一种治疗腰椎间盘突出症的中药组合物及其制备方法

1.一种治疗腰椎间盘突出症的中药组合物，其特征在于原料药及其重量份为：制川乌
11-13重量份，麻黄9-11重量份，黄芪15-25重量份，白芍15-25重量份，甘草4-8重量份，鸡血藤10-20重量份，威灵仙10-20重量份，桂枝8-12重量份；
该中药组合物是通过以下方法制备得到的：将各原料药材加药材总重5-10倍量的水，浸泡1-2小时后，煎煮2-4次，每次1-2小时，合并滤液，减压浓缩至50～60℃时相对密度
1.15-1.25，加乙醇搅匀，使药液含醇量达50-70％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至50～60℃时相对密度1.20-1.30。
2.根据权利要求1所述的治疗腰椎间盘突出症的中药组合物，其特征在于原料药及其重量份为：制川乌12重量份，麻黄10重量份，黄芪20重量份，白芍20重量份，甘草6重量份，鸡血藤15重量份，威灵仙15重量份，桂枝10重量份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗腰椎间盘突出症的中药组合物，其特征在于该组合物加入药学允许的辅料制备颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。
4.一种权利要求1或2所述的治疗腰椎间盘突出症的中药组合物的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：
将各原料药材加药材总重5-10倍量的水，浸泡1-2小时后，煎煮2-4次，每次1-2小时，合并滤液，减压浓缩至50～60℃时相对密度1.15-1.25，加乙醇搅匀，使药液含醇量达
50-70％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至50～60℃时相对密度1.20-1.30，制得活性组分。
5.根据权利要求4所述的治疗腰椎间盘突出症的中药组合物的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：
将各原料药材加药材总重8倍量的水，浸泡1小时后，煎煮2次，每次2小时，合并滤液，减压浓缩至50～60℃时相对密度1.20，趁热加乙醇搅匀，使药液含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至50～60℃时相对密度1.25，制得活性组分。

一种治疗腰椎间盘突出症的中药组合物及其制备方法\n技术领域\n[0001] 本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗腰椎间盘突出症的中药组合物及其制备方法。\n[0002] 背景技术：\n[0003] 腰椎间盘突出症是临床上的常见病、多发病，据有关资料统计，我国人群中发病率为1‰，国外发达国家为1.5‰，本病治疗方法很多，但归纳起来，不外乎手术和非手术治疗两大类。国外医学对本病的直观性探索已有一百多年的历史，1934年Miter和Barr合作首次报告了19例腰椎间盘突出症的手术治疗，从而开创了腰椎间盘突出症手术治疗的新纪元，目前国内外医学界对本病的治疗研究，大体有两种观点，一是积极主张手术治疗，凡病人出现临床症状，并经物理检查诊断明确者，主张手术治疗，但目前国内对腰椎间盘突出症的手术治疗没有突破国外手术的范围。二是主张保守治疗为主，不排除手术，采取传统手法，中西药物，骨盆牵引，硬膜外封闭等中医、中西医结合的综合治疗，绝大多数患者都能获得满意的疗效，故后者容易被病人接受。因为手术毕竟是创伤，且手术治疗有诸多弊端，诸如腰骶部神经的畸形，先天性异性椎等原因，往往物理检查与临床体征不相符合，故手术成功率长期徘徊在80％左右，由于盲目追求手术，造成医疗纠纷者屡见不鲜。