竹叶黄酮和壳寡糖的组合物，其制备方法和应用

1.一种竹叶黄酮壳寡糖口服溶液，其处方量以重量百分比计，含有：
竹叶黄酮               0.8%，
壳寡糖                 2%，
三氯蔗糖               0.015%，
精氨酸                 适量，调节pH至6.5，
纯化水                 加至100%；
制备：(1)配料：按配方称取竹叶黄酮、壳寡糖，加入纯化水中，搅拌混合分散均匀，定容至所需生产量；
(2)溶解：向(1)中配制好的液体中加入精氨酸，使液体的pH为6.5，加入三氯蔗糖，完全溶解，搅拌均匀，得到澄清的溶液；
(3)灌装、灭菌：将溶液经500～1000目过滤，真空脱气,罐装,封口，在135℃条件下灭菌
4～10秒钟；
(4)包装、检验，即得。

竹叶黄酮和壳寡糖的组合物，其制备方法和应用\n技术领域\n[0001] 本发明涉及一种健康品组合物，及其制备方法和应用，具体是竹叶黄酮和壳寡糖的组合物，以及其制备方法和应用。本发明所述的健康品组合物，包括但不限于药物、医用食品、保健食品或功能食品、普通食品等。\n背景技术\n[0002] 竹叶黄酮，是从禾本科刚竹属毛环竹的竹叶中提取出来的具有生理活性的生物黄酮，它是一种高效的生物抗氧化剂，是人体必需的营养素，具有保护心脑血管，改善心肌缺血、改善脑缺血、调节血脂,降低血液粘稠度的作用，具有防治心脑血管疾病，抗氧化、抗炎以及调节免疫的功能，当人体缺乏时，容易导致心脏和大脑功能不全、血管硬化等疾病的产生。\n[0003] 壳寡糖:又称作壳聚寡糖、低聚壳聚糖，是以壳聚糖为原料，经酶解工艺精制成，分子量≤3200Da，是自然界中唯一带正电荷阳离子的碱性氨基低聚糖，其分子量低、水溶性好、易被人体吸收、生物活性高，具有降血脂、保护心肌细胞、调节免疫（体液免疫和细胞免疫）、保护肠道功能、保护肝脏功能、抗自由基脂质过氧化反应、抗肿瘤、降血糖、促进钙吸收和骨骼健康等作用，对于人体健康十分重要。\n[0004] 竹叶黄酮或壳寡糖已经被加工成各种保健食品，如胶囊、片剂等，还没有发现竹叶黄酮和壳寡糖的组合物。\n[0005] 不利的影响是，一方面，竹叶黄酮的稳定性并不好，尤其在水环境中、制剂的加工过程中，往往是在含水环境，并且采用加热条件下进行，加剧了竹叶黄酮的降解，对制剂的使用安全带来不利与隐患；另一方面，竹叶黄酮的疗效作用相对较弱，通常需要用复方形式提高其疗效作用。\n发明内容\n[0006] 发明人惊喜地发现，竹叶黄酮和壳寡糖的组合，一方面有利于竹叶黄酮的稳定性，另一方面，也提高了其药物疗效。\n[0007] 本发明的目的是提供一种含有竹叶黄酮与壳寡糖的健康品组合物，所述竹叶黄酮还包括其药学上可接受的盐或溶剂合物。\n[0008] 本发明的另一个目的是提供上述组合物的制备方法；\n[0009] 本发明还涉及上述组合物在药物中的应用、医药用途。\n[0010] 本发明组合物包括两种组合方式：\n[0011] 一种组合方式是将竹叶黄酮与壳寡糖以复方制剂的形式存在，并且所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型。使用相应的药用载体或辅料，采用不同的制备工艺可制成不同的复方药物制剂。应当理解的，复方制剂是指将竹叶黄酮与壳寡糖作为药物活性成份而制成单独的制剂，可以是药剂学上能够接受的任何药物剂型，优选口服制剂，例如口服溶液剂、片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片，等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂(包括肠溶微丸)、滴丸剂、干混悬剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型，或者是注射剂或透皮吸收剂，注射用粉针剂( 包括注射用无菌灌装粉针剂、冻干粉针剂)、水溶液注射剂、注射剂还可以是以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用( 包括静脉推注和静脉滴注) 的水溶液；还包括皮肤外用的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂，等等；也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上使用的口服溶液剂、片剂(包括分散片、缓控释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)；\n[0012] 另一种组合方式是将竹叶黄酮与壳寡糖分别制成单独的制剂,在使用时,患者可以先后依次用药,也可以将分开的竹叶黄酮的制剂与壳寡糖的制剂混合后同时用药,以最终达到使用本发明所述的组合药物的目的,必须的,为了方便患者用药和表示药物组合的特征,应当将两种单独的制剂包装在同一个药盒中；进一步的，竹叶黄酮与壳寡糖是单独制剂时，两者的药物剂型可以相同，也可以是不同的，如竹叶黄酮片和壳寡糖片药物组合物、竹叶黄酮胶囊和壳寡糖胶囊药物组合物、竹叶黄酮片和壳寡糖胶囊药物组合物、竹叶黄酮胶囊和壳寡糖片药物组合物，也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上使用的口服溶液剂、片剂(包括分散片、缓控释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。