一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物

1.一种达沙替尼的合成方法，包括下列步骤：式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物：
其中，
在式I和式III中，R1选自卤素，或4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的
4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；R2选自卤素，或氨基；
在式II中，R3选自卤素或氨基；并规定，当R2选自卤素时，R3为氨基；当R2为氨基时，R3选自卤素；
在式II和式III中，R4为C1-C6的烷氧基或取代的C1-C6的烷氧基，这里，所述的取代基选自C1-C6烷基、芳基或取代的芳基；
并规定，所述的反应不包括当R1和R2都是氯、R3是氨基时，式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物；
当式III中R1为卤素时，式III化合物水解，从而得到式IV化合物：
这里，式IV化合物中R1的定义如式III化合物；
然后，式IV化合物在酰氯化试剂作用下，得到式V化合物：
这里，式V化合物中R1的定义如式IV；
式V化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物：
这里，式VI化合物中R1的定义如式V化合物；
式VI化合物再与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼；
或者，当式III中R1为卤素时，式III化合物与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式VII化合物：
这里，式VII化合物中R4的定义如式III化合物；
然后，式VII化合物水解，得到式VIII化合物：
式VIII化合物与羟基保护试剂反应，从而得到式IX化合物：
式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物；
这里，式IX和X中Pg为羟基保护基；
式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者式IX化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；
或者，当式III中R1为卤素时，式III化合物与羟基保护的1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式XI化合物：
这里，式XI化合物中R4的定义如式III；式XI化合物中Pg为羟基保护基而不为氢；
然后，式XI化合物水解，得到式IX化合物：
式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物，
这里，式IX和X中Pg为羟基保护基；
式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者式IX化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；
或者，当式III中R1为4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，式III化合物即式VII化合物，水解，得到式VIII化合物：
这里，式VII化合物中R4的定义如式III；
式VIII化合物在酰氯化试剂作用下，得到式IX化合物：
式IX化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到达沙替尼；或者式VIII化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到达沙替尼；
或者，当式III中R1为羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，式III化合物即式XI化合物，水解，得到式IX化合物：
这里，式IX化合物中R4的定义如式III，式IX或XI化合物中Pg为羟基保护基；
式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物；
式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者式IX化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后脱除羟基保护基Pg，从而得到达沙替尼；
或者，式III化合物与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式XII化合物：
这里，式III和式XII中R1选自卤素，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的
4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；
而且，当R1是卤素时，式XII化合物与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼；
当R1是4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时式XII化合物即达沙替尼；
当R1是羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时脱除羟基保护基，从而得到达沙替尼；
在上述合成方法中，当R1为羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，所述羟基保护为通过下列基团保护羟基：甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚，对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚，二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基，甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯；
在上述合成方法中，当R4为取代的C1-C6的烷氧基，而且所述的取代基为芳基或取代的芳基时，所述的芳基为苯基；所述的取代芳基为一个或多个C1-C4烷基或烷氧基、卤素或硝基取代的苯基；
在上述合成方法中，羟基保护基Pg为甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚，对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚，二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基，甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述的式II或式III中R4为甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、或己氧基。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其中，所述酰氯化试剂选自草酰氯。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述酰胺缩合剂选自二氯化磷酸苯酯、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其中，所述酰胺缩合剂选自二氯化磷酸苯酯。
7.一种达沙替尼的纯化方法，包括将权利要求1至6中任一权利要求所述合成方法反应完毕后通过浓缩或抽滤的方式得到的达沙替尼粗品，加入特定的有机溶剂中；
在搅拌下加热使其溶解，滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系；滴加完毕，搅拌下缓缓降温至0～10℃使固体析出完全并养晶，过滤收集固体，并干燥可制得纯度大于99.50％的高纯度达沙替尼；
这里，所述的特定的有机溶剂为非质子性极性溶剂，选自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲乙酰胺，二甲基亚砜，或其混合物；
所述的滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系，此处有机溶媒为达沙替尼不溶或微溶的一种或几种的混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，达沙替尼粗品的纯度大于95％；
所述的在搅拌下加热使其溶解，此处加热温度选自室温至回流温度；
所述的滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系，此处有机溶媒为达沙替尼不溶或微溶的一种或几种的混合溶剂。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，达沙替尼粗品的纯度大于97％；
所述的在搅拌下加热使其溶解，此处加热温度为40～100℃。
10.一种式XIII化合物，其中，：
其中，
R1选自卤素，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基，并规定R1不是氯，这里，所述羟基保护为通过下列基团保护羟基：甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、
2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚，对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚，二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基，甲氧甲酯、9-芴甲酯、
2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯；
R4为羟基、C1-C6的烷氧基、或取代的C1-C6的烷氧基、或卤素，这里，所述的取代基选自C1-C6烷基、芳基或取代的芳基；所述的芳基为苯基；所述的取代芳基为一个或多个C1-C4烷基或烷氧基、卤素或硝基取代的苯基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，R1选自氟、溴、碘、或4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基，这里，所述羟基保护为通过下列基团保护羟基：甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚，对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚，二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基，甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯；
R4为羟基、甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、氯、或溴。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R1选自4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基，这里，所述羟基保护为通过下列基团保护羟基：甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚，对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚，二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基，甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯；
