一种改善类风湿性关节炎的中药组合物

1. 一种改善类风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于它按重量份数是由40份的白 苟、15份的桂枝、15份的知母、20份的香附、15份的川考、40份的山龙、20份的元胡、20份的伸 筋草、20份的透骨草、20份的鹿衔草、15份的威灵仙、15份的仙灵脾、15份的秦艽和10份的甘 草制成。

一种改善类风湿性关节炎的中药组合物\n技术领域\n[0001] 本发明涉及一种中药组合物。\n背景技术\n[0002] 类风湿关节炎(rheumatoidarthritis ,RA)是引起关节炎症和破坏的一种常见的 自身免疫性疾病。该病发病率较高(0.32-0.36%)，致残率高，严重影响患者的生存质量。祖 国医学对类风湿关节炎的认识，距今已有两千多年历史，《素问.痹论》指出："风，寒，湿三气 杂至，合而为痹。而痹症是所有风湿病的中医病名的统称，《素问.气穴论》谓"积寒留舍，营 卫不居，卷肉缩筋，肋肘不得伸，内为骨痹"。可以看做是对类风湿关节炎关节强直，骨质破 坏的描述。后世医家以张仲景为代表在此基础上进行了有益的发挥和补充。〈金匮要略.中 风历节病脉证并治第五〉中谓"病历节，不可曲伸，疼痛"；"诸肢节疼痛，身体旭赢，脚肿如 脱，头眩短气，温温欲吐，桂枝芍药知母汤主之。此后对类风湿关节炎中医病名多以历节命 名。\n[0003] RA的治疗问题已经引起临床的普遍关注。目前有大量药物用于RA的治疗，如非甾 体类抗炎药、糖皮质激素、抗风湿药以及生物制剂等。但是仍没有有效的药物治疗方案可以 治愈RA。尽管许多抗风湿药物的联合已在很大程度上缓解了 RA患者的病情，但是传统药物 往往伴随较大的副作用。目前受到广泛关注的是生物制剂的开发，其中应用较普遍的是 TNF-α单克隆抗体。但治疗观察却发现并不是所有的RA患者均对TNF-α单克隆抗体有反应 性，并且即使是有反应性的患者其达到临床缓解的比率仅占25%_50%;生物制剂另一个弊端 是治疗费用昂贵。所以这些药物长期作为二、三线用药待选。\n[0004 ]随着病情的加重RA患者往往失去行动能力，严重影响生活质量，因此RA治疗中亟 待能够有效控制炎症反应，延缓患者疾病的进展，并且最大程度的降低药物副作用带来的 困扰，提高RA患者的生活质量且价格合理的药物。中医中药治疗类风湿关节炎历史悠久，由 于类风湿关节炎病程长，发病与自身免疫相关且机制复杂，现有中药组方往往都很复杂，很 多组方中含有有毒副作用的虫类药物或激素成份。由于配方复杂且很多配方含有血肉有情 之品，价格相对昂贵。\n发明内容\n[0005] 本发明旨在提供一种改善类风湿性关节炎的中药组合物，所述中药组合药物是为 了克服了现有技术中药物副作用大、价格高等不足之处，为了解决已有中药中的药物配方 复杂，含有激素和有毒成分，容易引起并发症的问题。\n[0006] 本发明的一种改善类风湿性关节炎的中药组合物，按重量份数是由35~45份的白 芍、10~20份的桂枝、10~20份的知母、15~25份的香附、10~20份的川芎、35~45份的山 龙、25~35份的元胡、15~25份的伸筋草、15~25份的透骨草、15~25份的鹿衔草、10~20份 的威灵仙、10~20份的仙灵脾、10~20份的秦艽和5~15份的甘草组成。