\n[0013] 应当理解,可同时或顺次给予本发明组合的化合物，这些组合化合物可以为同一或不同的药物组合物。如果顺次给药，第二种活性组分的延迟给药不应降低该活性成分组合之间的协同治疗作用或者协同的药物作用机理的效果。还应当理解，无论同时或顺次给药，竹叶黄酮和壳寡糖都可以以单独或任何组合形式给药，优选将竹叶黄酮和壳寡糖同时给药或以单独药剂形式顺次给药，最优选同时给药。\n[0014] 优选以单一组合制剂形式给予本发明的药物组合，例如口服溶液剂、片剂，片剂中特殊的是双层片、咀嚼片，再如胶囊剂、粉剂或颗粒剂、液体制剂、含酒精溶液制剂、茶剂，等等。\n[0015] 特别的，本发明提供的含有竹叶黄酮和壳寡糖的药物组合物，当药物剂型是片剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂等固体制剂时，其中竹叶黄酮或壳寡糖是以微粉形式制成的组合物，优选竹叶黄酮和壳寡糖是通过低温气流破壁粉碎技术进行粉碎，其粉末粒度大于800目，优选粉末粒度在800～1000目，乃至优选粉末的粒度大于1000目。\n[0016] 本发明的另一方面提供竹叶黄酮与壳寡糖以协同作用的药物剂量的比率存在的本发明组合。\n[0017] 本发明的另一方面提供竹叶黄酮与壳寡糖以任意比例的组合，优选以协同作用的剂量的比率存在的本发明组合，或者优选以壳寡糖能保护竹叶黄酮在制剂中的稳定性或者提高该制剂在加工制备过程中的稳定性的剂量的比率存在于本发明组合，竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(0.1～5):1的比例组合，\n[0018] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(0.2～4.5):1的比例组合，\n[0019] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(0.3～4.5):1的比例组合，\n[0020] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(0.4～4.5):1的比例组合，\n[0021] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(0.5～4):1的比例组合，\n[0022] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(0.7～3.5):1的比例组合，\n[0023] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(0.8～3.3):1的比例组合，\n[0024] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(0.9～3):1的比例组合，\n[0025] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(1～2.8):1的比例组合，\n[0026] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(1.2～2.7):1的比例组合，\n[0027] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(1.3～2.6):1的比例组合，\n[0028] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(1.4～2.5):1的比例组合，\n[0029] 优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(1.5～2.5):1的比例组合，\n[0030] 具体的，例如优选竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:\n1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:\n1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、\n3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、\n4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5:1，等等。\n[0031] 所述竹叶黄酮还包括其药学上可接受的盐或溶剂合物，组合物中竹叶黄酮与壳寡糖的用量一般可采用其单独使用时显示治疗或预防作用效果的量是比较有利的。