R4为羟基、甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、氯、或溴。
13.根据权利要求10所述的化合物，选自下列的任一化合物：
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲
酯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙
酯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙
酯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲
酸；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
或，2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻
唑-5-甲酰氯。

一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物\n技术领域\n[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种简捷的制备高纯度达沙替尼的新合成方法以及中间体化合物。\n背景技术\n[0002] 达沙替尼(Dasatinib)，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构如下：\n[0003] \n[0004] J·达斯等在2002年5月8日公开的中国专利申请，公开号CN1348370A，公开了一种合成达沙替尼的方法。该方法以2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，通过下列的路线从而合成达沙替尼：\n[0005] \n[0006] \n[0007] 此外，陈邦池等在2007年6月13日公开的中国专利申请，公开号CN1980909A，公开了另一种合成达沙替尼的方法。该方法通过应用异氰酸酯或硫脲，形成噻唑环，从而合成达沙替尼：\n[0008] \n[0009] 或者\n[0010] \n[0011] \n[0012] Li等在2007年9月20日公布的专利国际申请(公布号WO2007/106879A2)中描述了另一种合成达沙替尼的方法-其采用另外一种硫脲衍生物来合成三苯甲基保护氨基的噻唑环，再经过脱保护，与2-甲基-4，6-二氯嘧啶、1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼：\n[0013] \n[0014] Das等在J.Med.Chem.2006，49，6819-6832(2-Aminothiazole as aNovel Kinase Inhibitor Temple.Structure-Activity Relationship Studies towardthe Discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-pyperizinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1，3-thiazole-5-carboxamide)中公开了另一种合成达沙替尼的方法，以2-氯噻唑为起始原料，采用4-甲氧基苄基保护氨基，从而合成达沙替尼：\n[0015] \n[0016] \n[0017] 尽管如此，本领域仍存在这样的渴望：一种适于工业化生产的、以容易获得的原料简捷地合成高纯度达沙替尼的新方法。\n发明内容\n[0018] 发明人经大量的研究，成功地研发出一种简捷的适于工业化生产的且以容易获得的原料为起始物合成高纯度达沙替尼的方法，克服了现有技术中存在的不足。\n[0019] 本发明的目的是提供一种达沙替尼的合成方法。\n[0020] 本发明的另一目的是提供用于合成达沙替尼的中间体化合物。\n[0021] 本发明的第三个目的是提供高纯度达沙替尼的制备方法。\n[0022] 具体地说，本发明是通过下列技术方案来实现的：\n[0023] 本发明提供了一种达沙替尼的合成方法，包括下列步骤：式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物：\n[0024] \n[0025] 其中，\n[0026] 在式I和式III中，R1和R2各自独立地选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基，或氨基；R1和R2可以相同也可以不同，但不同时为4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基、羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；优选地，R1选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)，或4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；R2选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)，或氨基；\n这里，所述的羟基保护基是本领域技术人员所熟知的，可选自醚、C1-C4烷酸酯或者取代的C1-C4烷酸酯、或碳酸酯保护基；所述的醚选自取代的或未取代的C1-C4烷基醚、取代的或未取代的苄醚、或硅醚；所述的取代的C1-C4烷基醚优选自取代的甲醚或乙醚，更优选地，选自甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧(menthoxy)甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚等；所述的取代的苄醚优选自对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚等；所述的硅醚优选自二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚等；所述的烷酸酯选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基等；所述的碳酸酯选自甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯等，详见PETER G.M.WUTS等的《GREENE’SPROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS》，第四版，2007，A JohnWiley&Sons，Inc.，Publication，第16-366页；\n[0027] 在式II和式III中，R3选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)或氨基；并规定，当R2选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)时，R3为氨基；当R2为氨基时，R3选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)；\n[0028] 在式II和式III中，R4为C1-C6的烷氧基、或取代的C1-C6的烷氧基，这里，所述的取代基选自C1-C6烷基、芳基或取代的芳基；所述的芳基选自苯基；所述的取代芳基选自一个或多个C1-C4烷基或烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，优选地，R4为甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、或己氧基；\n[0029] 并规定，所述的合成方法不包括当R1和R2都是氯、R3是氨基时，式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物。\n[0030] 在本发明的实施方案中，当式I和式III中R1为卤素(即氟、氯、溴或者碘)时，本发明所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物水解，从而得到式IV化合物：\n[0031] \n[0032] 这里，式III化合物中R4的定义如上；\n[0033] 然后，式IV化合物在酰氯化试剂作用下，得到式V化合物，这里，所述的酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯，优选地，选自草酰氯：\n[0034] \n[0035] 式V化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物：\n[0036] \n[0037] \n[0038] 或者式IV化合物在酰胺缩合剂(例如，二氯化磷酸苯酯(PDCP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等)存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物；\n[0039] 式VI化合物再与1-(2-羟乙基)哌嗪反应得到达沙替尼。\n[0040] 在本发明的实施方案中，当式I和式III中R1为卤素(即氟、氯、溴或者碘)时，本发明所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式VII化合物：\n[0041] \n[0042] 这里，式III和式VII化合物中R4的定义如上；\n[0043] 然后，式VII化合物水解，得到式VIII化合物：\n[0044] \n[0045] 式VIII化合物与羟基保护试剂反应，从而得到式IX化合物：这里，所述的羟基保护试剂为下列羟基保护基的试剂：选自C1-C4烷酸酯或者取代的C1-C4烷酸酯、或碳酸酯保护基；所述的烷酸酯选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基等；\n所述的碳酸酯选自甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯等，详见PETER G.M.WUTS等的《GREENE’SPROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS》，第四版，2007，A JohnWiley&Sons，Inc.，Publication，第16-366页；\n[0046] \n[0047] 式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式IX化合物，这里，式IX和X中Pg为羟基保护基；所述的酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯，优选地，选自草酰氯：\n[0048] \n[0049] 式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；\n[0050] 或者式IX化合物在酰胺缩合剂(例如，二氯化磷酸苯酯(PDCP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等)存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼。