一种治疗心脑血管和眼底病的中药针剂及其制备方法

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技术领域：\n本发明涉及一种中药针剂及其制备方法，更具体地说是涉及一种 碟脉灵冻干粉针剂及其制备方法，适合于治疗心脑血管病和眼底病。\n背景技术：\n目前，治疗心脑血管病和眼底病的中药针剂有碟脉灵注射剂，临 床所用碟脉灵注射剂为棕黄色澄明液体，来源于菊科植物苦碟子(抱 茎苦荬菜Ixeris Sonchifolia Hance)，以全草为原料提取制成静脉 注射液，其主要的药用成分为黄酮和腺苷。由于苦碟子中所含的植物 腺苷与黄酮共存，所以对于心脑血管疾病的治疗具有非常显著的互补 性，并通过药效学和临床得到证实。碟脉灵注射剂的药理作用是：1. 增加冠脉流量、降低心脏血管阻力、抗心肌梗塞、增加侧枝循环、降 低心肌耗氧、改善心脏微循环，应用于冠心病、心绞痛、胸闷气短、 心肌梗塞治疗。2.降低血小板聚集功能、增加纤维蛋白溶解酶活性、 抑制血栓形成、降低血浆血清粘度、增加红细胞电泳速度、降低脑血 管阻力、增加脑血容量、促进神经功能恢复，应用于脑梗塞(脑血栓 形成)治疗。3.改善细菌所致微循环障碍、改善高分子右旋糖酐所致 全身微循环障碍、改善眼底微循环、扩张眼底动脉血管，应用于治疗 眼底病，如中心视网膜炎、视神经萎缩、视网膜色素变性等病的治疗。 但是，碟脉灵注射剂稳定性能差、储存时间短，用高效液相色谱法和 衍生化法测定腺苷和黄酮的含量，在水针剂完成前和完成后腺苷由 15.0ug/ml降为6.7ug/ml，黄酮由0.25mg/ml降为0.169mg/ml，分别损 失投药量的55.3％和32.4％，6个月后腺苷为6.5ug/ml，黄酮 0.133mg/ml；还可以通过取黄酮和腺苷含量分别为5.07mg/ml、 24.37ug/ml的碟脉灵注射液置于80℃烘箱中进行加速破坏10天检验， 然后再测定黄酮和腺苷含量，这时，则黄酮和腺苷含量只剩下 3.16mg/ml、12.18ug/ml(表1)，由于黄酮与腺苷两种有效成份在生 产和存储中的大量损失，严重影响了药品的治疗效果。同时，碟脉灵 注射液溶液的色泽变化明显，由原料提取物配制成水针剂的过程中用 紫外分光光度计在400nm处测试吸收度，其值由灭菌前的0.338变为 灭菌后的0.423，放置6个月变为0.443，色泽加深；还有制剂的高效 液相图谱相似度差，相同原料所制的提取物配制的不同批号的水针 剂，其高效液相图谱存在较大差异。随机抽样市售同类水针剂的稳定 性情况(批号20000303，20000503，20010120)黄酮含量分别为 0.27mg/ml、0.51mg/ml、0.30mg/ml，腺苷含量1.11ug/ml、0.147ug/ml、 0.00ug/ml；综上所述，碟脉灵水针剂易受制作、储存等诸多因素的 影响，很难控制水针剂的产品质量，大大影响了碟脉灵注射剂的治疗 效果。\n发明内容：\n本发明的目的是提供一种治疗心脑血管和眼底病的中药针剂及 其制备方法，它不仅能克服碟脉灵注射液水针剂存在的不足，而且产 品质量稳定易于控制、腺苷及黄酮的成份不易损失、保证了临床用药 的安全、有效，有利于产品储存。\n本发明的目的是这样实现的，一种治疗心脑血管病和眼底病的中 药针剂，其特征在于针剂为碟脉灵冻干粉针剂，冻干粉针剂中黄酮与 腺苷的含量比为5mg：15ug或5mg：30ug。