\n[0004] 目前，中医药在治疗腰椎间盘突出症领域仍属空白，本发明在总结综合治疗成功与失败经验基础上，遵循《金匮要略》载：“病历节不可屈伸，疼痛，乌头汤主之”的理论启示，经过大量试验研究，找到一种有效治疗腰椎间盘突出症的中药组合物。\n发明内容\n[0005] 本发明的目的是提供一种有效治疗腰椎间盘突出症的中药组合物。\n[0006] 本发明的另一目的是提供该治疗腰椎间盘突出症的中药组合物的制备方法。\n[0007] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：\n[0008] 发明人通过大量实验摸索得到一种有效治疗腰椎间盘突出症的中药组合物，该组合物是由以下重量份的原料药制备得到的：制川乌11-13重量份，麻黄9-11重量份，黄芪\n15-25重量份，白芍15-25重量份，甘草4-8重量份，鸡血藤10-20重量份，威灵仙10-20重量份，桂枝8-12重量份。\n[0009] 上述组合物优选由以下重量份的原料药制备得到：制川乌12重量份，麻黄10重量份，黄芪20重量份，白芍20重量份，甘草6重量份，鸡血藤15重量份，威灵仙15重量份，桂枝10重量份。\n[0010] 上述组合物可采用中药制剂的常规方法制备成任何常规口服制剂。如加入药学允许的辅料制备颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。\n[0011] 方中制川乌(Radix aconiti praeparata)为川乌的炮制品，辛、苦、热；有毒。祛寒除湿，解痛，麻黄(Herba ephedrae)、桂枝(Ramulus cinnamomi)温经、宣痹、通络，白芍(Radix paeoniae alba)敛阴、调和营卫，甘草(Radix et rhizoma glycyrrhizae)缓急、舒筋、解毒，黄芪(Radix astragali)益气固表，助乌头、麻黄温经、发汗、止痛，黄芪、芍药又能防止麻黄、桂枝过汗之弊，威灵仙(Radix et rhizome clematidis)助祛风除湿通络止痛，鸡血藤(Caulis spatholobi)加强活血通络的功能，诸药配伍，能使寒湿之邪微汗而解，病邪去而正气不伤。\n[0012] 本发明的活性组分的制备方法可以按照下述步骤：所有药材加药材总重5-10倍量的水，浸泡1-2小时后，煎煮2-4次，每次1-2小时，合并滤液，减压浓缩至50～60℃时相对密度1.15-1.25，加乙醇搅匀，使药液含醇量达50-70％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至50～60℃时相对密度1.20-1.30，制得本发明药物的活性组分。\n[0013] 上述制备方法优选步骤为：将所有药材加水8倍量，浸泡1小时后，煎煮2次，每次\n2小时，合并滤液，减压浓缩至50～60℃时相对密度1.20，趁稍热加乙醇搅匀，使药液含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至50～60℃时相对密度1.25，制得本发明药物的活性组分。\n[0014] 本发明的有益效果：本发明中药组合物是在中医药理论指导下得到的具有祛风散寒，温经通络，宣痹止痛的功效的组合物，临床和实验研究表明本发明组合物治疗腰椎间盘突出症疗效显著，并且本发明药物组合物还具有副作用小、无禁忌症等优点。传统采用川乌的煎剂中，为了减少乌头的毒副作用，在汤剂的煎煮过程中，制川乌常需先煎20～30分钟，安全性控制较差，且煎煮繁琐，服用不便。另外，本发明组合物的制备方法采用现代化生产工艺，有效组分提取完全，毒性降低，具有临床服用安全、携带使用方便，毒副作用小，无创伤性，无禁忌症等优点，填补了中医药在治疗腰椎间盘突出症的空白，具有广阔的开发前景。\n[0015] (一)本发明组合物有效组分的制备工艺研究\n[0016] 1、用正交试验法优选煎煮工艺条件\n[0017] 1)中药材采用煎煮工艺，煎煮时间和次数是影响有效成分煎出的主要因素，参照\n4\n目前中药材煎煮的常规操作，按四个因素、三个水平进行L9(3)正交试验。