\n[0051] 在本发明的实施方案中，当式I和式III中R1为卤素(即氟、氯、溴或者碘)时，本发明所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物与羟基保护的1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式XI化合物：\n[0052] \n[0053] 这里，式III和式XI化合物中R4的定义如上；Pg为羟基保护基而不为氢，选自醚保护基；所述的醚选自取代的或未取代的C1-C4烷基醚、取代的或未取代的苄醚、或硅醚；\n所述的取代的C1-C4烷基醚优选自取代的甲醚或乙醚，更优选地，选自甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧(menthoxy)甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚等；所述的取代的苄醚优选自对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚等；\n所述的硅醚优选自二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚等；详见PETER G.M.WUTS等的《GREENE’S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS》，第四版，2007，A John Wiley&Sons，Inc.，Publication，第16-366页；\n[0054] 然后，式XI化合物水解，得到式IX化合物：\n[0055] \n[0056] 式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物，这里，式IX和X中Pg为羟基保护基；所述的酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯，优选地，选自草酰氯：\n[0057] \n[0058] 式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；\n[0059] 或者式IX化合物在酰胺缩合剂(例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等)存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼。\n[0060] 在本发明的实施方案中，当式III中R1为4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，本发明所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物(即式XI化合物)水解，得到式IX化合物：\n[0061] \n[0062] 这里，式IX化合物中R4的定义如上，式IX或XI化合物中Pg为羟基保护基或氢；\n这里，所述的羟基保护基选自醚保护基；所述的醚选自取代的或未取代的C1-C4烷基醚、取代的或未取代的苄醚、或硅醚；所述的取代的C1-C4烷基醚优选自取代的甲醚或乙醚，更优选地，选自甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧(menthoxy)甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚等；所述的取代的苄醚优选自对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚等；所述的硅醚优选自二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚等；详见PETER G.M.WUTS等的《GREENE’S PROTECTIVE GROUP INORGANIC SYNTHESIS》，第四版，2007，A John Wiley&Sons，Inc.，Publication，第16-366页；\n[0063] 式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物，这里，所述的酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯，优选地，选自草酰氯：\n[0064] \n[0065] 式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后任选地，脱除羟基保护基Pg，从而得到达沙替尼；\n[0066] 或者式IX化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后任选地，脱除羟基保护基Pg，从而得到达沙替尼。\n[0067] 在本发明的实施方案中，本发明所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式XII化合物：\n[0068] \n[0069] 这里，式III和式XII中R1选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；\n[0070] 当R1是卤素时式XII化合物即式VI化合物，可采用上述方法合成达沙替尼；\n[0071] 当R1是4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时式XII化合物即达沙替尼；\n[0072] 当R1是羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时脱除羟基保护基，从而得到达沙替尼。\n[0073] 在本发明所提供的上述实施方案中，所述羟基保护基的脱除，同样，可参考PETER G.M.WUTS等的《GREENE’S PROTECTIVE GROUP INORGANIC SYNTHESIS》，第四版，2007，A John Wiley&Sons，Inc.，Publication；本领域的技术人员可据此选择适宜的脱除条件。\n[0074] 此外，本发明提供了用于合成达沙替尼的中间体化合物，即式XIII化合物：\n[0075] \n[0076] 其中，\n[0077] R1选自卤素，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基，并规定R1不是氯；\n[0078] R4为羟基、C1-C6的烷氧基、或取代的C1-C6的烷氧基、或卤素，这里，所述的取代基选自C1-C6烷基、芳基或取代的芳基；所述的芳基选自苯基；所述的取代芳基选自一个或多个C1-C4烷基或烷氧基、卤素或硝基取代的苯基；优选地，R4为羟基、甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、氯、或溴。\n[0079] 优选地，本发明所提供的式XIII化合物，其中：\n[0080] R1选自氟、溴、碘、或4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基，并规定R1不是氯；\n[0081] R4为羟基、甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、氯、或溴。\n[0082] 更优选地，本发明所提供的式XIII化合物，其中：\n[0083] R1选自4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；\n[0084] R4为羟基、甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、氯、或溴。\n[0085] 本发明提供了用于合成达沙替尼的中间体化合物，选自下列的任一化合物：\n[0086] 2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；\n[0087] 2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；\n[0088] 2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；\n[0089] 2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；\n[0090] 2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；\n[0091] 2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；\n[0092] 2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；\n[0093] 2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；\n[0094] 2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；\n[0095] 2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；\n[0096] 2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；\n[0097] 2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；\n[0098] 2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；\n[0099] 2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；\n[0100] 2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；\n[0101] 2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；\n[0102] 2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；\n[0103] 2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；\n[0104] 2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；\n[0105] 2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；\n[0106] 2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；\n[0107] 2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯[0108] 2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；\n[0109] 2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；\n[0110] 2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；\n[0111] 2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；\n[0112] 2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；\n[0113] 2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；\n[0114] 