芳基链烷酰基哒嗪化合物

暂无

本发明涉及式I的芳基链烷酰基哒嗪衍生物及其生理可接受的盐 和溶剂化物，\n\n其中\nB是未取代的或被R3单取代或多取代的苯基环，\nQ不存在或是含有1-4个碳原子的亚烷基，\nR1、R2彼此独立地是-OR4、-S-R4、-SO-R4、-SO2-R4或Hal，\nR1和R2合在一起还可以是-O-CH2-O-，\nR3是R4、Hal、OH、OR4、OPh、NO2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、NHSO2R4或NHCOOR4，\nR4是A、含有3-7个碳原子的环烷基、含有5-10个碳原子的亚烷基 环烷基或含有2-8个碳原子的链烯基，\nA是含有1-10个碳原子的烷基，该烷基可以被1-5个F和/或Cl原子取代，以及\nHal是F、Cl、Br或I。\n在例如《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)38，4878(1995)中记 载了用作孕酮受体配体的1-苯甲酰基四氢哒嗪化合物。\n在DE 196 32 549 A1中也公开了类似的化合物。\n本发明的目的是寻找具有有价值的特性的新化合物，特别是那些 可用于生产药物的化合物。\n现已发现，式I的化合物及其盐和溶剂化物具有非常有价值的药 理学特性和良好的耐受性。\n具体地讲，它们显示出对磷酸二酯酶IV的选择性抑制作用，该抑 制作用伴随着细胞内cAMP的增加(N.Sommer等，《天然药物》(Nature Medicine)，1，244-248(1995))。\n对PDE IV的抑制作用可以按照，例如C.W.Davis，《生物化学 和生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)797，354-362(1984) 中描述的类似方法证实。\n本发明的化合物可用于治疗哮喘病。PDE IV抑制剂的抗哮喘作用 记载于，例如T.J.Torphy等，《胸》(Thorax)，46，512-523(1991)， 并且可以通过例如T.Olsson，《过敏学学报》(Acta allergologica) 26，438-447(1971)中描述的方法测定。\n由于cAMP可以抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等，M 681和K.Miyamoto，M 682，美国骨和矿物研究协会第18届年会摘 要，1996)，因此本发明的化合物可用于治疗骨质疏松。\n此外，该化合物还显示出对TNF(肿瘤坏死因子)产生的拮抗作用， 因此可用于治疗过敏和炎性疾病、自身免疫疾病，例如类风湿性关节 炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植物排 斥反应、恶病质和脓毒症。\n本发明物质的抗炎作用及其治疗例如自身免疫疾病如多发性硬化 或类风湿性关节炎的效果可以按照类似于N.Sommer等，《天然药物》 (Nature Medicine)1，244-248(1995)或L.Sekut等，《临床实 验免疫学》(Clin.Exp.Immunol.)100，126-132(1995)的方法测 定。\n该化合物可用于治疗恶病质。抗恶病质作用可以在THF依赖型恶 病质模型中测试(P.Costelli等，《临床研究杂志》(J.Clin. Invest.)95，2367页等.(1995)；J.M.Argiles等，《药物研究 评论》(Med.Res.Rev.)17，477页等(1997))。\nPDE IV抑制剂还可抑制肿瘤细胞的生长，因此可用于治疗肿瘤(D. Marko等，《细胞生物化学和生物物理学》(Cell Biochem.Biophys.) 28，75页等.(1998))。PDE IV抑制剂在肿瘤治疗中的作用记载于， 例如WO95 35281、WO95 17399或WO96 00215。\nPDE IV抑制剂可以在脓毒症的模型中降低死亡率，因此可用于治 疗脓毒症(W.Fischer等，《生化药理学》(Biochem.Pharmacol.)45， 2399页等.(1993))。\n此外，它们还可用于治疗记忆障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎 和AIDS。\nPDE IV抑制剂在治疗哮喘、炎性疾病、糖尿病、特应性皮炎、牛 皮癣、AIDS、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移中的作用记载于，例如EP 779291。\n式I化合物可以在人类和兽医学中用作药物活性化合物。它们还 可用作制备其它药物活性化合物的中间体。\n因此，本发明涉及式I化合物以及权利要求1所述的式I化合物 及其盐和溶剂化物的制备方法，其特征在于，将式II化合物\n\n其中\nR1和R2具有上述含义，\n与式III的化合物反应，\n\n其中\nB和Q具有上述含义，\nL是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团，\n或者，\n将式IV的化合物\n\n其中\nR1、R2和Q具有上述含义，与式V的化合物反应，\n                        B-CO-L      V\n其中\nB具有上述含义，以及\nL是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团，\n和/或将碱性的式I化合物通过用酸处理转变成该化合物的盐。\n式I化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与式I化合物的加合 物，所述溶剂化物的形成是由于它们之间的相互吸引力的结果。溶剂 化物是，例如一或二水合物或醇化物。\n上下文中若无另外说明，基团R1、R2、B、Q和L具有式I、II、 III、IV和V中给出的含义。\nA优选是烷基，并且优选烷基被1至5个氟和/或氯原子所取代。\n上式中，烷基优选是含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳 原子、优选1、2、3、4、5或6个碳原子的非支链烷基，优选是甲基、 乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，此外还优选异丙基、丁基、异丁 基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、异戊基或正己基；特别 优选甲基、乙基、三氟甲基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、正己基 或正癸基。\n环烷基优选含有3-7个碳原子，优选环丙基或环丁基，此外还优 选环戊基或环己基，以及环庚基；特别优选环戊基。\n链烯基优选烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基；此外 还优选4-戊烯基、异戊烯基或5-己烯基。\n亚烷基优选是直链的，优选亚甲基或亚乙基，此外还优选亚丙基 或亚丁基。\n亚烷基环烷基优选含有5-10个碳原子，优选亚甲基环丙基、亚甲 基环丁基、此外还优选亚甲基环戊基、亚甲基环己基或亚甲基环庚基， 以及还优选亚乙基环丙基、亚乙基环丁基、亚乙基环戊基、亚乙基环 己基或亚乙基环庚基、亚丙基环戊基、亚丙基环己基、亚丁基环戊基 或亚丁基环己基。\nHal优选是F、Cl或Br，此外还优选I。\n基团R1和R2可以相同或不同并且位于苯基环的3-或4-位。它们 彼此独立地是，例如羟基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或 I，或合在一起是亚甲二氧基。但是，优选它们分别是甲氧基、乙氧基、 丙氧基、环戊氧基，或是氟-、二氟-或三氟甲氧基，或1-氟-、2-氟-、 1，2-二氟-、2，2-二氟-、1，2，2-三氟-或2，2，2-三氟乙氧基。\n基团R1特别优选甲氧基、乙氧基、环戊氧基或异丙氧基。\n基团R2特别优选甲氧基或乙氧基。\nR3优选是R4、F、Cl、Br或I、羟基、O烷基、OPh、NO2、烷基氨 基、环烷基氨基、二烷基氨基、烷基环烷基氨基、NHCO烷基、NHCO 环烷基、NHSO2烷基、NHSO2环烷基、NHCOO烷基或NHCO环烷基，其中， 烷基和环烷基可以具有上述的含义。特别优选R3是NO2、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或癸氧基、Cl或 F、NCOOCH3、NCOOC2H5、NSO2CH3、NCOCH3或NCOCH(CH3)2。基团R3特别 优选位于苯基环的3-或4-位。\nR4优选是具有上述含义的烷基、环烷基、链烯基或亚烷基环烷基； 特别优选烷基或环烷基。\n基团B优选是未取代的苯基环或被R3单取代或多取代的苯基环， 其中R3具有上述的含义。