\n[0007] 本发明包含以下有益效果：\n[0008] 本发明的中药组合物动物实验表明可以降低Cl A小鼠的关节炎评分，阻止病理学 进展;延缓CIA小鼠体重下降程度，降低足爪肿胀程度;临床实验可以降低疼痛指数、压痛指 数、肿胀指数及关节功能分级;缩短晨僵时间与15米步行实验时间，提高双手平均握力及改 善血沉与C反应蛋白，表明其改善类风湿性关节炎疗效确切显著，同时该中药组合物药味数 少，便于制备，原材料丰富易得，成本低，适于推广，无毒副作用，易于被患者接受。对患有类 风湿关节炎的患者进彳丁治疗，其治疗总有效率为90%。\n[0009] 本发明的中药组合物方解如下：\n[0010] 白芍:苦、酸、微寒，归肝、脾经。功效:养血敛阴，柔肝止痛，平抑肝阳，现代药理研 究显示，白芍含有的主要成份白芍总甙具有抗炎和镇痛作用，可以治疗大鼠佐剂性关节炎， 白芍总甙调节IL-I的产生可能是其发挥免疫调节及防治关节炎的机制之一；白芍总甙现已 临床应用改善类风湿性关节炎。\n[0011] 桂枝：辛、甘、温，归心、肺、膀胱经。功效:发汗解表，温经通阳。现代药理研究表明 桂枝含有挥发油〇. 2%~0.9%，油中主要成分是桂皮醛，桂枝具有抗病毒、抗菌、解热镇痛、利 尿、抗炎及抗过敏作用。\n[0012]知母:苦、甘、寒，归肺、胃、肾经。功效:清热泻火，滋阴润燥。现代药理研究证实知 母的有效成份为知母皂甙元、知母皂甙A与B、知母黄酮和知母留醇，可以抗病原微生物、解 热、降血糖、抗肿瘤、抑制血小板聚集。\n[0013] 香附：辛、苦、甘、平，归肝、三焦经。功效:理气解郁，调经止痛，安胎。现代药理研究 表明香附含有葡萄糖、果糖、淀粉、挥发油，具有解热镇痛、降温、抗炎、抗菌、抑制前列腺素 生物合成等作用。\n[0014] 川芎：辛、温，归肝、胆、心经。功效:活血行气，祛风止痛。现代药理研究显示川芎所 含有效成分为川芎嗪和阿魏酸等，具有镇静、镇痛、抗菌、抗放射、利尿等作用。\n[0015] 山龙:甘、苦、温，归肝、肾、肺经。功效:舒筋活血，止咳化痰，祛风止痛。现代药理研 究证实山龙含有薯蓣皂甙、纤细薯蓣皂甙、穗菝葜留甙、25-D-螺留-3，5-二烯及对羟基苄基 酒石酸，具有镇咳、祛痰、平喘、降血压、降血脂、改善冠脉循环等作用。\n[0016] 元胡：辛、苦、温，归心、脾、肝、肺经。功效：活血化瘀，行气止痛。现代药理研究显 示，元胡中可分离出15种生物碱，具有镇痛作用，可以抑制大脑皮层及皮层下的电活动，能 保护大鼠因饥饿或注射可的松和利血平等所产生的实验性胃溃疡，减少胃液分泌，降低胃 酸及胃蛋白酶的量。\n[0017] 伸筋草:苦、辛、温，归肝经。功效:祛风散寒，除湿消肿，舒筋活络。现代药理研究表 明伸筋草有效成份复杂，含多种生物碱，具有降温、降血压、抑菌、增加心肌收缩力、兴奋平 滑肌作用。\n[0018] 透骨草:辛、温，归肝经。功效:祛风除湿，活血消肿止痛。现代药理研究证实透骨草 化学成分主要有生物碱、有机酸等，透骨草水煎剂的镇痛抗风湿作用与水杨酸类药物相似， 服药后2~3小时发挥作用，水煎剂外用有抗炎、杀菌、收敛创面作用。\n[0019] 鹿衔草:甘、苦、温，归肺、胃、肝、肾经。功效:补虚、益肾、祛风除湿、活血调经。现代 药理研究表明鹿衔草含N-苯基-2-萘胺，伞形梅笠草素，高熊果酚甙，没食子酸，原儿茶酸， 鹿蹄草素，槲皮素，没食子鞣质，肾叶鹿蹄草甙，金丝桃甙，没食子酰金丝桃甙等。