2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；\n[0115] 2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯\n[0116] 2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；\n[0117] 2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；\n[0118] 2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；\n[0119] 2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；\n[0120] 2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；\n[0121] 2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；\n[0122] 2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；\n[0123] 2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；\n[0124] 2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；\n[0125] 2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；\n[0126] 2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；\n[0127] 2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；\n[0128] 2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；\n[0129] 2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；\n[0130] 2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；\n[0131] 2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；\n[0132] 2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；\n[0133] 2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；\n[0134] 2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；\n[0135] 或，2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯。\n[0136] 第三方面，本发明提供了一种达沙替尼的纯化方式：包括将反应完毕后通过浓缩或抽滤的方式得到的达沙替尼粗品，加入特定的有机溶剂中；在搅拌下加热使其溶解，滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系；滴加完毕，搅拌下缓缓降温至0～10℃使固体析出完全并养晶，过滤收集固体，并干燥制得纯度大于99.50％的高纯度达沙替尼。\n[0137] 这里，所述的达沙替尼粗品纯度在95％以上，优选为粗品的纯度在97％以上；\n[0138] 所述的这种特定的有机溶剂为非质子性极性溶剂，优先为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲乙酰胺，二甲基亚砜，或其混合物；\n[0139] 所述的在搅拌下加热使其溶解，此处加热温度选自室温至回流温度，优选为40～\n100℃；\n[0140] 所述的滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系，此处有机溶媒可为达沙替尼不溶或微溶的一种或几种的混合溶剂。\n[0141] 在本发明中达沙替尼纯化是通过将达沙替尼粗品在加热的情况下溶于二甲基甲酰胺或二甲基亚砜溶液里，在保持一定温度下，加入一定量的达沙替尼不溶的有机溶媒或水与有机溶媒的混合液，在搅拌下达沙替尼析出后，通过过滤或离心的方式获得固体，通过干燥的方式获得高纯度的达沙替尼。\n[0142] 具体方式为：将杂质含量在3％左右的达沙替尼粗品与二甲基甲酰胺或二甲基亚砜按质量体积比通常大于1∶1的比例混合，优选地选自1∶2以上的比例混合，最优选地选自1∶3以上的比例混合，在室温至加热的情况下将其溶解，具体加热温度可为回流温度以下，优选地选自120℃以下，最有选地选自100℃以下，在保持溶解温度的情况下，加入一定量的达沙替尼不溶的有机溶媒或水与有机溶媒的混合液，加入的溶液与达沙替尼的的二甲基甲酰胺或二甲基亚砜比例通常应大于1∶1，优选地选自比例大于1∶2，最优选地选自比例大于1∶3，在搅拌情况下将其析出固体，再降至0～10℃，保温1～2小时后过滤，洗涤，干燥。\n[0143] 与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：\n[0144] 1.本发明提供的各合成路线及方法简捷，更利于工业化生产\n[0145] 本发明的合成路线中，可以选择采用来源广泛的普通市售原料，例如：选择本发明中适当路线中所涉及的以得的普通市售原料2-氨基噻唑甲酸酯经与取代的卤代嘧啶缩合，水解后再与2-甲基-6-氯苯胺缩合得到达沙替尼。可避免现有技术中利用Boc基团保护2-氨基噻唑甲酸酯上氨基再进行反应的繁琐步骤，将反应步骤从6步缩短到4步。这不仅可减少了反应步骤和繁琐的合成工序，更大大减少了三废的产生量，易于环保，大大降低了成本。同时本发明使用的工艺反应条件温和，后处理方法简单，中间体纯化简单，更适合工艺化生产。\n[0146] 2.现有的达沙替尼合成方法，均是采用不同的合成路线或制备方式得到\n2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲苯)噻唑-5-甲酰胺，再与1-(2-羟乙基)哌嗪缩合得到达沙替尼。而本发明提供了一种新颖的合成路线，可避免在最后一步使用4-羟乙基哌嗪的简捷的合成达沙替尼的路线及方法，更有利于成品的质量控制及提高。\n[0147] 3.本发明提供的合成方法各步收得率高。\n[0148] 根据公开的资料中记载的已有的各方法的收率在15％～49％之间。选择本发明中最简捷的合成路线，例如：选择本发明中实施例1至实施例4中由2-甲基-4，6-二氯嘧啶和1-(2-羟乙基)哌嗪为原料经缩合、水解四步反应合成达沙替尼的总收率高于已有方法的合成收得率。\n[0149] 4.达沙替尼及其关键中间体溶解性差的特点，使得制备高纯度的达沙替尼变的困难，根据已有的合成路线难以制备得到纯度高的成品。而本发明提供的工艺及纯化方式可以制备得到纯度高达99.9％的达沙替尼。\n附图说明\n[0150] 图1表示的是达沙替尼色谱图，其分析结果表如下：\n[0151] \n 峰号 保留时间 峰高 峰面积 含量\n 1 5.873 97.721 1355.550 0.0032\n 2 8.582 1498534.125 41887600.00 99.9509\n 3 12.532 81.957 1653.400 0.0039\n 4 14.232 218.811 17573.600 0.0419\n 总计 1498932.615 41908182.550 100.000\n具体实施方式\n[0152] 代表本发明的具体实施方式如下，但本发明并不局限于此图例所示的方法。\n[0153] \n[0154] 实施例1：2-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-)哌嗪-1-基)乙醇(化合物4)的制备[0155] 将1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物3)(16.6g，127.6mmol)，2-甲基-4，6-二氯嘧啶(化合物2)(10.4g，63.8mmol)及二氯甲烷(80ml)投入反应瓶中，30℃搅拌2.5小时。加入三乙胺(1.8ml)，保温反应过夜。抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗。将滤液减压浓缩至干，加入正己烷(40ml)，搅拌析晶1小时。抽滤，用正己烷(20ml)淋洗滤饼，40℃干燥至恒重，得白色固体目标化合物4，14.7g(收率89.8％)\n[0156] 元素分析：C11H17ClN4O理论值：C，51.46；H，6.67；N，21.82；实际值：C，51.45；H，\n6.69；N，21.82。\n[0157] 实施例2：2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物6的制备)\n[0158] 将2-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-)哌嗪-1-基)乙醇(化合物4)(25.7g，0.1mol)及2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯(化合物5)(18.9g，0.12mol)，碳酸铯(45.6g，0.14mol)，醋酸钯(2.2g，0.01mol)，BINAP(6.2g，0.01mol)及甲苯(1100ml)投入反应瓶中，搅拌升温至回流反应16小时。降温，加入2mol/L盐酸搅拌10分钟，抽滤。滤液分相，分出水相用500ml甲苯萃洗。分出水相于10～15℃下用6mol/L的NaOH溶液中和，保温养晶1小时，抽滤，滤饼用水洗涤。得到黄色固体目标化合物6，28.5g(收率75.2％)。\n[0159] 熔点：243℃\n[0160] 纯度：97.5％(HPLC，归一法)\n[0161] \n[0162] 元素分析：C16H22N6O3S理论值：C，50.78；H，5.86；N，22.21：实测值：C，50.75；H，\n5.87；N，22.40\n[0163] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.416～2.438(t，3H)，2.480～2.489(d，2H)，\n2.547～2.583(s，4H)，3.486～3.546(m，6H)，3.797(s，1H)，4.471(s，1H)D2O交换后消失，\n6.063(s，1H)，8.060(s，1H)，10.232(s，1H)D2O交换后消失。\n[0164] 13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：25.987，43.955，44.081，51.264，52.197，\n53.162，58.924，60.547，83.355，120.180，146.107，157.222，162.778，164.276，165.578。\n[0165] ESI(M+1)：379.23\n[0166] 同法：\n[0167] 由2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯与化合物4制备得到：(6-(4-(2-羟乙基)哌\n嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(收率：70.5％)\n[0168] 元素分析：C17H24N6O3S理论值：C，52.02；H，6.16；N，21.41：实测值：C，52.08；H，\n6.15；N，21.42\n[0169] 由2-氨基噻唑-5-甲酸异丙酯与化合物4制备得到：2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯(收率：65.2％)\n[0170] 元素分析：C18H26N6O3S理论值：C，53.18；H，6.45；N，20.67：实测值：C，53.15；H，\n6.48；N，20.65\n[0171] 实施例3：2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7的制备)\n[0172] 方法A：\n[0173] 将NaOH(8.0g，0.2mol)和 水(190ml)加 入 反 应 瓶 中，搅 拌 溶 解。 