B还优选是苯基、邻-、间-或对-甲基苯基、 邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对- 异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-N，N-二甲基 氨基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、 间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-异 丙氧基苯基、邻-、间-或对-丁氧基苯基、邻-、间-或对-戊氧基苯基、 邻-、间-或对-己氧基苯基、邻-、间-或对-癸氧基苯基、邻-、间-或 对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻 -、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对- 异丙基羰基氨基苯基、邻-、间-或对-甲磺酰基氨基苯基、邻-、间- 或对-乙磺酰基氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧羰基氨基苯基、邻-、间 -或对-乙氧羰基氨基苯基，此外还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、 3，4-或3，5-二甲基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二 羟基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、 2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、 3，4-或3，5-二甲氧基苯基。\n基团Q优选不存在或是具有上述优选含义的亚烷基。特别优选Q 不存在。\n在本发明中，当基团出现多次时，这些基团均可以相同或不同， 即它们是彼此独立的。\n因此，本发明尤其涉及那些至少有一个所述基团具有以上给出的 优选含义之一的式I化合物。某些优选的化合物组可以用下式Ia至 Ic表达，它们与式I相对应并且其中未详细指明的基团具有式I中给 出的含义，但是，其中，\n在Ia中，R1和R2彼此独立地是OA，\n        Q不存在，并且\n        B是未取代的或被R3取代的苯基环，\n在Ib中，R1和R2彼此独立地是OA，\n        Q是亚甲基，并且\n        B是未取代的或被R3取代的苯基环，\n在Ic中，R1和R2合在一起是-O-CH2-O-，\n        Q不存在，并且\n        B是未取代的或被R3取代的苯基环。\n式I化合物及其制备用的原料可以通过已知的方法制备，例如文 献(例如，Houben-Weyl，《有机化学方法》[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的方法， 即，在已知的适于上述反应的反应条件下制备。在该情况下，还可以 使用本身已知的其它方法，但在此就不详细描述了。\n在式II至IV的化合物中，R1和R2具有上述的含义，特别是所给 出的优选的含义。\n在式III和IV的化合物中，Q不存在或优选是亚甲基或亚乙基， 此外还优选亚丙基或亚丁基。\n在式III和IV的化合物中，B具有所给出的优选的含义，而L是 Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团。\n如果L是活泼的酯化了的OH，其优选是含有1-6个碳原子的烷基 磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或含有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基 (优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)，此外还优选2-萘-磺酰氧基。\n如需要，还可将原料就地形成，这样就可以不经分离而直接将其 进行进一步的反应生成式I的化合物。\n另一方面，也可以分步地进行反应。\n式I化合物优选通过将式II化合物与式III化合物反应得到。\n有的式II和式III的原料是已知的。如果它们是未知的，可以通 过已知的方法制备。\n具体地讲，式II化合物与式III化合物的反应在存在或不存在惰 性溶剂的条件下、约-20至约150℃、优选20至100℃的温度下进行。\n适宜的惰性溶剂是，例如烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二 甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二 氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇； 醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，例 如乙二醇一甲醚或一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚 (diglyme)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰 胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)； 硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯或上述溶剂 的混合物。\n式I化合物还可以通过将式IV化合物与式V化合物反应制得。\n一般情况下，式IV和V的原料化合物是已知的。式IV化合物在 例如DE 196 32 549中有记载。如果它们是未知的，则可以通过已知 的方法制备。1-苯甲酰基四氢哒嗪的制备记载于，例如《药物化学杂 志》(J.Med.Chem.)38，4878(1995)。\n在式V化合物中，基团-CO-L是预先活化了的羧酸，优选酰卤。\n式IV化合物与式V化合物的反应在与式II化合物和式III化合 物的反应中描述的相同条件、即相同的反应时间、温度和溶剂下进行。\n式I的碱可以用酸转变成相应的酸加成盐，例如，将等量的碱和 酸在惰性溶剂例如乙醇中反应然后蒸发。适于该反应的酸是那些可以 生成生理可接受盐的酸。为此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、 氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸、特 别是脂肪族、脂环族、芳基脂肪族、芳香族或杂环一元或多元羧酸、 磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、 琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、 葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2- 羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸、十二烷基硫 酸。与生理不可接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐可用于式I化合物的 分离和/或纯化。\n另一方面，如需要，还可以用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸 钠或碳酸钾)从盐中释放出式I的游离碱。\n本发明还涉及式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物用作药 物。\n本发明还涉及式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物用作磷 酸二酯酶IV抑制剂。\n本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物 用于生产药物制剂、特别是以非化学的方式生产药物制剂的用途。为 此，可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或辅料一 起、如需要，与一种或多种其它活性成分联合制成适宜的剂量形式。\n本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或一种其生理可接受 的盐和/或溶剂化物的药物制剂。\n这些制剂可在人类或兽用药中用作药物。适宜的赋形剂是适于肠 道(例如口服)或胃肠外给药或局部应用并且不与该新化合物反应的有 机或无机物，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油 三乙酸酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡 士林。具体地讲，片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖 浆、汁剂、滴剂用于口服给药；栓剂用于直肠给药；溶液剂、优选油 溶液或水溶液、以及混悬液、乳液或植入物用于胃肠外给药；软膏、 霜剂或粉末用于局部给药。还可将该新化合物进行冷冻干燥并将得到 的冻干物用于例如注射制剂的生产。所述制剂可以是无菌的和/或可以 含有辅剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于 调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其它 的活性化合物，例如一种或多种维生素。