\n[0032] 竹叶黄酮口服适用的剂量一般为成人每日100～2500mg水平给予该化合物，优选每日200～2000mg单次或分两次给予该化合物，例如250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、\n800mg、1000mg、1500mg、1800mg、2000mg，以及给予有效剂量的壳寡糖，例如100mg、200mg、\n300mg、400mg、500mg、、600mg、800mg、1000mg、1800mg、2000mg，等等。\n[0033] 应当理解的，本发明含有竹叶黄酮和壳寡糖的组合物，视需要还可以含有其它药物功效成分，例如丹参、川芎、银杏叶、红花或者他们的提取物。\n[0034] 优选的，竹叶黄酮与壳寡糖的药物组合物，其中优选每单位制剂中含有50～\n2000mg竹叶黄酮和50～1000mg壳寡糖,\n[0035] 例如，每单位制剂中含有50～500mg竹叶黄酮和50～200mg壳寡糖，\n[0036] 例如，每单位制剂中含有200～500mg竹叶黄酮和100～200mg壳寡糖；\n[0037] 具体的，每单位制剂中含有100mg竹叶黄酮和50mg壳寡糖，\n[0038] 或者每单位制剂中含有125mg竹叶黄酮和125mg壳寡糖，\n[0039] 或者每单位制剂中含有150mg竹叶黄酮和50mg壳寡糖，\n[0040] 或者每单位制剂中含有200mg竹叶黄酮和100mg壳寡糖，\n[0041] 或者每单位制剂中含有250mg竹叶黄酮和125mg壳寡糖，\n[0042] 或者每单位制剂中含有500mg竹叶黄酮和125mg壳寡糖，等等。\n[0043] 虽然可以以化学原料形式给予药物组合的活性组分，但优选以药用组合物形式给予。本发明药用组合物包含竹叶黄酮和所述壳寡糖，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的本发明的药物组合。这些载体必须是可接受的，即可与配方的其它组分相容，并对其接受者无毒。当单独给予该组合物的各个组分时，它们一般各自是药用组合物形式。除另有说明，本发明所指的组合物是指含有竹叶黄酮与壳寡糖的药物组合或其中竹叶黄酮与壳寡糖的各组分的药物组合的组合物。\n[0044] 优选的，竹叶黄酮和壳寡糖的组合一般是单位剂量形式的具有一种或多种药学上可接受的载体的药用组合物，常用的单位制剂中含有的竹叶黄酮与壳寡糖的剂量在以上所述中已经明确。\n[0045] 使用相应的、不同的药用载体和制备工艺，可以将本发明药物组合物制成不同的药物剂型。本领域内的技术人员可以理解到的是，这些药用载体是为了便于生产加工成各种剂型、确保药物的安全、有效与稳定等因素，以及根据不同的药物剂型和药物自身的理化性质来选用的。药用载体的选择使用是本发明领域内的技术人员熟知和显而易见的。\n[0046] 应当理解，对于口服或注射剂，按照本领域熟知的方法，通常根据不同的药剂来选用或组合使用药用载体，可选择性的包括赋形剂或稀释剂，例如微晶纤维素、甘露醇、植脂末、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、右旋糖酐、泊洛沙姆、氯化钠、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精及其衍生物，等等；对于口服固体制剂，还可以选择性的包括粘合剂，例如聚维酮( 聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；还包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、十二烷基硫酸钠，等等；还可选择性的包括崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉，等等；\n还可选择性的包括表面活性剂或助溶剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80，等等；还可包括pH 值调节剂或缓冲剂或助溶剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、乳酸、碳酸钠、氢氧化钠，碱性有机化合物，如精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇，等等；还可选择性的包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可选择性的包括稳定剂和抗氧剂，例如金属络合剂选用乙二胺四乙酸及其盐(依地酸钙钠、依地酸二钠) 等、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、维生素E，等等；还可选择性的包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。还应当理解，物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(肠溶包衣材料)，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等；还可选择性的包括适宜的增溶剂，如聚山梨醇酯-80 ；还可包含适宜的色素，如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素，等等。