加 入\n2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物\n6)(37.8g，0.1mol)，室温搅拌反应过夜。控温20～25℃下用6mol/L盐酸调节pH至6～\n6.5，保温养晶2小时。抽滤，干燥得到目标化合物7，29.6g。(收率：81.4％)\n[0174] 元素分析：C15H20N6O3S理论值：C，49.44；H，5.53；N，23.06实测值：C，49.46；H，\n5.54；N，23.03\n[0175] 同法：\n[0176] 由(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯制备得到：化合物7(收率：75.3％)\n[0177] 由2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯制备得到：化合物7(收率：76.8％)\n[0178] 方法B：\n[0179] 向四口瓶中加入氢氧化锂(23.4g，0.35mol)，水(265ml)，搅拌溶解。加入\n2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物6)(37.8g，0.1mol)。50℃反应3小时，降至室温用6N盐酸调PH至6～6.5。冷藏养晶过夜。\n抽滤，干燥至恒重。得目标化合物7，35.2g(收率：96.7％)。\n[0180] 熔点：＞250℃\n[0181] HPLC纯度：98.2％\n[0182] \n[0183] 元素分析：C15H20N6O3S理论值：C，49.44；H，5.53；N，23.06实测值：C，49.43；H，\n5.53；N，23.05\n[0184] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.448～2.509(d，3H)，3.119(s，2H)，3.206(s，\n2H)，3.596(s，2H)，3.817(s，4H)，4.316(s，2H)，5.405(s，1H)加D2O后消失，6.197(s，1H)，\n7.978(s，1H)，10.962～11.759(d，1H)加D2O后消失，12.835(s，1H)加D2O后消失.[0185] 13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)25.939，40.495，41.027，51.154，55.561，\n58.315，84.083，122.135，145.401，157.660，162.451，163.731，165.847.[0186] ESI(M+1)：365.43，(M-1)：363.42\n[0187] 实施例4：达沙替尼(化合物1)的制备\n[0188] 方法A-1：\n[0189] 将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(36.4g，0.1mol)，THF(180ml)及DMF(5ml)加入反应瓶中，控温10～20℃下滴加草酰氯(25.4g，0.2mol)的二氯甲烷(75ml)溶液，滴毕，室温搅拌反应6小时。减压浓缩至干，用(300ml)乙腈将其转入反应瓶中。搅拌，控温10～15℃下滴加2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(21.3g，0.15mol)的乙腈(500ml)溶液。滴毕，加入DIPEA(56g，0.4mol)，控温30℃反应过夜。抽滤，滤饼用乙腈(100ml)淋洗。将滤饼取出加水(200ml)搅洗30分钟，抽滤，滤饼用水洗。取出滤饼加入80％乙醇-水(300ml)中升温使溶解，加入1g活性炭脱色，抽滤，滤液冷藏析晶过夜。抽滤，干燥得到达沙替尼(化合物1)，28.5g(收率：58.4％，纯度：\n99.4％)。\n[0190] 元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，54.17；H，\n5.38；N，20.09\n[0191] 方法A-2：\n[0192] 将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(18.2g，0.05mol)，THF(90ml)及DMF(2.5ml)加入反应瓶中，控温10～20℃下滴加草酰氯(12.7g，0.1mol)的二氯甲烷(40ml)溶液，滴毕，室温搅拌反应6小时。减压浓缩至干，用(150ml)乙腈将其转入反应瓶中。搅拌，控温10～15℃下滴加2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(10.8g，0.08mol)的乙腈(250ml)溶液。滴毕，加入DIPEA(28g，0.2mol)，控温\n30℃反应过夜。抽滤，滤饼用乙腈(50ml)淋洗。将滤饼取出加水(100ml)搅洗30分钟，抽滤，滤饼用水洗。加入二甲基亚砜75ml，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入\n230ml水和丙酮(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶10分钟。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和丙酮(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干。抽滤，干燥得到达沙替尼(化合物1)，13.7g(收率：56.2％，纯度：99.92％)。\n[0193] 元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，54.21；H，\n5.46；N，20.13\n[0194] 方法B-1：达沙替尼(化合物1)的制备\n[0195] 将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(36.4g，0.1mol)，DMF(720ml)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(17.0g，0.12mol)加入反应瓶中，控温20℃下加入HATU(49.4g，0.13mol)和三乙胺(25.3g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜。加入水(3600ml)，抽滤。将滤饼取加水(300ml)搅洗30分钟，抽滤，滤饼用水洗。取出滤饼加入80％乙醇-水(600ml)中升温使溶解，加入1.5g活性炭脱色，抽滤，滤液冷藏析晶过夜。抽滤，干燥，滤饼再精制后得到达沙替尼(化合物1)，35.4g(收率：72.5％，纯度：99.7％)\n[0196] 元素分析：元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，\n54.14；H，5.37；N，20.07\n[0197] 方法B-2：达沙替尼(化合物1)的制备\n[0198] 将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(36.4g，0.1mol)，DMF(720ml)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(17.0g，0.12mol)加入反应瓶中，控温20℃下加入HATU(49.4g，0.13mol)和三乙胺(25.3g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜。加入水(3600ml)，抽滤。将滤饼取加水(300ml)搅洗30分钟，抽滤，滤饼用水洗。加入二甲基亚砜150ml，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入600ml水和乙醇(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶10分钟。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和乙醇(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干，得到达沙替尼(化合物1)，38.6g(收率：79.1％，纯度：99.91％)[0199] 元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，54.09；H，\n5.45；N，20.13\n[0200] 方法C：达沙替尼(化合物1)的制备\n[0201] 氮气保护下，将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(7.3g，0.02mol)，PDCP(3.4ml，0.023mol)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(2.8ml，0.023mol)加入二氯甲烷(35ml)中，搅拌降温，于0℃滴加三乙胺(8.4ml，\n0.062mol)。滴毕，室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌15分钟后抽滤，得到达沙替尼(化合物1)粗品(纯度：97.2％)。\n[0202] 将滤饼加入二甲基亚砜(36ml)中，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入\n145ml水和乙醇(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶10分钟。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和乙醇(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干，得达沙替尼(化合物1)，7.9g。收率：80.9％，纯度：99.95％，见图1。\n[0203] \n[0204] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.245(s，3H)，2.413～2.446(s，5H)，2.491～\n2.509(m，4H)，3.521 ～ 3.557(q，6H)，4.46(s，1H)，6.05(s，1H)，7.248 ～ 7.305(m，3H)，\n8.226(s，1H)，9.883(s，1H)，11.476(s，1H)\n[0205] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，D2O)：δ(ppm)2.233(s，3H)，2.403 ～ 2.435，(s，5H)，\n2.473 ～ 2.507(d，4H)，6.047(s，1H)，7.238 ～ 7.292(m，2H)，7.386 ～ 7.400(d，1H)，\n8.218(s，1H)\n[0206] 13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)18.756，26.034，44.098，53.186，58.997，\n60.658，83.098，126.157，127.458，128.612，129.474，132.910，134.002，139.285，\n141.286，157.410，160.393，162.964，165.629\n[0207] ESI(M+1)：490.27\n[0208] 实施例5：2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物11)的制备\n[0209] 将60％氢化钠(12.0g，0.30mol)悬浮在THF(300ml)中，降温至0℃。