\n本发明中药针剂的制备方法是：取洁净的苦碟子加25～30倍量水 煎煮3小时，粗滤，微滤，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g；将浓缩 的煎煮液冷却至40℃以下，在搅拌下加入10％的氧化钙乳调pH10～11， 过滤，沉淀物称重；将上述沉淀物悬浮于5.3倍乙醇中，加入浓度为 25％的硫酸溶液调pH3～4，再充分搅拌过滤；将滤液中加入40％氢氧 化钠溶液，调pH至7～7.5，过滤，从滤液中回收乙醇并挥尽乙醇，加 注射用水制成每1ml相当原生药4g；置于-8℃以下冷藏12小时，过滤； 加0.1～0.2％活性炭煮沸15分钟，再于-5℃下放置24小时以上，过滤， 调pH7.0～7.5，再用纸板、垂熔漏斗、微孔滤膜(孔径0.45um)过滤， 灌封，灭菌(115℃30分钟)，制成提取物；取上述提取物加入稳定剂、 或再加入支持剂，搅拌使之完全溶解，再加入针用活性炭处理，过滤， 得无热源澄明溶液，分装于西林瓶或安瓿中，于-40～-60℃预冻1~3小 时，随后抽真空(真空度为1~20pa)，升温干燥，最终温度为25~40℃、 干燥20~40小时，即可制成碟脉灵冻干粉针剂制品。\n本发明的优点是，由于将含有黄酮和腺苷的苦碟子中草药制成了 碟脉灵冻干粉针剂，不仅克服了上述碟脉灵注射液水针剂存在的产品 质量不稳定、腺苷及黄酮易损失的缺点，而且实现了产品质量易于控 制，腺苷及黄酮成份不易损失，保证了临床用药的安全、有效，有利 于产品储存。\n具体实施方式：\n实施例一：\n取洁净的苦碟子(抱茎苦荬菜)1kg置入煎煮锅内，加25～30倍 量水煎煮3小时，粗滤，微滤，置于浓缩罐中进行浓缩处理至每1ml 相当于原生药0.5g；将浓缩液放冷至39℃，搅拌、加含量为10％的氧 化钙乳调pH至10，过滤，取沉淀物称重，再放入沉淀物重量的5.3倍 的乙醇中悬浮，再加入浓度为25％硫酸溶液调节pH至3；充分搅拌过 滤，再向滤液中加入含量为40％氢氧化钠溶液，调pH至7，过滤，滤 液回收乙醇并挥尽乙醇，加注射用水使每1ml相当原生药4g，置-9℃ 冷藏12小时，过滤，加0.1％活性炭煮沸15分钟，再于-5℃下放置24小 时，过滤，调pH至7，再用纸板、垂熔漏斗、微孔滤膜(孔径0.45um) 过滤，灌封，灭菌(115℃30分钟)，制成提取物；取上述提取物加入 0.05％的乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸钠稳定剂，搅拌使之完全溶解， 再加入0.1％针用活性炭处理，过滤，得无热源澄明溶液，分装于西林 瓶或安瓿中，每支2ml，于-40℃预冻3小时，随后抽真空(真空度为 15pa)，升温干燥，最终温度为25℃、干燥20小时，即可制成碟脉灵 冻干粉针剂制品。\n实施例二：\n取洁净的苦碟子(抱茎苦荬菜)1kg置入煎煮锅内，加25～30倍 量水煎煮3小时，粗滤，微滤，置于浓缩罐中进行浓缩处理至每1ml 相当于原生药0.5g；将浓缩液放冷至35℃，搅拌、加含量为10％的氧 化钙乳调至pH10，过滤，将沉淀物称重，再放入沉淀物重量的5.3倍 的乙醇中悬浮，再加入浓度为25％硫酸溶液调节至pH3.5；充分搅拌 过滤，再向滤液中加入含量为40％氢氧化钠溶液，调pH至7.3，过滤， 滤液回收乙醇并挥尽乙醇，加注射用水使成每1ml相当原生药4g，置 -10℃冷藏12小时，过滤，加0.12％活性炭煮沸15分钟，再于-5℃下放 置25小时，过滤，调pH至7.2，再用纸板、垂熔漏斗、微孔滤膜(孔径 0.45um)过滤，灌封，灭菌(115℃30分钟)，制成提取物；取上述提 取物加入0.1％的亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠稳定剂或其混合物、3％的 甘露醇支持剂，搅拌使之完全溶解，再加入0.05％针用活性炭处理， 过滤，得无热源澄明溶液，分装于西林瓶或安瓿中，每支3ml，于-45 ℃预冻2.5小时，随后抽真空(真空度为18pa)，升温干燥，最终温度 为30℃、干燥30小时，即可制成碟脉灵冻干粉针剂制品。