\n[0018] \n A 加水量(倍) 5 8 10\n B 浸泡时间(h) 0 1 2\n C 煎煮时间(h) 1 1.5 2\n D 煎煮次数(次) 2 3 4\n[0019] 以各因素不同水平下固体物收率均值最大值为最佳搭配，再综合考虑省时、省工、节能及参考统计学处理结论，找出煎煮的最佳工艺。\n[0020] 2)操作方法：取10个处方药材量，在平行操作条件下，分别按L9(34)正交表排列的九个试验条件煎煮，滤液测干膏得率(％)，每份样品均做三次，具体结果见表1。\n[0021] 表1煎煮工艺的L9(34)正交表因素水平表\n[0022] \n[0023] 从表1可以看出，C因素影响最大，其次为D、A、B。由表可知，取A的第二或第三水平较好，取B的第二水平较好，取C的第三水平较好，取D的第三水平较好，即浸泡1小时，加水8或10倍，煎煮2小时，煎煮4次。经验证，按该工艺干膏得率为10.60％及10.62％，但此工艺稍显费时耗能，而采用浸泡1小时，加水8倍量，煎煮2次，每次2小时，干膏得率为9.90％，两者仅相差0.70％，所以实际生产中可优先采用：浸泡1小时，加水8倍量，煎煮\n2次，每次2小时。\n[0024] 4)煎煮液的纯化\n[0025] 按该工艺固体物收率为9.90％，直接做成成品每日服用剂量偏大，且澄明度不好，故需对浓缩的煎煮液进行必要的纯化处理。\n[0026] 在浓缩的水煎液中加入适量乙醇可以除去其中的淀粉、树胶、蛋白质和多糖类等成分，醇浓度不同，除去杂质的量会有明显差异。根据生产实践经验，醇沉前清膏的浓度以\n50～60℃时相对密度1.20左右为好，趁稍热加乙醇进行醇沉操作。药液太稀，耗醇量较大，成本增加，且不溶物悬浮在醇液中，影响过滤操作；药液太浓，沉淀物形成较快，量亦多，有效成分易包裹，一齐形成沉淀，另外药液浓度过稠，易致粘附损耗，故本品醇沉前稠膏暂定为50～60℃时相对密度1.20左右。从表2可以看出，醇沉浓度达50％时浸膏干燥后再用水溶解，澄明度已较好，但醇沉操作稍困难，沉淀物悬浮在溶液中，故本品醇沉浓度优选为60％。\n[0027] 表2醇沉情况分析表\n[0028] \n[0029] 故本品生产工艺优选为：所有药材加水8倍量，浸泡1小时后，煎煮2次，每次2小时，合并滤液，减压浓缩至50～60℃时相对密度1.20左右，趁稍热加乙醇搅匀，使药液含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至50～60℃时相对密度1.25左右。\n具体实施方式\n[0030] 以下通过试验例来进一步阐述本发明所述的药物的有益效果，这些试验例包括本发明药物(以下称乌麻颗粒)的药效学试验和临床疗效观察试验。\n[0031] 试验例1本发明药物抗炎镇痛作用：\n[0032] 1实验材料\n[0033] 11受试药物：乌麻颗粒(由江苏省中医院制剂室提供，按照实施例1的方法制备得到)，临用前用蒸馏水配成所需浓度；二甲苯(上海化学试剂采购供应站经销)；阿斯匹林(南京医药采购供应站经销)；角叉菜胶(沈阳药物检验所经销)；地塞米松(江阴制药厂生产)，罗通定片(广西东兰制药厂)生产，乌头汤组(麻黄9g，芍药9g，黄芪9g，炙甘草\n9g，川乌6克；川乌先用蜂蜜400毫升煎煮1小时，过滤，滤液另器存放。药渣与其余四味药材再同煎两次，第一次加水400毫升，煎煮2小时，第二次加水300毫升，煎煮1小时，合并三次滤液，浓缩至约140毫升制备得到乌头汤。)\n[0034] 12受试动物ICR小鼠，体重20±0.6g，雌雄各半，由南京医科大学实验动物中心提供；\n[0035] SD大鼠，由南京医科太学动物中心提供。\n[0036] 2实验方法与结果\n[0037] 21抗炎实验\n[0038] 21.1小鼠二甲苯耳廓肿胀法 取ICR小鼠60只，随机分为6组，每组10只，雌雄-1 -1\n各半 正常对照组给予等量生理盐水，阿斯匹林组02g·kg ，乌麻颗粒I组18g·kg ，乌麻-1 -1 -1\n颗粒II组36g·kg ，乌麻颗粒III组72g·kg ，乌头汤组7g·kg 。