分批加入\n4-氨基-6-溴-2-甲基嘧啶(化合物9)(18.7g，0.1mol)，搅拌30分钟。分批加入2-氯噻唑-5-甲酸甲酯(化合物10)(17.7g，0.1mol)，升温至回流反应4小时，冷却到室温反应过夜。控温0～5℃下滴加2N盐酸，中和反应，滴毕保温搅拌养晶1小时。抽滤，滤饼水洗，干燥得到目标化合物11，25.8g。(收率78.4％)\n[0210] 元素分析：C10H9BrN4O2S理论值：C，36.49；H，2.76；N，17.02实测值：C，36.51；H，\n2.77；N，16.99；\n[0211] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.580(s，3H)，3.820(s，3H)，6.960(S，1H)，\n8.160(s，1H)，12.376(s，1H)D2O交换后消失；\n[0212] 13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)25.700，52.800，104.161，121.662，146.010，\n157.910，159.124，162.412，162.949，167.871；\n[0213] 同法：\n[0214] 由2-氯噻唑-5-甲酸乙酯与化合物9制备得到：2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(收率：75.5％)\n[0215] 元素分析：C11H11BrN4O2S理论值：C，38.50；H，3.23；N，16.32实测值：C，38.62；H，\n3.21；N，16.30\n[0216] 由2-氯噻唑-5-甲酸异丙酯与化合物9制备得到：2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯(收率：76.9％)\n[0217] 元素分析：C12H13BrN4O2S理论值：C，40.35；H，3.67；N，15.68实测值：C，40.37；H，\n3.66；N，15.70\n[0218] 实施例6：2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物6)的制备\n[0219] 将1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物3)(65g，0.5mol)，2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物11)(32.9g，0.1mol)及正丁醇(280ml)及DIPEA(28.3g，\n0.2mol)投入反应瓶中，回流反应8小时。降至室温析晶过夜。抽滤，滤饼用正丁醇淋洗。\n干燥得到白色固体目标化合物6，31.7g(收率83.8％)\n[0220] 熔点：242.5℃\n[0221] 元素分析：C16H22N6O3S理论值：C，50.78；H，5.86；N，22.21：实测值：C，50.76；H，\n5.86；N，22.22\n[0222] 同法：\n[0223] 由2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯与化合物3制备得到\n2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(收率：80.6％)[0224] 元素分析：C17H24N6O3S理论值：C，52.02；H，6.16；N，21.41实测值：C，52.08；H，\n6.14；N，21.41\n[0225] 由2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯与化合物3制备得到\n2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯(收率：\n77.2％)\n[0226] 元素分析：C18H26N6O3S理论值：C，53.18；H，6.45；N，20.67实测值：C，53.21；H，\n6.45；N，20.64\n[0227] 实施例7：2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物12)的制备[0228] 将2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物11)(32.9g，\n0.1mol)加入预先配好的NaOH(8.0g，0.2mol)水(250ml)溶液中，室温搅拌反应过夜。抽滤，滤液转入反应瓶中，控温20～25℃下用6N盐酸调节pH至6～6.5，搅拌养晶2小时。\n抽滤，干燥得到目标化合物12，21.2g(收率：78.3％)\n[0229] 元素分析：C9H7BrN4O2S理论值：C，34.30；H，2.24；N，17.78实测值：C，34.26；H，\n2.27；N，17.77；\n[0230] 同法：\n[0231] 由2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯制备得到：化合物12(收率：81.5％)\n[0232] 元素分析：C9H7BrN4O2S理论值：C，34.30；H，2.24；N，17.78实测值：C，34.32；H，\n2.24；N，17.77；\n[0233] 由2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯制备得到：化合物12(收率：76.3％)\n[0234] 元素分析：C9H7BrN4O2S理论值：C，34.30；H，2.24；N，17.78实测值：C，34.29；H，\n2.24；N，17.78；\n[0235] 实施例8：2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲苯)噻唑-5-甲酰胺(化合物14)的制备\n[0236] 方法A\n[0237] 将2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物12)(31.5g，0.1mol)，THF(315ml)及DMF(3ml)加入反应瓶中，控温10～20℃下滴加草酰氯(25.4g，0.2mol)的二氯甲烷100ml溶液，滴毕，室温搅拌反应5小时。减压浓缩至干得到2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯(化合物13)，用500ml乙腈将其转入反应瓶中。搅拌，控温\n10～15℃下滴加2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(21.2g，0.15mol)的乙腈500ml溶液。滴毕，加入DIPEA(56g，0.4mol)，控温30℃反应过夜。降温到0～5℃加入1mol/L盐酸1000ml，搅拌1小时。抽滤，水洗滤饼，干燥得到目标化合物14，23.3g。收率：53.2％。\n[0238] 元素分析：C16H13BrClN5OS理论值：C，43.80；H，2.99；N，15.96实测值：C，43.83；H，\n2.96；N，15.97\n[0239] 方法B：\n[0240] 将2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物12)(31.5g，0.1mol)，DMF(630ml)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(17.0g，0.12mol)加入反应瓶中，控温20℃下加入HATU(45.6g，0.2mol)和三乙胺(25.3g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜。加入水(3150ml)搅拌30分钟，抽滤。干燥得到目标化合物14，31.2g。收率：71.1％。\n[0241] 元素分析：C16H13BrClN5OS理论值：C，43.80；H，2.99；N，15.96实测值：C，43.86；H，\n2.95；N，15.98\n[0242] 方法C：\n[0243] 氮气保护下，将2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物12)(15.8g，0.05mol)，PDCP(9.0ml，0.06mol)及2-氯-6-甲基 苯胺(化合 物8)(7.4ml，\n0.06mol)加入二氯甲烷(650ml)中，搅拌降温，于0℃滴加三乙胺(20.4ml，0.15mol)。滴毕，室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌15分钟后抽滤。取出滤饼加入二甲基亚砜(80ml)中，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入320ml水和乙醇(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶1小时。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和乙醇(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干，得到目标化合物14，17.0g。收率：77.5％。\n[0244] 实施例9：达沙替尼(化合物1)的制备\n[0245] 方法A：\n[0246] 将1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物3)(65g，0.5mol)，2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲苯)噻唑-5-甲酰胺(化合物14)(43.9g，0.1mol)正丁醇(670ml)及DIPEA(28.3g，0.2mol)投入反应瓶中，回流反应7小时。降至室温析晶过夜。抽滤，滤饼取出，加入500ml正丁醇搅洗30分钟，抽滤，干燥得到白色固体目标化合物142.9g。(收率\n87.9％，纯度：99.3％)\n[0247] 元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，54.15；H，\n5.39；N，20.06\n[0248] 方法B：\n[0249] 将1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物3)(65g，0.5mol)，2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲苯)噻唑-5-甲酰胺(化合物14)(43.9g，0.1mol)，异丙醇(650ml)及DIPEA(28.3g，0.2mol)投入反应瓶中，回流反应5小时。减压浓缩至干得到达沙替尼(化合物1)粗品(纯度：95.4％)。\n[0250] 将达沙替尼(化合物1)粗品加入180ml DMF，升温至60℃使溶解，保温下加入\n540ml水和丙酮(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶1.5小时。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和丙酮(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干，得到白色固体目标化合物1，35.9g。