沙棘果油在制备调节妇女内分泌功能的药物中的应用

1.沙棘果油在制备调节妇女内分泌功能的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的沙棘果油的应用，其特征在于所说的调节妇女内分泌功能的药物是治疗妇女更年期综合症、卵巢早衰、经前综合症和甲状腺亢进的药物。

沙棘果油在制备调节妇女内分泌功能的药物中的应用\n本发明涉及沙棘果油的医药用途，特别是涉棘果油在制备调节妇女内分泌功能药物中的应用。\n更年期综合症是妇女从生殖期向非生殖期过度间，由于卵巢功能衰退导致内分泌失调而发生的一组症侯群。临床上常见的更年期妇女均以高促性腺激素低雌激素为特征，伴有潮热、烦燥等症状，如果得不到及时调整治疗，可导致骨质疏松、心血管疾病等慢性病的出现。以雌激素减少为基础，加上社会家庭环境因素可能引起性格、心理及机体的各种障碍和不适。并可由精神负荷或刺激诱发本病加重，给更年期妇女带来极大痛苦，直接影响更年期妇女的正常工作，身心健康，甚至家庭关系。更年期是妇女卵巢功能逐渐减退直至完全消失的一个过度时期，可始于40岁而历时10-20年之久，它一般分三个阶段：绝经前期、绝经和绝经后期。部分妇女在绝经前后可出现一系列性激素减少所致的症状及植物神经功能失调的症候，包括更年期综合症、卵巢早衰、经前综合症和甲亢等症。卵巢早衰可引起轰热、畏寒、失眠、烦燥、易怒、心悸、疲乏、情绪激动紧张，性功能低下等症状。\n目前对妇女更年期综合症等病尚无一种有效、安全的药物。西医对这类病症一般采用雌激素替代疗法，但长期使用外源性激素有导致子宫内膜癌变的危险，并增加冠心病及胆囊病的发病率。近代子宫生物化学有关文献认为，缺乏基本的类固醇激素如雌激素，第二性症可缺乏或变态，子宫可能退化。中医专家也认为，生殖机能衰退标志着衰老的到来。本发明人由此设想，如苦能延缓生殖功能衰老，妇女更年期综合症状就可得到改善或控制。纵观现今诸多方剂的治疗皆不属高效、安全、精简的药物。\n本发明的目的是要在制备调节妇女内分泌功能的药物中为某些物质找到新的医药用途，以用于治疗妇女更年期综合症、卵巢早衰、经前综合症和甲亢等症，从而提高妇女的健康和生活质量，使妇女顺利渡过漫长的更年期。\n为实现上述目的，本发明提出沙棘果油在制备调节妇女内分泌功能药物中的应用。沙棘果油是沙棘植物的果油。沙棘果油提取工艺比较简单，先将洗净、沥干的沙棘鲜果置于平板压汁机中取汁，在12-15kg/cm2压力下将沙棘鲜果汁挤压流入贮液槽；在重力条件下粗滤(以除去果皮、种子)，再将沙棘汁加压半精滤压入贮液罐内用75-30℃蒸汽加热30分钟(以除去油内水溶性物质)，再将贮液罐的原汁加压通过罐式过滤器，连续加压精滤4次，再加压进入乳酯蝶式离心机进行分离，即可分别得到沙棘汁及果油。\n为便于口服和携带。本发明人进而采用胶囊机将沙棘油经制胶带、压囊、清洗和制板压合等工艺制成软胶囊，例如规格为0.48×10粒的软胶囊，每粒含沙棘油约0.48克。沙棘油封闭在胶囊之中，呈密封状态，果油不易被氧化，酸败及污染。当然还可制成口服液剂型或其它剂型。口服液配比浓度油与水的比例以1∶2～4为宜，经乳化制得。沙棘果油每日服用剂量应不少于3ml，适当多服效果更好，没有副作用。剂量低于3ml时效果不明显或无效。最好在空腹时服用。迄今为止，国内外文献未有人报导将沙棘果油用于治疗妇女更年期综合症等病。本制品利用沙棘果油单方中药治疗更年期综合症是医药领域有价值的新发现，属国内外首创。将沙棘果油制成软胶囊剂型，也属国内外首刨。本制品取自于沙棘植物，依其拉丁名Hippophae rhamnoides L谐音而命名为″海波瑞纳″胶囊，作为其商业名称。\n沙棘植物属胡颓子科，落叶灌木或小乔木，种类较多，分布于亚洲及其它地区。在我国的主要属蒙古种。国内主要分布在西北、西南等省。沙棘植物多生于干燥的沙漠或高寒地区。沙棘果油是用沙棘的鲜果制成，属纯植物制剂。\n经研究，沙棘果油富含多种活性物质，如脂肪酸、维生素E、C，类胡罗卜素、类甾醇、总黄酮，甜菜碱、固醇类、微量元素和氨基酸等。目前已知人类必须的微量元素为14种，沙棘果汁油中就含11种之多。沙棘果肉还含有种类齐全的氨基酸，人体必需的8种氨基酸均含有，其含量最高为天门冬氨酸，其余依次为脯氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸和赖氨酸等。