应当理解，上述“可选择性的包括”是指即可以视需要选择使用，也可以不使用。\n[0047] 特别的，本发明所述竹叶黄酮与所述壳寡糖的药物组合物，竹叶黄酮与壳寡糖的化学成分在药剂释放形式上可以不同，例如竹叶黄酮可以缓释或控释的形式出现，而壳寡糖也可以缓释或控释的形式出现，以改善竹叶黄酮与壳寡糖在起效或代谢方面的时间差异所造成的血药浓度的不协同作用。\n[0048] 本发明申请中，“组合物”是指所述的一种或多种化合物或其生理上/药学上可接受的盐或前药，与其它化学成分，例如生理上/药学上可接受的载体或赋形剂形成的混合物，药物组合物的目的是有利于药物的施用、携带、保存；这里所说的“给药”是指为了预防或者治疗疾病而向有机体（包括患者或健康人群）投送所述的化合物、其可药用的盐或其溶剂化物；所述“每单位制剂”是指最小包装或最小给药形式的制剂单元，如每一瓶口服溶液、每一粒胶囊、每一粒片剂或丸剂、每一袋颗粒剂或粉剂、每一支注射剂或注射液、每一瓶注射剂或注射液、每一枚栓剂、每一瓶滴眼液、每一管软膏剂，等等。\n[0049] 另一方面的，现已发现，竹叶黄酮与壳寡糖组合使用时，其显示出出乎意料的优点，尤其是该药物组合显示出优秀的、意想不到的在改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞的作用。优选的，本发明竹叶黄酮与壳寡糖的药物组合物,用于制备治疗或预防心脑血管疾病的药物，在制备抗动脉粥样硬化的药物中的应用，以及在降低发生心肌梗死、脑卒中或心血管疾病导致的风险的应用，特别的，用于改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞、降血脂、防治心脑血管疾病，等等。\n[0050] 因此，另一方面的，本发明提供一种改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞的药物组合物,它含有竹叶黄酮和壳寡糖，其中所述竹叶黄酮还包括其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述壳寡糖也包括其药学上可接受的盐或溶剂合物。本领域技术人员可以理解的，这种改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞的药物组合物中，竹叶黄酮与壳寡糖的组合方式、每单位制剂中的剂量配比以及含量，与本发明前述的内容完全一样。\n[0051] 进一步的，本发明还提供了竹叶黄酮与壳寡糖的药物组合物的制备方法，它包括将竹叶黄酮和壳寡糖与药学上可接受的药用载体混合而制成药剂学上可接受的任何药物制剂，例如竹叶黄酮和壳寡糖与药用载体干粉混合、干法制粒混合(干法制粒机处理)、湿法制粒混合(以水或乙醇溶液湿法制粒)、液态或半固态混合(如软胶囊剂的内容物、滴丸滴液混合) 等，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂(包括肠溶微丸)、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型，注射用粉针剂(包括注射用无菌灌装粉末、冻干粉针剂)、水溶液注射剂，注射剂还可以是以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用(包括静脉推注和静脉滴注) 的水溶液，也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓控释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等；或者，\n[0052] 本发明还提供的竹叶黄酮和壳寡糖的药物组合物的制备方法，它包括将竹叶黄酮和壳寡糖分别与药学上可接受的药用载体混合制成单独的药物制剂，并且将两种单独的药物制剂包装在同一个药盒中，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂(包括肠溶微丸)、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型，注射用粉针剂(包括注射用无菌灌装粉末、冻干粉针剂)、水溶液注射剂，注射剂还可以是以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用(包括静脉推注和静脉滴注) 的水溶液。也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、泡腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓控释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。\n[0053] 优选的，本发明提供一种含有竹叶黄酮、壳寡糖和水的溶液组合物，所述竹叶黄酮与壳寡糖以重量比为(0.1～5):1的比例组合，所述组合物中水的含量以重量比计大于70%，进一步的，本发明上述的含有竹叶黄酮、壳寡糖和水的溶液组合物，还可以含有甜味剂，所述甜味剂选自木糖醇、甜菊糖甙、果糖、葡萄糖、蔗糖、三氯蔗糖、山梨糖醇、果葡糖浆、蛋白糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、蜂蜜、多聚葡萄糖中的至少一种。