具有抗菌、 抗孕、促进免疫、增加心肌收缩力抗心律不齐等作用。\n[0020] 仙灵脾：辛、甘、温，归肝、肾、经。功效:补肾壮阳，祛风除湿。现代药理研究证实仙 灵脾主要含黄酮类化合物、木脂素、生物碱、挥发油等，具有镇咳、祛痰与平喘、抗微生物、降 压、利尿、提高性兴奋性等作用。\n[0021] 威灵仙：辛、咸、温，归膀胱经。功效:祛风除湿，通络止痛。现代药理研究表明威灵 仙含白头翁素、白头翁内酯、留醇、糖类、皂甙、内酯、酚类、氨基酸等，具有降压、降血糖、抗 利尿、兴奋平滑肌、抗菌及引产等作用。\n[0022] 秦艽:辛、苦、微寒，归胃、肝、胆经。功效:袪风湿，舒筋络，清虚热。现代药理研究证 实秦艽含龙胆碱、龙胆次碱、秦艽丙素及龙胆苦甙。具有抗炎、抗菌、镇静、镇痛、降血压、升 血糖、拮抗组胺等药理作用。\n[0023] 桂枝、白芍、知母合用有祛风除湿，通阳散寒的功效;香附为血中气药，川芎为气中 血药，二药合用理气行血，祛风通络;元胡、威灵仙活血通络止痛;伸筋草、透骨草除湿消肿； 再佐以祛风除湿药山龙、鹿衔草、仙灵脾、秦艽，共奏理气温阳，活血通络，祛风除湿，消肿止 痛之功效。\n附图说明\n[0024] 图1为动物实验中的关节炎评分曲线图，其中，A为模型组关节炎评分曲线，B为低 剂量组关节炎评分曲线，C为中剂量组关节炎评分曲线，D为美洛昔康组关节炎评分曲线，E 为高剂量组关节炎评分曲线。\n具体实施方式\n[0025]\n具体实施方式一:本实施方式的一种改善类风湿性关节炎的中药组合物，按重量 份数是由35~45份的白芍、10~20份的桂枝、10~20份的知母、15~25份的香附、10~20份 的川芎、35~45份的山龙、25~35份的元胡、15~25份的伸筋草、15~25份的透骨草、15~25 份的鹿衔草、10~20份的威灵仙、10~20份的仙灵脾、10~20份的秦艽和5~15份的甘草组 成。\n[0026]本实施方式的中药组合物动物实验可以降低CIA小鼠的关节炎评分，阻止病理学 进展;延缓CIA小鼠体重下降程度，降低足爪肿胀程度;临床实验可以降低疼痛指数、压痛指 数、肿胀指数及关节功能分级;缩短晨僵时间与15米步行实验时间，提高双手平均握力及改 善血沉与C反应蛋白，表明其改善类风湿性关节炎疗效确切显著，同时该中药组合物药味数 少，便于制备，原材料丰富易得，成本低，适于推广，无毒副作用，易于被患者接受。\n具体实施方式 [0027] 二:本实施方式与一不同的是:所述的改善类风湿关 节炎的中药组合药物，按重量份数是由40份的白芍、15份的桂枝、15份的知母、20份的香附、 15份的川芎、40份的山龙、20份的元胡、20份的伸筋草、20份的透骨草、20份的鹿衔草、15份 的威灵仙、15份的仙灵脾、15份的秦艽和10份的甘草组成。其它与一相同。\n[0028] 本发明内容不仅限于上述各实施方式的内容，其中一个或几个具体实施方式的组 合同样也可以实现发明的目的。\n[0029]通过以下实施例验证本发明的有益效果：\n[0030] 1、动物实验 [0031] 1.1实验动物与试剂\n[0032] 1. 1.1动物雄性DBA/1小鼠 8-12周龄70只（上海斯莱克公司）\n[0033] 1.1.2.