各组动物灌胃给药，-1\n给药容量20ml.kg 鼠重，每日1次，连续5天。末次给药后30min，将鲫30μl二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳为对照，致炎1h后颈椎脱位处死，用8mm打孔器在左右耳的相同部位打下耳片，称重，左右耳片重量之差为肿胀度，计算肿胀抑制百分率。实验结果(见表-1 -1\n3)表明，乌麻颗粒36g·kg 、72g·kg ，经口给药后对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀均有抑制作-1\n用，其中72g·kg 有非常显著的抑制作用。\n[0039] 表3乌麻颗粒对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响\n[0040] \n 分组 药物剂量(g·kg-1) 肿胀度(mg) 肿胀抑制百分率(％)\n 生理盐水组 15±2.3\n 乌麻颗粒小剂量组 18 12.1±6.7* 20.91\n 乌麻颗粒中剂量组 36 11.7±4.8△ 23.53\n 乌麻颗粒大剂量组 72 8.1±4.7▲ 17.06\n 乌头汤组 7 12.4±4.3△ 21.05.\n 阿司匹林组 0.2 6.5±3.9▲ 57.52\n[0041] 注与生理盐水组比较；*P＞0.05.△P＜0.05，▲P＜0.01\n[0042] 2.1.2大鼠角叉菜胶足跖肿胀法，取SD大鼠60只，体重160g土8g.随机分为6-1\n组，每组10只，雌雄各半。正常对照组给予等量生理盐水.地塞米松组5mg·kg .乌麻颗-1 -1 -1 -1\n粒I组10g·kg ，乌麻颗粒II组20g·kg ，乌麻颗粒III组40g·kg ，乌头汤组7g·kg ，-1\n各组动物灌胃给药.给药剂量10ml·kg 鼠重.每天1次，连续灌胃7天，末次给药半小时后，分别在大鼠右后肢足跖皮下注射1角叉菜胶混悬液0.1ml致炎。随后，每隔1小时测1次足跖容积，连续6次，记录结果.并分别按下式计算肿胀率。肿胀率(％)＝((致炎后足跖容积-致炎前足跖容积/致炎前足跖容积]×100％。实验结果(见表2)表明乌麻颗粒-1 -1\n经口给药后对角叉菜胶所致太鼠足跖肿胀有明显减退肿胀敬果，其中10g·kg 、20g·kg-1\n剂量消肿作用可维持3h，40g·kg 剂量消肿作用可维持6h，表明乌麻颗粒有明显的抗炎作用。\n[0043] 2.2镇痛实验\n[0044] 22.1小鼠热扳法：将小鼠放于热板上(55℃±0.5℃)至出现舔后足所需时间，作为该鼠的痛阈值。取痛阉合格(5-30秒)雌性小鼠60只.随机分为6组。设正常对照组、罗通定组和乌麻颗粒小剂量组，中剂量组及大剂量组。试验各组分别给予等体积温水或药-1 -1 -1\n液，给药容量20ml·kg 。给药剂量分别为罗通定80mg·kg ，乌麻颗粒小剂量18g·kg ，-1 -1 -1\n中剂量36g·kg ，大剂量72g·kg ，乌头汤组7g·kg ，每天1次，连续7天，于末次给药\n15min、30min、60min后测定各组痛阙值。\n[0045] 2.2.2小鼠扭体法\n[0046] 扭体镇痛法试验小鼠性别不拘。实验动物数及分组，各组用药剂量，用药天数均同热板法。于末次给药30min后.腹腔注射新鲜配制的0.5％醋酸溶液0.2ml，记录小鼠出现扭体反应时间及10min内各鼠扭体次数(以腹部内凹，伸展后肢，臀部抬高为标准)，计算扭体反应抑制率。扭体反应抑制率小于25％为无镇痛作用(0)；扭体反应抑制率在25～\n40％范围为弱镇痛作用(△)；扭体反应抑制率在40％～55％范围为中度镇痛作用(▲)；\n扭体反应抑制率大于55％为强镇痛作用(★)。