\n[0054] 进一步的，本发明提供一种含有竹叶黄酮、壳寡糖和水的溶液组合物的制备方法，它包括：将竹叶黄酮、壳寡糖与水混合而制成均匀的液体，其中水的含量以重量比计大于\n70%；特别的，本发明提供一种含有竹叶黄酮、壳寡糖和水的溶液组合物的制备方法，它包括：\n[0055] (1)配料：按配方称取竹叶黄酮、壳寡糖，加入纯化水中，搅拌混合分散均匀，定容至所需生产量；\n[0056] (2)溶解：向(1)中配制好的液体中加入pH调节剂，使液体的pH在5.5～7.0，搅拌均匀，得到澄清的溶液；\n[0057] (3)灌装、灭菌：将溶液经500～1000目过滤，真空脱气,罐装,封口，并在85～135℃条件下灭菌4秒～35分钟；\n[0058] (4)包装、检验，即得本发明产品；\n[0059] 所述pH调节剂包括下述一种或多种成分：精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇、氢氧化钠、氢氧化钾。\n[0060] 更进一步的，本发明还提供竹叶黄酮与壳寡糖的组合物用于制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用，在制备抗动脉粥样硬化的药物中的应用，以及在制备降低发生心肌梗死、脑卒中或心血管疾病导致的风险的药物中应用，特别的，用于制备改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞、降血脂、防治心脑血管疾病的药物中的应用。\n[0061] 现已发现，竹叶黄酮与壳寡糖组合使用时，其显示出出乎意料的优点，尤其是该药物组合显示出优秀的、意想不到的在改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞的作用,以及在抗动脉粥样硬化的作用。优选的，本发明竹叶黄酮与壳寡糖的药物组合物,在制备抗动脉粥样硬化的药物中的应用，在制备改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞的药物中的应用。\n[0062] 具体实施方式  在本发明的实施过程中,本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明的应用等做进一步具体说明,但并不表示实施例对本发明的限制。\n[0063] 实施例1、竹叶黄酮壳寡糖口服溶液及其制备\n[0064] 处方量以重量百分比计，含有：\n[0065] 竹叶黄酮               0.5%～2.5%，优选为0.8%，\n[0066] 壳寡糖                 0.5%～5%，优选为2%，\n[0067] 三氯蔗糖               0～0.05%，优选为0.015%，\n[0068] 精氨酸                 适量，调节pH至4.5～7.5，\n[0069] 纯化水                 加至100%；\n[0070] 制备：(1)配料：按配方称取竹叶黄酮、壳寡糖，加入纯化水中，搅拌混合分散均匀，定容至所需生产量；\n[0071] (2)溶解：向(1)中配制好的液体中加入精氨酸，使液体的pH在4.5～7.5，优选pH6.5，加入三氯蔗糖，完全溶解，搅拌均匀，得到澄清的溶液；\n[0072] (3)灌装、灭菌：将溶液经500～1000目过滤，真空脱气,罐装,封口，并在85～135℃条件下灭菌4秒～35分钟，优选在135℃条件下灭菌4～10秒钟；\n[0073] (4)包装、检验，即得竹叶黄酮壳寡糖口服溶液。\n[0074] 实施例2、竹叶黄酮壳寡糖口服溶液及其制备\n[0075] 处方量以重量百分比计，含有：\n[0076] 竹叶黄酮               0.5%～2%，优选为1%，\n[0077] 壳寡糖                 0.5%～2.5%，优选为1%，\n[0078] 果糖                   0～10%，优选为7%，\n[0079] 葡萄糖                 0～10%，优选为7%，\n[0080] 赖氨酸                 适量，调节pH至4.5～7.5，\n[0081] 纯化水                 加至100%；\n[0082] 制备：(1)配料：按配方称取竹叶黄酮、壳寡糖，加入纯化水中，搅拌混合分散均匀，定容至所需生产量；\n[0083] (2)溶解：向(1)中配制好的液体中加入赖氨酸，完全溶解，搅拌，得到澄清的溶液，再加入果糖、葡萄糖，完全溶解后搅拌均匀，使液体的pH在4.5～7.5，优选pH6.5；\n[0084] (3)灌装、灭菌：将溶液经500～1000目过滤，真空脱气,罐装,封口，并在85～135℃条件下灭菌4秒～35分钟，优选在135℃条件下灭菌4～10秒钟；\n[0085] (4)包装、检验，即得竹叶黄酮壳寡糖口服溶液。