头孢菌素核衍生物的制备方法及其在药物方面的应用

1.制备通式(ⅠA)产品及其3-位的顺式异构体的方法：式中：R1代表最多含有6个碳原子的可能被一个或多个卤素或一个烷氧基取代的烷基或链烯基，ZA代表单键、一个硫原子或一个氧原子，R′3A代表杂环芳基，该基团选自吡咯基、咪唑基、嘌呤基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、四嗪基、咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，二氢吡啶基、或季铵盐基团，该盐基选自吡啶鎓、噻嗯并吡啶鎓、四氢喹啉鎓、异喹啉鎓、环戊烯并吡啶鎓、三甲基铵、噻唑并吡啶鎓、环已烯并吡啶鎓、咪唑并吡啶鎓基团，二氮杂双环辛基，所述R′3A团可以被一个或多个基团取代，该取代基选自具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的卤代烷基、卤代烯丙基、氨基、甲硫基、羟基、氧代、酯化的或成盐的游离羧基所述R′3A基团可以被下式代表的基团取代，所说的式为：或R′3A代表乙酰基、氨基甲酰基、或式为
的基团；
A代表氢原子，等当量的碱金属、碱土金属、镁、铵或生物有机碱，或A代表酯基团，或CO2A代表CO2基团，其特征在于将通式(Ⅶ)产品：式中：R4代表氢原子，A的定义已在前面指出过，RA代表一个用或者没用单价或二价保护基保护的氨基，或者代表可被任意保护的下式基团：先用一个卤化剂或一个磺化剂，再使用三苯基膦或通式为P(OALK)3的试剂处理，(在通式P(OALK)3中，ALK代表一个具有1～4个碳原子的烷基)，从而获得通式(ⅧA)的产品：式中：RA、R4和A的定义已在前面指出过，X代表阴离子残基；或者获得通式Ⅷ′A的产品：式中：RA、R4和A和ALK的定义已在前面指出过，用下式产品对通式ⅧA或Ⅷ′A的产品进行处理：(式中，Gp代表一个羟基保护基团)，以获得Ⅸ′的产品：该产品以异构体E和Z的混合物的形式或者以异构体E或Z的形式存在，按任何一种顺序，对Ⅸ′进行如下反应：a)去除保护基Gp；b)当RA代表一个由单价或二价保护基保护的氨基时，去除该保护基并使用通式Ⅳ′a的酸来处理该产品(此产品中RA是代表氨基的)或者使用该酸的官能团衍生物来处理；c)分离异构体E和Z；以获得通式Ⅹ′的产品：式中：RA的定义已在前面指出过，使式Ⅹ′的产品与R′3A基团的反应衍生物进行反应，以获得通式Ⅺ′A的产品：或者与羟基活化基团衍生物反应，再与基团R′3A的一个衍生物或一个反应衍生物进行反应，以获得通式Ⅺ′B的产品：或者与羟基活化基团衍生物反应，再与通式HS-R′3A的产品或该产品的反应衍生物进行反应，以获得通式Ⅺ′c的产品：如有必要或需要的话，通式Ⅺ′A，Ⅺ′B或Ⅺ′C的产品可以按任何顺序，进行如下一项或多项反应：a)通过水解，氢解或硫脲作用去除一个或多个保护基的全部或部分，b)使一个或多个羧基或磺基基团进行酯化或成盐，c)使一个或多个氨基与酸进行成盐，d)进行拆分获得旋光活性产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，首先使用一个羟基活化基团衍生物，再用一个取代的吡啶鎓基衍生物或反应衍生物，来处理通式Ⅹ′的产品。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于根据该方法可以制备通式Ⅰ所示的下述任何一种化合物，这些化合物的命名如下：-7-[3-[7-[[（2-氨基-4-噻唑基）-2-[7-（二氟甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0.]辛-2-烯-3-基]2（E）-丙烯基]噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的内盐，（6s）（7s）;-5-[3-[-[[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0.]辛-2-烯-3-基]-2-（E）-丙烯基]-2-甲基噻唑并[4，5-c]吡啶鎓的内盐，顺式（6S）（7S）;-7-[3-[7-[[（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-（甲氧亚氨基）-乙酰基]氨基]2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0.]辛-2-烯-3-基]丙烯-2-（E）-基]噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的内盐，（6s）（7s）;-7-[[（2-氨基-4-噻唑基-（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[3-（1，3，4-噻二唑-2-基）-硫代]-1-（E）-丙烯基]-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0.]辛-2-烯-2-甲酸，顺式（6s）（7s）;-5-[3-[7-[[（2-氨基-4-噻唑基）-（二氟甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0.]辛-2-烯-3-基]-2-（E）-丙烯基]-2-甲基噻唑[4，5-c]吡啶鎓的内盐，顺式（6s）（7s）。

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