(收率73.6％，纯度：\n99.56％)\n[0251] 元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，54.19；H，\n5.42；N，20.00\n[0252] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.243(s，3H)，2.411～2.446(d，5H)，2.494～\n2.500(d，4H)，3.396 ～ 3.523(q，6H)，4.333 ～ 4.456(q，1H)，6.047(s，1H)，7.252 ～\n7.304(t，2H)，7.398～7.414(d，1H)，8.217(s，1H)，9.875(s，1H)，11.467(s，1H)[0253] ESI(M+1)：490.33\n[0254] 实施例10：2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为苄基)的制备\n[0255] 向四口瓶中加入2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物\n11)(5.46g，0.017mol)，苄氧基乙基哌嗪(化合物15，Pg为苄基))(11g，0.05mol)及正丁醇(50ml)。搅拌下加入DIPEA(5.5ml)，升温至回流反应4小时，反应毕室温养晶过夜。抽滤，滤饼用适量冷冻正丁醇淋洗。60℃鼓风干燥至恒重。得黄色固体目标化合物16(Pg为苄基)，4.95g(收率：63.7％)。\n[0256] 元素分析：C23H28N6O3S理论值：C，58.95；H，6.02；N，17.94实测值：C，58.84；H，\n6.11；N，17.91\n[0257] 同法：\n[0258] 由对甲氧基苄氧乙基哌嗪制备得到2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌\n嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯：化合物16(Pg为对甲氧基苄基)(收率：59.7％)\n[0259] 元素分析：C24H30N6O4S理论值：C，57.81；H，6.06；N，16.86实测值：C，57.76；H，\n6.13；N，16.79\n[0260] 由甲氧基甲氧乙基哌嗪制备得到2-(6-(4-(2-甲氧基甲氧乙基)哌\n嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯：化合物16(Pg为甲氧基甲基)(收率：61.2％)\n[0261] 元素分析：C18H26N6O4S理论值：C，51.17；H，6.20；N，19.89实测值：C，51.11；H，\n6.31；N，19.92；\n[0262] 由乙氧基乙氧乙基哌嗪制备得到2-(6-(4-(2-乙氧基乙氧乙基)哌\n嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯：化合物16(Pg为乙氧基乙基)(收率：55.2％)\n[0263] 元素分析：C20H30N6O4S理论值：C，53.32；H，6.71；N，18.65实测值：C，53.25；H，\n6.84；N，18.61；\n[0264] 由甲硫基甲氧乙基哌嗪制备得到2-(6-(4-(2-甲硫基甲氧乙基)哌\n嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯：化合物16(Pg为甲硫基甲基)(收率：50.3％)\n[0265] 元素分析：C18H26N6O3S2理论值：C，49.30；H，5.98；N，19.16实测值：C，49.37；H，\n6.04；N，19.11；\n[0266] 实施例11：2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为苄基)的制备\n[0267] 向四口瓶中加入氢氧化钠(1.27g，0.032mol)，水(25ml)，60℃以下加入\n2-(6-(4-(-2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为苄基)(4.95g，0.011mol)。升温至80℃反应4小时。反应毕，降至室温用6N盐酸调PH至2。室温养晶过夜。抽滤，60℃鼓风干燥至恒重。得淡黄色固体目标化合物17(Pg为苄基)，4.7g(收率：97.9％)。\n[0268] 元素分析：C22H26N6O3S理论值：C，58.13；H，5.77；N，18.49实测值：C，58.18；H，\n5.83；N，18.43；\n[0269] 同法：\n[0270] 由2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为对甲氧基苄基)得到2-(6-(4-(-2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸：化合物17(Pg为对甲氧基苄基)(收率：92.2％)\n[0271] 元素分析：C23H28N6O4S理论值：C，57.01；H，5.82；N，17.34实测值：C，57.10；H，\n5.90；N，17.30；\n[0272] 由2-(6-(4-(2-甲氧基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻\n唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为甲氧基甲基)制备得到2-(6-(4-(2-甲氧基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸：化合物17(Pg为甲氧基甲基)(收率：\n94.7％)\n[0273] 元素分析：C17H24N6O4S理论值：C，49.99；H，5.92；N，20.57实测值：C，50.03；H，\n5.99；N，20.61；\n[0274] 由2-(6-(4-(2-乙氧基乙氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻\n唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为乙氧基乙基)制备得到2-(6-(4-(-2-乙氧基乙氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸：化合物17(Pg为乙氧基乙基)(收率：\n95.2％)\n[0275] 元素分析：C19H28N6O4S理论值：C，52.28；H，6.47；N，19.25实测值：C，52.25；H，\n6.43；N，19.21；\n[0276] 由2-(6-(4-(2-甲硫基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻\n唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为甲硫基甲基)得到2-(6-(4-(-2-甲硫基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸：化合物17(Pg为甲硫基甲基)(收率：\n91.5％)\n[0277] 元素分析：C17H24N6O3S2理论值：C，48.09；H，5.70；N，19.80实测值：C，48.13；H，\n5.79；N，19.77；\n[0278] 实施例12：苄基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为苄基)的制备\n[0279] 氮气保护下，将2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为苄基)(13.6g，0.03mol)，PDCP(5.4ml，0.036mol)及\n2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(4.4ml，0.036mol)加入二氯甲烷(55ml)中，搅拌，降温于\n0℃滴加三乙胺(12.3ml，0.09mol)。滴毕，室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10分钟后抽滤。60℃鼓风干燥至恒重。得目标化合物19(Pg为苄基)，11.2g(收率：\n64.7％)。\n[0280] 元素分析：C29H32ClN7O2S理论值：C，60.25；H，5.58；N，16.96实测值：C，60.21；H，\n5.51；N，16.92。\n[0281] 同法：\n[0282] 由2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为对甲氧基苄基)制备得到对甲氧基苄保护的达沙替尼：化合物19(Pg为对甲氧基苄基)(收率：59.1％)\n[0283] 元素分析：C30H34ClN7O3S理论值：C，59.25；H，5.64；N，16.12实测值：C，59.21；H，\n5.70；N，16.18；\n[0284] 由2-(6-(4-(2-甲氧基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻\n唑-5-甲酸(化合物17，Pg为甲氧基甲基)制备得到甲氧基甲基保护的达沙替尼：化合物\n19(Pg为甲氧基甲基)(收率：66.4％)\n[0285] 元素分析：C24H30ClN7O3S理论值：C，54.18；H，5.68；N，18.43实测值：C，54.22；H，\n5.71；N，18.40；\n[0286] 由2-(6-(4-(2-乙氧基乙氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻\n唑-5-甲酸甲酯(化合物17，Pg为乙氧基乙基)制备得到乙氧基乙基保护的达沙替尼：化合物19(Pg为乙氧基乙基)(收率：48.6％)\n[0287] 元素分析：C26H34ClN7O3S理论值：C，55.75；H，6.12；N，17.50实测值：C，55.71；H，\n6.19；N，17.54；\n[0288] 由2-(6-(4-(2-甲硫基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻\n唑-5-甲酸(化合物17，Pg为甲硫基甲基)得到甲硫基甲基保护的达沙替尼：化合物19(Pg为甲硫基甲基)(收率：59.5％)\n[0289] 元素分析：C24H30ClN7O2S2理论值：C，52.59；H，5.52；N，17.89实测值：C，52.61；H，\n5.60；N，17.83；\n[0290] 实施例13：达沙替尼(化合物1)的制备\n[0291] 将苄基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为苄基)(5.8g，0.01mol)加入无水二氯甲烷(20ml)中，降温至-15℃，滴加1M三氯化硼的二氯甲烷溶液(60ml，0.06mol)，保温搅拌反应5小时后室温反应过夜。将反应液缓缓加入冰水中。抽滤，得到达沙替尼(化合物1)粗品(纯度：98.3％)，将滤饼直接加入二甲基亚砜(20ml)中，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入80ml水和乙醇(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶\n10分钟。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和乙醇(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干。得达沙替尼(化合物1)，4.01g。