\n[0086] 实施例3、竹叶黄酮壳寡糖片剂及其制备\n[0087] 处方量以重量百分比计，含有：\n[0088] 竹叶黄酮                       50～100g，\n[0089] 壳寡糖                         50～80g，\n[0090] 甘露醇                         100～160g，\n[0091] 磷酸氢钙                       50～85g，\n[0092] 羧甲基淀粉钠                   10～18g，\n[0093] 2.5%羟丙基纤维素水溶液         适量，\n[0094] 硬脂酸镁                       5～8g，\n[0095] 制备：将竹叶黄酮、壳寡糖、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，按处方量称取后，先将竹叶黄酮和壳寡糖混合均匀，得到A混合粉末，待用，另将羧甲基淀粉钠与磷酸氢钙按等量递加法混合均匀，然后与甘露醇混合均匀，得到B混合粉末，然后将A混合粉末与B混合粉末混合均匀，加入2.5%羟丙基纤维素水溶液制成软材，过24目筛制粒，60℃干燥后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，即得。\n[0096] 实施例4、竹叶黄酮壳寡糖咀嚼片及其制备\n[0097] 处方量以重量百分比计，含有：\n[0098] 竹叶黄酮                       50～100g，\n[0099] 壳寡糖                         80～150g，\n[0100] 木糖醇                         100～300g，\n[0101] 植脂末                         300～900g，\n[0102] 硬脂酸镁                       5～8g，\n[0103] 制备：采用干法直接混合压片，将竹叶黄酮、壳寡糖分别过100目筛，按处方量称取后，先将竹叶黄酮和壳寡糖混合均匀，得到A混合粉末，待用，另将木糖醇与植脂末混合均匀，得到B混合粉末，然后将A混合粉末与B混合粉末混合均匀，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，即得竹叶黄酮壳寡糖咀嚼片。\n[0104] 实施例5、竹叶黄酮壳寡糖胶囊及其制备\n[0105] 处方量以重量百分比计，含有：\n[0106] 竹叶黄酮                         50～200g，\n[0107] 壳寡糖                           80～150g，\n[0108] 甘露醇                           50～100g，\n[0109] 预胶化淀粉                       50～100g，\n[0110] 羧甲基淀粉钠                     5～10g，\n[0111] 3%聚乙烯吡咯烷酮的70%乙醇溶液    适量，\n[0112] 硬脂酸镁                         2～5g，\n[0113] 制备：将竹叶黄酮、壳寡糖、甘露醇、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，按处方量称取后，先将竹叶黄酮和壳寡糖混合均匀，得到A混合粉末，待用；另将甘露醇、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，得到B混合粉末，然后将A混合粉末与B混合粉末充分混合均匀，加入水溶液3%聚乙烯吡咯烷酮的70%乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，60℃烘干，干颗粒过18目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，填充至1000粒胶囊，即得。\n[0114] 实施例6、本发明竹叶黄酮与壳寡糖组合物的稳定性研究\n[0115] 完全按照实施例1的优选量配方，按所述制备方法制成竹叶黄酮壳寡糖溶液；另外，以蔗糖代替壳寡糖，其它成分与实施例1的优选量配方完全一样，采用同样的制备方法，得到竹叶黄酮蔗糖溶液，对两种溶液加热煮沸和反复融冻3次，分别对比操作前后的总黄酮含量和物态变化，分析和比较其稳定性。总黄酮含量的测定采用硝酸铝亚硝酸钠比色法,以芦丁为标样, 在510nm波长处测定，结果如下表1。\n[0116] 表1\n[0117]\n   比较内容 总黄酮含量 加热煮沸20min 反复融冻3次\n实施例1制备的竹叶黄酮壳寡糖溶液 下降0.91% 无明显变化 无明显变化\n竹叶黄酮蔗糖溶液 下降7.69% 少量沉淀析出 较多沉淀析出，液体分层，颜色不均匀[0118] 由表1可以看出，本发明竹叶黄酮与壳寡糖组合物溶液的稳定性显著高于常规竹叶黄酮溶液，显示出壳寡糖具有十分显著地保护竹叶黄酮稳定性的作用（p<0.001），防止其降解；另外，对于溶液的物态的稳定性也有良好的保护作用。