扭体反应抑制率＝[(对照组平均扭体次数-给药组平均扭体次数)/对照组平均扭体次数×100％。\n[0047] 表4乌麻颗粒对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响\n[0048] \n[0049] \n[0050] 表5热板法镇痛试验结果\n[0051] \n[0052] 表6扭体法镇痛试验结果\n[0053] \n 分组 剂量 n 扭体出现时间 扭体次数 镇痛率\n (g.kg-1) (min) (10min) (％)\n 正常对照组 0 10 4.85±0.77 11.1±1.79\n 罗通定组 0.08 10 7.86±1.61★ 1.7±0.95★ 84.70★\n 乌麻颗粒小剂量组 18 10 5.01±0.56 10.1±2.42 9.09\n 乌麻颗粒中剂量组 36 10 5.86±0.57★ 9.7±2.63 12.69\n 乌麻颗粒大剂量组 72 10 6.47±0.68★ 7.0±2.16★ 36.99△\n 乌头汤组 7 10 5.62±0.51★ 9.9±2.45 9.87\n[0054] 注：与对照组比较：*P＜0.01，★为具有强镇痛作用；△为具有弱镇痛作用；▲为中度镇痛作用\n[0055] 实验结果(见表5、6)显示，乌麻颗粒在两种镇痛试验中均有一定的镇痛作用。在热板镇痛试验中乌麻颗粒各组在用药15min、30min、60min后，其痛阙时间分别有一定的延长、与对照组比较，乌麻小剂量组在用药60min后(P＜0.05)，中剂量组在用药15分钟后(P＜0.05)，用药30min、60min后(P＜0.01).而大剂量组则在3个时间均为(P＜0.01)，说明乌麻颗粒作用起效快，且能维持1h以上在扭体镇痛试验中乌麻颗粒3个剂量组镇痛率虽然未超过55％，但3组扭体次数均有定程度的减少，大剂量组与对照组比较，其差异具有显著性(P＜0.01)实验结果提示乌麻颗粒有一定的镇痛作用，且有一定的量效关系，其镇痛作用在用药60min后仍有效。\n[0056] 实验研究结果显示，乌麻颗粒经口给药后对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀均有抑制作用，其中大剂量组(72g·kg-1)有非常显著的抑制作用；对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀有明显的减退肿胀效果，其中10g·kg-1、20g·kg-1剂量组消肿作用可维持3h，40g·kg-1剂量消肿作用可维持6h。乌麻颗粒能够明显提高小鼠热板法痛阈，抑制小鼠醋酸扭体反应率，两种镇痛试验表明乌麻颗粒有一定的镇痛作用，且有一定的量效关系，其镇痛作用在用药60min后仍有效。实验提示该药具有较好的抗炎镇痛作用。乌麻颗粒临床临床治疗腰椎间盘突出症(寒湿证和瘀血证)，其止痛快速，疗效显著，并不逊于非甾体类解痉镇痛西药，且显著优于金匮方略中所载乌头汤。\n[0057] 2.2.3本发明药物急性毒理实验的研究\n[0058] 乌麻颗粒(按照实施例1的方法制备得到)经口给药的最大耐受量试验结果表明，20只小鼠按480g/kg剂量灌胃后无明显毒性反应，1周内亦无死亡。该剂量为临床成人\n1日口服剂量的800倍，即等效剂量的72.7倍，表明乌麻颗粒服用安全。临床观察中也无一例出现毒副作用。\n[0059] 乌头汤经口给药的最大耐受量试验结果：20只小鼠按375g/kg剂量灌胃后1周内有3只死亡。该剂量为临床成人1日口服剂量的536倍，即等效剂量的48.7倍。通过急性毒性试验表明，乌麻颗粒的毒性显著小于乌头汤。