这多种生物活性物质可能是调节内分泌功能，调动生殖系统卵泡再生的激活剂。更年期患者白细胞雌激素受体ER含量明显低于正常育龄妇女，提示本病的发生不仅与雌激素水平下降有关，而且也与细胞内ER下降有关。沙棘果油中的维生素E或类胡罗卜素等活性物质可能对垂体性激素感受器有激发作用，促使卵巢中始基卵泡和不成熟卵泡激发再生，从而使下丘脑一垂体—性腺轴系保持平衡或获得新的平衡，并明显提高体内雌激素水平，达到治疗更年期综合症的目的。近年来我们对沙棘果油在药理学、制剂和临床方面做了许多探索性工作，对治病机理、作用部位及某些有效成份尚未完全确定。但从大量试验和临床发现沙棘果油确实对调节妇女内分泌功能有显著作用。不仅可治疗更年期综合症，还可治疗卵巢早衰，经前综合症以及调节甲状腺亢进等。这些均为沙棘果油的新医疗用途，以前从未有人提出过。理论及实践证明本品对上述各症具有异病同治的效果。\n本药物沙棘果油是单方中药，可以直接服用，简便可靠，是迄今治疗更年期综合症、卵巢早衰、经前综合症和甲亢等症的一种崭新药物。沙棘果油能明显提高更年期妇女体内雌激素水平，治疗更年期综合症总有效率达94.3％，治疗卵巢早衰有效率达91.2％。且对治疗经前综合症和改善甲亢等均取得良好效果。与雌激素疗法相比，疗效更高，更安全，无任何毒副作用，可长期服用，易于推广使用，必将受到广大妇女的欢迎，有广阔的市场应用前景。沙棘油软胶囊，剂型新颖、便于服用。可有效治疗妇女腰酸膝软、轰热、盗汗、失眼、健忘、心悸、烦燥易怒等症。是一种理想的更年期治疗、保健和抗衰老药品。\n(一)主要药效学研究依据本发明目的与主治功能，进行了药效学试验，试验结果表明：1.沙棘果油胶囊1.25ml/kg和5.0ml/kg，可使大鼠血清中E2水平明显上升，FSH水平明显下降，但对LH无明显影响。\n2.沙棘果油胶囊1.25ml/kg和5.0ml/kg，对小鼠子宫重量无明显影响，提示在此剂量时，无雌激素样作用。\n3.沙棘果油1％和5％均可明显延长果蝇存活时间。\n4.沙棘果油胶囊1.25ml/kg和5.0ml/kg，均可明显降低小鼠心、肝及脑组织的LPO含量。\n5.沙棘果油胶囊1.25ml/kg和5.0ml/kg能明显降低小鼠心、肝及组织中脂褐素含量。\n6.免疫试验结论：沙棘果油胶囊2.5-5ml/kg对小鼠非特异性免疫功能，体液免疫功能及细胞免疫功能均有明显促进作用。尤其对小鼠的体液免疫促进作用较对细胞免疫的作用强。\n(二)一般药理学试验按2.0ml/kg和8.0ml/kg体重灌胃沙棘胶囊对大鼠的血压、心率吸收频率均无显著性影响，也未见引起大鼠心脏节率、呼吸率及深度的明显改变。给清醒大鼠口服沙棘果油胶囊10ml/kg，动物自发活动及行为亦为无明显改变。\n(三)急性毒性试验：给小白鼠灌服沙棘果油胶囊30ml/kg，qd或Bid，动物无死亡，且动物主要脏器无明显异常。故LD50＞60ml/kg，相当于人临床用剂量(5ml/60kg)的93倍(按体表面积计算)或720倍(按体重计算)。\n(四)长期毒性试验沙棘果油胶囊按2ml/kg，5ml/kg及10ml/kg(按体重计算分别相当临床成人用量的24、60、120倍)每天给大白鼠灌胃，连续三个月，结果表明所有指标包括各组大鼠的行为活动及病理学检查与对照组比较(从略)皆未发现明显毒性反应。多年来我国农民用沙棘的叶与果饲养牲畜，从未有中毒情况。\n(五)结论：沙棘果油胶囊动物药效学证明可使大鼠血清中E水平明显上升，FSH水平明显下降，对小鼠非特异性免疫功能、体液免疫功能及细胞免疫功能有明显的促进作用。降低小鼠心、肝、脑组织的LPO含量及降低小鼠心、肝、组织中脂褐素含量，说明本制品具有调节内分泌功能，可延缓下丘脑——垂体——性腺轴的衰老，提高机体免疫功能。\n(六)陕西省药品检验所检验报告书；海波瑞纳胶囊送检批号940606、940615、940628。\n临床疗效观察1)临床资料：35例患更年期综合症妇女，治疗前半年内未服用任何激素类药物及其它有关药物，作为观察对象。