\n[0119] 实施例7、竹叶黄酮与壳寡糖的组合物在改善心肌缺血方面的作用\n[0120] 动物：SD大鼠，雌雄各半，体重160～190g。\n[0121] 心肌缺血模型：取大鼠用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧固定于手术台，暴露气管，开胸前插呼吸机，在胸骨左侧3、4肋骨处开胸，暴露心脏，在左心耳根部与肺部动脉圆锥间以手术针穿线结扎左冠状动脉，关闭胸腔，形成心肌缺血模型。\n[0122] 实验方法：将大鼠随机分为模型对照组、给药组，其中给药组在正常喂饲基础上分别给予口服灌胃竹叶黄酮10mg/kg、壳寡糖10mg/kg、竹叶黄酮与壳寡糖的（1:1）组合物l0mg/kg，各给药组连续给药3天后，于第4天进行心肌缺血模型，造模成功后分别给予口服灌胃竹叶黄酮10mg/kg、壳寡糖10mg/kg、竹叶黄酮与壳寡糖的（1:1）组合物l0mg/kg,给药后\n180min，立即取下心脏，用生理盐水冲洗，称量全心重(g)，沿冠状沟剪去心房及各大血管，称心室重(g)，将心室置于冰箱中冷冻后，在心脏结扎线以下，平行于冠脉沟均匀地将心室部分横断切成5片，每片厚约 1～2mm，5片的重量为扎下区的重量(g)，然后置于硝基四氮唑蓝(N-BT)染液中，37℃水浴箱中恒温染色15min后取出，正常心肌染为暗蓝色，梗死区心肌则不着色或浅黄色。绘制每片心肌两面的梗死区、非梗死区及空腔范围。用剪纸法，测量每片心肌两面的梗死区及正常心肌的重量(mg)，称出5片的总重量即为心室总重量(mg)。分别计算全心梗死区、心室组梗死区、扎下区梗死区的心肌梗死百分比（%），组间比较用 t检验，结果见表2。\n[0123] 表2  竹叶黄酮与壳寡糖的组合物对心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响\n[0124] ( ，%，n=8)\n[0125]\n组别 梗死区/全心 梗死区/心室 梗死区/扎下区\n模型对照组 22.31±4.76 25.64±5.41 28.75±5.30\n竹叶黄酮组 11.65±4.18 14.68±4.53 17.18±4.86\n壳寡糖组 17.61±4.12 18.97±5.06 21.76±5.23\n竹叶黄酮与壳寡糖的（1:1）组合物组 8.52±3.19 10.83±3.52 14.89±3.57\n[0126] 结论：本发明竹叶黄酮与壳寡糖的组合物在SD大鼠心肌缺血的动物模型中，能显著降低梗死面积，表现出良好的改善心肌缺血、保护心肌细胞的作用；相对于模型对照组，竹叶黄酮与壳寡糖的组合物组具有非常显著差异，p<0.01；相对于竹叶黄酮组和壳寡糖组，也具有十分显著差异，p<0.05。显示出本发明药物组合物在改善心肌缺血、保护心肌细胞的突出作用。\n[0127] 实施例8、竹叶黄酮与壳寡糖的组合物在抗动脉粥样硬化方面的作用\n[0128] 应用大鼠主动脉粥样硬化模型做比较研究。\n[0129] 方法：采用喂饲高脂饲料及维生素D3联合造模的方法，构建大鼠主动脉粥样硬化模型，将造模大鼠随机分为空白组、模型组、竹叶黄酮组给药组、壳寡糖组给药组、竹叶黄酮与壳寡糖组合物给药组，每组 8只。\n[0130] 实验分组：\n[0131] （1）空白组：基础颗粒饲料喂饲；\n[0132] （2）模型组：造模饲料(基础颗粒饲料 +2%猪油 +1%胆固醇)；\n[0133] （3）竹叶黄酮组给药组：造模饲料喂饲+竹叶黄酮（15mg/kg）；\n[0134] （4）壳寡糖组给药组：造模饲料喂饲+壳寡糖（15mg/kg）；\n[0135] （5）竹叶黄酮与壳寡糖组合物给药组：造模饲料喂饲+竹叶黄酮与壳寡糖组合物（1:1）（15mg/kg）。\n[0136] 造模方法：每日1次，连续给药8周，给药组和模型组在给药期间继续喂饲高脂饲料，并灌胃给予造模药物丙基硫氧嘧啶以加快模型形成 ；空白组喂饲基础饲料。\n[0137]  脂质斑块的病理组织学检查：造模期结束后，取各组大鼠主动脉血管标本，纵向剖开，生理盐水冲洗，置于 10%中性甲醛中固定。标本经苏丹IV染色后应用图象分析仪测定主动脉内膜脂质斑块面积百分比(脂质斑块面积与血管总面积的比值)。 结果如下表3。\n[0138] 表3\n[0139]\n[0140] 结论：本发明竹叶黄酮与壳寡糖的组合物在大鼠动脉粥样硬化模型形成中，能显著降低主动脉脂质斑块面积比值，相对于模型组，具有非常显著差异，p<0.01，并且优于竹叶黄酮组给药组和壳寡糖组给药组，p<0.05。说明本发明竹叶黄酮与壳寡糖的组合物组合物具有显著抗动脉粥样硬化方面的作用，这对于降低发生心肌梗死、脑卒中或心血管疾病导致的风险的有重要意义。\n[0141] 实施例9、实施例1至实施例5所述的竹叶黄酮与壳寡糖的组合物在下述方面的应用：\n[0142] 在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物，以及在降低发生心肌梗死、脑卒中或心血管疾病导致的风险的药物中的应用；\n[0143] 在制备抗动脉粥样硬化的药物中的应用；\n[0144] 在制备改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞、降血脂、防治心脑血管疾病的药物中的应用。