\n式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物可用于控制其中增加 cAMP(环一磷酸腺苷)水平可以抑制或预防炎症和引起肌肉松弛的疾 病。本发明的PDE IV抑制剂尤其可用于治疗过敏性疾病、哮喘、慢性 支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎性疾病、自身免 疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或 溃疡性结肠炎、骨质疏松、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿 瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。\n在这一点上，通常优选将本发明的物质以相当于1至500mg化合 物环戊苯吡酮的剂量给药，特别是以5至100mg/剂量单位给药。每日 剂量优选为约0.02至10mg/kg体重。但是，用于各患者的具体剂量 取决于各种因素，例如所用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、 总体健康状况、性别、饮食、给药时间和给药途径、排泄速率、药物 联用以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。\n本文中，所有温度均用℃表示。在以下实施例中，“常规后处理” 是指，在需要时，加入水，并且在需要时，根据最终产物的结构将混 合物的pH调至2至10，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分出有机 相，用硫酸钠干燥然后蒸发，残余物通过硅胶色谱和/或结晶进行纯 化。\n实施例1\n将1.1g 1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪(m.p.180℃)[可通过将1-(3-硝基苯甲酰基)-3- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪(m.p.173℃)在150ml 四氢呋喃中于3.5g阮内镍(Raney nickel)的存在下室温催化氢化制 得]和0.6ml吡啶的50ml乙腈溶液用0.5g 4-氯苯甲酰氯处理并搅拌 2小时。蒸除溶剂并将残余物以常规方式进行后处理。重结晶后得到 N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-4-氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.236℃。\n以下化合物通过将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪按照类似的方式与所述原料反应制得： 与3-硝基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3-硝基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.160℃；\n与4-硝基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-硝基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.255℃；\n与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.206℃；\n与4-甲基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.219℃；\n与苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.203℃；\n与3，4-二氯苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3，4-二氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.177℃；\n与4-三氟甲基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-三氟甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.207℃；\n与3-氯苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3-氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.121℃；\n与4-氟苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-氟苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.236℃；\n与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.123℃；\n与4-戊氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-戊氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.145℃；\n与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.174℃；\n与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.160℃；\n与3-甲基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3-甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.115℃；\n与3-甲氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.161℃。\n实施例2\n将1.1g 1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪(m.p.150℃)[可通过将1-(4-硝基苯甲酰基)-3- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪(m.p.159℃)在150ml 四氢呋喃中于3.5g阮内镍的存在下室温催化氢化制得]和0.6ml吡啶 的50ml乙腈溶液用0.5g 4-硝基苯甲酰氯处理并搅拌2小时。除去溶 剂并将残余物以常规方式进行后处理。重结晶后得到N-(3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-羰基)苯基)-4-硝基苯甲酰基 -4-羧酰胺，m.p.233℃。\n以下化合物通过将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪按照类似的方式与所述原料反应制得： 与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.201℃；\n与4-氟苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-氟苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.193℃；\n与苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.186℃；\n与4-氯苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-氯苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.200℃；\n与3-硝基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3-硝基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.233℃。\n实施例3：\n将4.70g 3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪的150ml THE悬浮液用2.24g叔丁醇钾处理并搅拌30分钟。加入5.44g 3-苯 甲酰基氨基苯甲酰氯并将混合物室温搅拌10小时。蒸除溶剂并将残余 物以常规方式后处理。得到N-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪-1-基羰基)苯基-3-苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.196℃。