(收率：\n82.2％，纯度：99.92％)\n[0292] 同法：\n[0293] 由对甲氧基苄保护的达沙替尼(化合物19，Pg为对甲氧基苄基)制备得到达沙替尼：化合物1(收率：77.3％，纯度：99.72％)\n[0294] 由甲氧基甲基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为甲氧基甲基)制备得到达沙替尼：化合物1(收率：70.6％，纯度：99.80％)\n[0295] 由乙氧基乙基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为乙氧基乙基)制备得到达沙替尼：化合物1(收率：72.5％，纯度：99.53％)\n[0296] 由甲硫基甲基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为甲硫基甲基)制备得到达沙替尼：化合物1(收率：80.7％，纯度：99.61％)\n[0297] 实施例14：2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为乙酰基)的制备\n[0298] 向四口瓶中加入2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(30g，0.082mol)，吡啶(300ml)及DMAP(0.3g)，控温30℃下滴加醋酐(25ml)。滴毕升温至50℃保温反应过夜。反应毕，降至室温养晶过夜。抽滤，适量二氯甲烷淋洗。取出滤饼加入二氯甲烷(150ml)室温搅拌30分钟，抽滤，60℃鼓风干燥至恒重。\n得浅黄至类白色固体目标化合物17(Pg为乙酰基)，24g(收率：71.7％)。\n[0299] 熔点：241℃\n[0300] 纯度：98.3％(HPLC，归一化法)\n[0301] \n[0302] 元素分析：C17H22N6O4S理论值：C，50.23；H，5.46；N，20.68实测值：C，50.25；H，\n5.48；N，20.62；\n1\n[0303] H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.093(s，3H)，2.455(s，3H)，2.548(s，4H)，\n3.118 ～ 3.214(d，4H)，3.591(s，2H)，4.340(s，2H)，6.165(s，1H)，7.984(s，1H)，11.312～\n11.736(d，1H)加D2O后消失，12.824(s，1H)加D2O后消失。\n13\n[0304] C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)21.262，25.943，40.916，41.092，51.096，\n54.578，58.671，84.015，122.143，145.407，157.651，162.424，163.743，165.864，170.532。\n[0305] ESI：(M+1)：406.48，M：405.47\n[0306] 同法：\n[0307] 由苯甲酸酐制备得到2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸：化合物17(Pg为苯甲酰基)(收率：74.2％)\n[0308] 元素分析：C22H24N6O4S理论值：C，56.40；H，5.16；N，17.94实测值：C，56.45；H，\n5.11；N，17.92；\n[0309] 实施例15：乙酰基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为乙酰基)的制备方法A：\n[0310] 向四口瓶中加入2-(6-(4-(-2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为乙酰基)(30g，0.074mol)，二氯甲烷(270ml)及DMF(3ml)。\n降温，于0℃～5℃以下滴加草酰氯(12.7ml)的二氯甲烷(30ml)溶液。滴毕升至室温反应\n3小时。抽滤，将滤饼及二氯甲烷(300ml)加入反应瓶中，搅拌降温至0℃，加入2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(13.6ml，0.11mol))，并滴加DIPEA(21ml，0.12mol)的二氯甲烷(30ml)溶液。滴毕，于室温反应2小时。反应毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌30分钟后抽滤。\n60℃鼓风干燥至恒重。得目标化合物19(Pg为乙酰基)，16g(收率：40.8％)。\n[0311] 熔点：295.2℃\n[0312] 纯度：98.5％(HPLC，归一法)\n[0313] \n[0314] 元素分析：C24H28ClN7O3S理论值：C，54.38；H，5.32；N，18.50实测值：C，54.42；H，\n5.40；N，18.55；\n[0315] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.030(s，3H)，2.245(s，3H)，2.372～2.414(d，\n3H)，2.584 ～ 2.605(t，6H)，3.517(s，4H)，4.133 ～ 4.155(t，2H)，6.056(s，1H)，7.248 ～\n7.305(m，2H)，7.400～7.414(t，1H)，8.226(s，1H)，9.883(s，1H)，11.845(s，1H)[0316] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，D2O)：δ(ppm)2.020～2.055(d，3H)，2.240～2.278(d，\n3H)，2.367 ～ 2.441(t，3H)，2.491 ～ 2.501(d，4H)，2.546 ～ 2.592(q，2H)，3.423(s，\n1H)，3.514(s，1H)，4.122 ～ 4.144(t，1H)，6.054(s，1H)，7.240 ～ 7.296(m，2H)，7.391 ～\n7.406(d，1H)，8.230(m，1H)。\n[0317] 13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)18.759，21.237，26.034，44.053，52.866，\n56.480，61.695，83.198，126.080，127.458，128.594，129.473，132.921，134.036，139.297，\n141.320，157.532，160.411，163.001，165.617，170.780\n[0318] ESI：(M)531.29\n[0319] 同法：\n[0320] 由2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为苯甲酰基)制备得到苯甲酰基保护的达沙替尼：化合物19(Pg为苯甲酰基)(收率：43.1％)\n[0321] 元素分析：C29H30ClN7O3S理论值：C，58.83；H，5.11；N，16.56实测值：C，58.89；H，\n5.19；N，16.58；\n[0322] 方法B：\n[0323] 氮气保护下，将2-(6-(4-(-2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为乙酰基)(8.5g，0.021mol)，PDCP(3.4ml，0.023mol)及\n2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(2.81ml，0.023mol)加入二氯甲烷(34ml)中，搅拌，降温于\n0℃滴加三乙胺(8.4ml，0.062mol)。滴毕，室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10分钟后抽滤。60℃鼓风干燥至恒重。得浅黄至类白色固体目标化合物19(Pg为乙酰基)，7.98g(收率：71.7％)。\n[0324] 熔点：295.5℃。\n[0325] 元素分析：C24H28ClN7O3S理论值：C，54.38；H，5.32；N，18.50实测值：C，54.32；H，\n5.38；N，18.57；\n[0326] 同法：\n[0327] 由2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为苯甲酰基)制备得到苯甲酰基保护的达沙替尼：化合物19(Pg为苯甲酰基)(收率：76.3％)\n[0328] 元素分析：C29H30ClN7O3S理论值：C，58.83；H，5.11；N，16.56实测值：C，58.87；H，\n5.19；N，16.61；\n[0329] 实施例16：达沙替尼(化合物1)的制备\n[0330] 向四口瓶中加入氢氧化钠(9.5g，0.24mol)，水(150ml)，乙酰基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为乙酰基)(30g，0.057mol)，于50℃保温反应2小时。降温至25℃以下，用\n6N盐酸调PH至4。室温养晶过夜。抽滤，得到达沙替尼(化合物1)粗品(纯度97.6％)。\n加入二甲基亚砜(100ml)中，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入400ml水和乙醇(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶2小时。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和乙醇(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干，得达沙替尼(化合物1)24.5g。收率：88.7％，纯度：99.93％。\n[0331] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.243(s，3H)，2.411～2.440(s，3H)，2.484～\n2.507(d，4H)，3.513 ～ 3.554(q，6H)，4.443 ～ 4.464(t，1H)，6.052(s，1H)，7.246 ～\n7.304(m，2H)，7.398～7.413(d，1H)，8.223(s，1H)，9.881(s，1H)，11.474(s，1H)[0332] 同法：\n[0333] 由苯甲酰基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为苯甲酰基)制备得到达沙替尼：化合物1(收率：82.5％，纯度：99.55％)\n[0334] 实施例17：达沙替尼(化合物1)的制备\n[0335] 氮气保护下，将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物6)(0.5g，1.3mmol)，PDCP(0.2ml，1.5mmol)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(0.18ml，1.5mmol)加入二氯甲烷(10ml)中，搅拌，降温于0℃滴加三乙胺(0.55ml，4mmol)。滴毕，室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10分钟后抽滤。\n60℃鼓风干燥至恒重。得达沙替尼(化合物1)，0.2g(收率：32.0％)。\n[0336] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.238(s，3H)，2.406～2.431(d，5H)，2.497～\n2.502(d，4H)，3.398 ～ 3.524(q，6H)，4.335 ～ 4.457(q，1H)，6.049(s，1H)，7.254 ～\n7.305(t，2H)，7.386～7.410(d，1H)，8.218(s，1H)，9.876(s，1H)，11.469(s，1H)[0337] ESI(M+1)：490.33