\n实施例三：\n取洁净的苦碟子(抱茎苦荬菜)1kg置入煎煮锅内，加25～30倍 量水煎煮3小时，粗滤，微滤，置于浓缩罐中进行浓缩处理至每1ml 相当于原生药0.5g；将浓缩液放冷至20℃，搅拌、加含量为10％的氧 化钙乳调pH至10.5，放置12小时，滤出沉淀物，将沉淀物称重，再放 入沉淀物重量的5.3倍的乙醇中悬浮，再加入浓度为25％硫酸溶液调节 pH至4；充分搅拌过滤，再向滤液中加入含量为40％氢氧化钠溶液， 调pH至7，过滤，滤液回收乙醇并挥尽乙醇，加注射用水使成每1ml 相当原生药4g，置-11℃冷藏12小时，过滤，加0.15％活性炭煮沸15分 钟，再于-5℃下放置24小时，过滤，调pH至7.4，再用纸板、垂熔漏 斗、微孔滤膜(孔径0.45um)过滤，灌封，灭菌(115℃30分钟)，制成 提取物；取上述提取物加入0.05％的稳定剂亚硫酸钠或维生素C或其混 合物、或充氮气，再加入3％的右旋糖苷支持剂，搅拌使之完全溶解， 加0.05％针用活性炭处理，过滤，得无热源澄明溶液，分装于西林瓶 或安瓿中，每支1ml，于-50℃预冻2小时，随后抽真空(真空度为 10pa)，升温干燥，最终温度为35℃干燥25小时，即可制成碟脉灵冻 干粉针剂制品。\n实施例四：\n取洁净的苦碟子(抱茎苦荬菜)1kg置入煎煮锅内，加25～30倍 量水煎煮3小时，粗滤，微滤，置于浓缩罐中进行浓缩处理至每1ml 相当于原生药0.5g；将浓缩液放冷至10℃，搅拌、加含量为10％的氧 化钙乳调pH至11，过滤，将沉淀物称重，放入沉淀物重量的5.3倍的 乙醇中悬浮，加入浓度为25％硫酸溶液调节pH至3；充分搅拌过滤， 再向滤液中加入含量为40％氢氧化钠溶液，调pH至7，过滤，滤液回 收乙醇并挥尽乙醇，加注射用水使成每1ml相当原生药4g，置-12℃冷 藏12小时，过滤，加0.2％活性炭煮沸15分钟，再于-5℃下放置24小时， 过滤，调pH7.5，再用纸板，垂熔漏斗，微孔滤膜(孔径0.45um)过滤， 灌封，灭菌(115℃30分钟)，制成提取物；取上述提取物加入0.02％ 硫代硫酸钠稳定剂和加入支持剂5％的乳糖或葡萄糖或其混合物，搅 拌使之完全溶解，加0.01％针用活性炭处理，过滤，得无热源澄明溶 液，分装于西林瓶或安瓿中，每支4ml或5ml，于-60℃预冻1小时，随 后抽真空(真空度为20pa)，升温干燥，最终温度为40℃干燥40小时， 即可制成碟脉灵冻干粉针剂制品。\n表1是冻干粉针剂与注射液内的黄酮和腺苷含量对高热的稳定性 试验对照表：   序号     剂型  黄酮(试验前)     (mg/ml)  黄酮(试验后)    (mg/ml)  腺苷(试验前)    (ug/ml)  腺苷(试验后)    (ug/ml)   外观     1     冻干粉针     5.07      5.03     24.37      23.88 加水溶解后 呈黄棕色     2     注射液     5.07      3.16     24.37      12.18 呈深棕黄色\n取碟脉灵冻干粉针剂配制成黄酮和腺苷含量分别为5.07mg/ml、 24.37ug/ml的碟脉灵冻干粉针剂注射液，置于80℃烘箱中进行加速破 坏10天试验，然后再测定黄酮和腺苷含量，这时，则黄酮和腺苷含量 分别为5.03mg/ml、23.88ug/ml，黄酮与腺苷的含量几乎未发生改变。 而注射液却降至原含量的62.33％和49.99％。\n临床使用时，根据患者病情的要求，可取不同规格的碟脉灵冻干 粉针剂加入注射用水溶解，然后加入250ml氯化钠注射液或葡萄糖注 射液中，进行静脉点滴。