\n以下化合物通过将3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪按 照类似的方式与所述原料反应制得：\n与3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-3，4-二甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.183℃，\n与3-(3-甲基苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-3-甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.171℃，\n与3-(3-氯苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-3-氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.172℃，\n与3-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.203℃。\n实施例4：\n按照与实施例2类似的方法，将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-异丙 氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化 合物：\n与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.161℃；\n与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.171℃；\n与苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.220℃；\n与3-甲基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-3-甲基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.196℃；\n与4-环戊氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-4-环戊氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.163℃；\n与4-异丙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-4-异丙氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.183℃；\n与4-丙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-4-丙氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.171℃。\n实施例5：\n按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊 氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化 合物：\n与3-甲基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-3-甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.144℃；\n与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.194℃；\n与4-苯基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-4-苯基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.140℃。\n实施例6：\n按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3，4- 二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合 物：\n与4-氯苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-4-氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.152℃；\n与3-硝基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-3-硝基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.105℃；\n与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.103℃；\n与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-4-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.181℃。\n实施例7：\n按照与实施例2类似的方法，将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3，4- 二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合 物：\n与4-氯苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-4-氯苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.195℃；\n与3-硝基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-3-硝基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.218℃；\n与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-4-丁氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.103℃；\n与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-4-乙氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.176℃；\n与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-4-甲氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.192℃。\n实施例8：\n按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-异丙 氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化 合物：\n与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.160℃；\n与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.160℃；\n与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.161℃；\n与4-异丙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-4-异丙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.168℃；\n与3-硝基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰 基)苯基)-3-硝基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.194℃。\n实施例9：\n按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3，4- 二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合 物：  \n与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.176℃；\n与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.143℃；\n与4-戊氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 戊氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.140℃；\n与3-丙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3- 丙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.153℃；\n与4-已氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 己氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.162℃；\n与4-癸氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 癸氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.130℃。