活性成分至少 与如上定义的一种碱性试剂和吸附剂结合。\n下面的实施例用于说明本发明，但是本发明的范围不限于此：\n1/用于雾化的溶液的制备\n所用成分如下： 成分   克   每批(克) 泰利霉素 Eudragit E 100 乙基纤维素N10 癸二酸二丁酯 α-生育酚 二氯甲烷适量至   30.0   18.0   44.0   7.50   0.50   1,000   1050.0   630.0   1540   262.5   17.5   35000\n方法如下：\n在适度搅拌下，在20升的二氯甲烷内加入癸二酸二丁酯、α-生育酚、 Eudragit E 100和乙基纤维素N10。持续搅拌一夜。\n雾化前一小时，将泰利霉素溶解在聚合物溶液中，加入二氯甲烷使溶液 达到所需的重量。\n2/ 雾化\n根据如下参数在雾化器内进行操作：\n进口温度：85℃\n出口温度：45-55℃\n双液流喷嘴或单液流喷嘴\n喷嘴和干燥室完全置于氮气环境下。\n3/ 二次干燥\n将雾化物分散在板上，置于室温下并通入氮气流的炉内24小时。\n最后得到含有30％活性成分的雾化物。\n4/ 最终混合物的制备   成分   克/瓶   2000瓶的克数   含有30％泰利霉素的雾化物   甲葡胺   Veegum(F)(1)   Rhodigel ultra(2)   麦芽糖醇P 90(3)   8.334   0.400   2.000   0.025   13.526   16668   800   4000   50   27052   对羟基苯甲酸甲酯   对羟基苯甲酸丙酯   糖精钠   草莓香料(05)   0.100   0.015   0.300   0.300   200   30   600   600\n(1)细颗粒大小的硅酸铝镁\n(2)黄原酸胶\n(3)P 90指特殊颗粒大小的麦芽糖醇\n应用所谓的“回程(par retournement)”混合器。\n化合物放入混合器前先通过筛孔大小为850μm的筛子。混合按如下 进行：\n-预混合：在20rpm下将所有的赋形剂和1/3的麦芽糖醇混合10分钟；\n-混合：向预混合物中加入剩余的麦芽糖醇和雾化物，然后在20rpm下混 合30分钟。\n将最终的混合物分放入瓶子内。\n注：Eudragit E、Veegum F和Rhodigel ultra为注册商标。