\n表1   临床资料例数        年龄(x±S岁)         绝经年限( x±S年)绝经后期  18        53.7±3.5(50-60)        4.2±2.9(1-10)绝经前期  16        44.2±2.8(41-49)子宫切除  1               58合  汁    35        49.5  5.9(41-60)2)逐一询问病史、查体、填写专用表格。\n3)治疗前进行阴道细胞涂片检查：用巴氏柒色法，按阴道上皮细胞成熟指数MI评价体内雌激素水平。\n4)与阴道细胞涂片同日抽血查FIS、LH及E2水平，上午9-11时空腹采血，分离血清，在-20℃冰箱保存，采用放射免疫双抗法一次测定。\n5)治疗方法：服沙棘果油胶囊每次5粒，每日二次，连续10天，停药后1-2天后复查，观察症状和体症的变化，并进行阴道细胞涂片检查，抽血查FSH、LH、E2。\n6)疗效判断标准：痊愈：症状消失，阴道细胞涂片检查MI明显右移，雌激素(E2)上升明显。\n显效：症状明显好转，阴道细胞涂片检查MI右移，E2上升。\n有效：症状减轻，阴疲乏细胞涂片检查无明显右多，E2无明显上升。\n无效：症状、体征及实验室检查与治疗前相比无明显变化。\n治疗结果一、治疗后症状、体症改善情况：35例明显更年期综合症患者，经用沙棘果油胶囊治疗10天后，大多数患者的轰热、阵汗、心烦不安等症状消失或好转。阴道干燥、潮红、苍白等低雌体征明显改善。与治疗前比较，经卡方检验P值＜0.05，阴道分泌物增多，表明治疗对症状改善有显著意义。\n表2  治疗后主要症状、体征改善情况表    现        消失(％)    好转(％)     无效(％)    P*轰    热(n＝26)  53.8       23.1          23.1    ＜0.01阵    汗(n＝17)  70.6       17.6          11.8    ＜0.01急燥易怒(n＝28)  57.1       14.3          28.6    ＜0.01腰膝酸软(n＝26)  34.6       23.1          42.3    ＜0.05阴道潮红(n＝17)  58.5       23.5          17.7    ＜0.06阴道苍白(n＝16)  56.3       31.3          12.4    ＜0.05*与治疗前比较的卡方检验二、治疗前后阴道涂片改变情况：结果显示MI右移，说明体内雌激素水平上升，经秩和检验，P值＜0.05。(表3)表3  阴道细胞涂片的变化高低  中低  轻低  轻影  中影     P值治疗前    3    7     1     4            ＜0.05治疗后         3     3     5     4三、治疗前后雌激素E2变化情况：经沙棘果油胶囊治疗后，绝经前期及绝经后期患者体内雌激素水平均上升，与治疗前比较，经t检查，P＜0.05，有显著性意义。说明沙棘果油有明显提高雌激素的作用。\n表4  治疗前后E2水平比较(x±S PmoI/L)治疗前        治疗后        P值绝经后期(n＝14)   20.6±5.8     40.3±32.3    ＜0.05绝经前期(n＝11)   324.4±271.9  579.3±330.5  ＜0.05四、疗效：沙棘果油胶囊治疗35例更年期综合症，结果表明治疗后症状、体征明显改善(P＜0.05)。阴道上皮细胞成熟指数(MI)(P＜0.05)体内雌激素水平明显提高(P＜0.05)，总有效率达94.3％。沙棘果油治疗卵巢早衰，总有效率达91.2％所有病例在服药后无任何副反应，(表5)表5  阴道细胞涂片的变化痊愈    显效    有效    无效    有效率例    11      12      10      2％    31.4    34.3    28.6    5.7      94.3五、典型病例：李××，50岁，某大学计财科干部。主要症状：闭经一年半，伴轰热、阵汗、心烦不安及头晕耳鸣。妇科检查：阴道无分泌物，粘膜充血、上皮薄。宫径光滑，盆腔正常。阴道细胞涂片：雌激素中度低落，血E2l8.4pmol/L。诊断为更年期综合症，中医辨证：肾阴虚型。服用海波瑞纳胶囊10天后复诊，前述症状全部消失，精力充沛，阴道粘膜充血消失，阴道内出现少量分泌物，阴道涂片：雌激素轻度影响，血E2103.3pmol/L，表明临床治愈。