\n实施例10：\n按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合 物：\n与4-异丙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-异丙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.108℃；\n与3-乙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.142℃；\n与3-丁氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.144℃；\n与3-己氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3-己氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.137℃；\n与4-癸氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-癸氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.123℃；\n与3-甲氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3-甲氧羰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.193℃；\n与3-乙氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3-乙氧羰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.221℃；\n与3-甲磺酰基氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-3-甲磺酰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.174℃；\n与4-甲氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-甲氧羰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.234℃；\n与4-乙氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-乙氧羰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.221℃；\n与4-乙酰基氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-乙酰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.244℃。\n实施例11：\n按照与实施例2类似的方法，将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合 物：\n与4-乙酰基氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-乙酰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.＞266℃；\n与4-异丙基羰基氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-异丙基羰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.＞260℃；\n与4-甲氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-甲氧羰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.275℃；\n与4-乙氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-乙氧羰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.246℃；\n与4-甲磺酰基氨基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基) 苯基)-4-甲磺酰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.＞260℃。\n实施例12：\n按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3，4- 二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合 物：\n与4-戊氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-4-戊氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.145℃；\n与3-丙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-3-丙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.112℃；\n与3-丁氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-3-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.120℃；\n与3-己氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-3-己氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.151℃；\n与3-乙氧基苯甲酰氯反应得到\nN-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯 基)-3-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.141℃。\n以下实施例涉及药物制剂：\n实施例A：注射药瓶\n将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶 液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过滤，分装到注射药瓶中，在无菌条 件下冷冻干燥然后无菌密封。每个注射药瓶含有5mg活性化合物。\n实施例B：栓剂\n将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的 混合物熔化，倒入模具中然后冷却。每个栓剂含有20mg活性化合物。\n实施例C：溶液剂\n制备1g式I的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将其调至 pH6.8，制成1升然后通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使 用。\n实施例D：软膏\n将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。\n实施例E：片剂\n将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑 石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规的方式压片得到片剂，每片含有 10mg活性化合物。\n实施例F：包衣片剂\n按照与实施例E类似的方法压制片剂，然后将其以常规方式用含 有蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的包衣剂包衣。\n实施例G：胶囊\n将2kg式I的活性化合物以常规方式分装到硬明胶胶囊中使得每 粒胶囊含有20mg活性化合物。\n实施例H：安瓿\n将1kg式I的活性化合物的60升双蒸水溶液无菌过滤，分装到安 瓿中，在无菌条件下冷冻干燥然后无菌密封。每个安瓿含有10mg活性 化合物。\n实施例I：吸入喷雾剂\n将14g式I的活性化合物溶于10升等渗氯化钠溶液，然后将该溶 液分装到市售的带有泵装置的喷雾容器内。可将溶液喷雾到口腔或鼻 内。每次喷射(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。