\n[0060] 试验例2本发明药物治疗腰椎间盘突出症的临床观察\n[0061] 1、一般资料：\n[0062] 患者35例，男性20例，女性15例，男女比例4∶3；年龄20-60岁，平均年龄为48岁；病症突发者13例，慢性发作者22例；病程6个月以内者22例，6个月以上者13例；腰椎间盘突出症手术后复发者2例；症型属寒湿型24例，血瘀型11例；腰部CT示突出位置于L3，4间1例，L4、5间16例，L5、S1间8例，L3、4和L4、5同时突出2例，L4、5和，L5、S1同时突出8例；CT示间盘突出位置偏左侧15例，偏右侧11例，中央型9例，突出伴椎管狭窄者2例。\n[0063] 2、诊断标准\n[0064] 腰椎间盘突出症诊断标准(1)有腰部外伤史，慢性劳损或寒湿者，大部分患者在发病前有慢性腰痛史。(2)腰痛向臀部及下肢放射，腹压增加时疼痛加重。(3)脊柱侧弯，腰椎生理孤度消失或平直，病变部位椎旁压痛，并向下肢放射，腰部活动受限。(4)下肢受累，神经支配区皮肤有感觉过敏或迟钝，病程长者可出现肌肉萎缩，直腿抬高试验和加强试验阳性，膝腱、跟腱反射减弱或消失，拇趾背伸、跖屈肌肌力减弱。(5)X线片检查，脊柱可侧弯.腰椎生理前突消失，病变椎间隙可变窄，相邻边缘椎体骨质增生；CT捡查可显示椎间突出的部位及程度.核磁共振可见病变部位有压挤现象。\n[0065] 3、治疗方法\n[0066] 口服乌麻颗粒(按照实施例1的方法制备得到)1日3次，每次12g，开水冲服，观察4周为一个疗程。作疗效评定。孕妇忌服。治疗期间，患者以卧床休息为主，停止腰部负重，局部热敷.症状减轻后，积极作腰部锻炼和两下肢交替直腿抬高至最大耐受量。\n[0067] 4、疗效评定标准\n[0068] 临床痊愈：腰腿痛消失，直腿抬高≥80度，能恢复原工作；\n[0069] 显效：腰腿痛明显减轻，但阴雨天及劳累后仍有症状，直腿抬高60-70度，能参加轻工作；\n[0070] 好转：腰腿痛减轻，腰部活动功能改善，直腿抬高较治疗前改善；\n[0071] 无效：治疗后症状、体征无改善。\n[0072] 5、治疗结果：\n[0073] 本组35例，经过4周跟踪治疗，结果：临床痊愈14例，占40％；显效10例，占\n28.75％；有效9例.占25.71％；无效2例，占5.72％。总有效率为94.28％。\n[0074] CT对照：经过4周治疗后，进行CT对照.其中，14倒临床痊愈者椎间盘突出范围均有不同程度的缩小，从1-15mm，其余21例CT见椎间盘无明显缩小。\n[0075] 随访情况：治疗后半年随访，14例痊愈者无复发；10例显效者无症状加重；9例有效者中.5例症状加重转院治疗，2例无效者已行手术治疗。\n[0076] 以下通过实施例进一步阐述本发明药物的制备方法\n[0077] 实施例1本发明药物颗粒剂的制备\n[0078] 处方：制川乌120g 麻黄100g 黄芪200g 白芍200g\n[0079] 甘草60g 鸡血藤150g 威灵仙150g 桂枝100g\n[0080] 将各原料药材加药材总重8倍量的水，浸泡1小时后，煎煮2次，每次2小时，合并滤液，减压浓缩至50～60℃时相对密度1.20，趁稍热加乙醇搅匀，使药液含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至50～60℃时相对密度1.25，制得本发明药物的活性组分。按活性组分∶糖粉∶糊精(1∶1∶2.5)的重量比例制粒，80℃干燥，整粒并混匀后装铝箔袋，即得制备得到的颗粒剂。口服一次12g，一日3次。\n[0081] 实施例2本发明药物胶囊剂的制备\n[0082] 处方：制川乌110g 麻黄90g 黄芪150g 白芍150g\n[0083] 甘草40g 鸡血藤100g 威灵仙100g 桂枝120g\n[0084] 将各原料药材加药材总重5倍量的水，浸泡1小时后，煎煮3次，每次2小时，合并滤液，减压浓缩至50～60℃时相对密度1.25，趁稍热加乙醇搅匀，使药液含醇量达50％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并继续浓缩50～60℃时相对密度1.25，制得本发明药物的活性组分。将该活性组分加入糊精等常用药学规定的辅料制备胶囊剂。\n[0085] 实施例3本发明药物片剂的制备