药品与试剂：牛II型胶原（美国SIGMA公司），弗氏完全佐剂（美国SIGMA公 司），脂多糖(美国SIGMA公司），中药混悬液(按实施方式二方法配制得到的中药混悬液），美 洛昔康(美国SIGM公司）\n[0034] 1.2实验方法\n[0035] 1.2.1配置中药组合药物混悬液:根据李仪奎主编的《中药新药药理学方法》，换算 出20g小鼠的用量，根据药物毒性实验的结果得出的最大耐受量，确定高、中、低三种剂量， 煎煮后过100目细筛，制成混悬液。\n[0036] 1.2.2建立(：14(胶原诱导的关节炎)模型：牛11型胶原（211^/1111)溶解于0.051乙酸 中，涡旋，4°C过夜备用。免疫第一天将牛II型胶原与弗氏完全佐剂等比例乳化。向DBA/1小 鼠尾部注射牛的II型胶原和弗氏完全佐剂的混合物0.1ml(含IOOyg牛II型胶原）。第21天， 初次免疫后的DBA/1小鼠腹腔注射0.1 mlPBS含有IOOyg牛II型胶原。免疫第28天，没有关节 炎症状的CIA小鼠腹腔注射40yg脂多糖。\n[0037] 1.2.3中药混悬液免疫干预CIA小鼠：免疫第21天，无关节炎症状的CIA小鼠随机分 成五组，分别为模型组，低剂量组（l〇g/kg/d)，中剂量组（15g/kg/d)，高剂量组(20g/kg/d)， 美洛昔康组(50mg/kg/d)，中药混悬液及对照药物灌胃给药，连用30天。\n[0038] 1.2.4-般状态观察:对小鼠的精神状态、进食、体重、毛发、活跃度进行观察。\n[0039] 1.2.5关节炎症状评分:从免疫第21天，每二天进行一次关节炎评分，评分标准如 下没有变化，0.25:-到二个趾红或肿;0.5:三到五个趾红或肿;踝关节肿胀;脚掌肿胀； 严重的肿胀和关节畸形，评分采用双盲法。\n[0040] 1.2.6足趾肿胀程度测定:从免疫第38起，每隔6天，用游标卡尺对后爪肿胀程度进 行测定，连续测3次。\n[0041] 1.2.7组织病理学进展：治疗后30天处死部分小鼠，分离膝关节、固定、石蜡包埋、 切片，组织学染色，对滑膜炎症程度(0-3级)和软骨破坏程度(0-4级）以及骨浸润进行评估， 评价各组小鼠的组织病理学进展。\n[0042] 1.2.8统计学分析实验数据采用SPSS17.0软件进行统计学处理。分析结果以^来 表示，多组样本均数的比较采用单因素方差分析，组间差异采用SNK检验。P〈0.05确定为差 异有统计学意义。\n[0043] 1.3实验结果\n[0044] 1.3.1中药混悬液对CIA小鼠体重的影响\n[0045] 在免疫后30天，模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组、美洛昔康组，CIA小鼠体重 均未见增长，反而呈现下降趋势，但高剂量组体重下降幅度小，模型组15.93±4.57(g)与高 剂量组19.01 ±5.22(g)相比有显著性差异(P〈0.05)。\n[0046] 1.3.2关节炎评分\n[0047]免疫21天起，每二天进行一次关节炎评分，直至第51天，与模型组相比，高剂量显 著降低CIA小鼠关节炎评分，各组关节炎评分见图1。\n[0048] 1.3.3足趾肿胀测量\n[0049] 免疫第50天模型组左后爪3.024±0.67(mm)与高剂量组2.227±0.803(mm)相比有 显著性差异(P〈〇.〇5)。\n[0050] 1.3.4关节组织病理\n[00511 治疗后第30天，高剂量组与模型组相比可以阻止软骨破坏及骨浸润。见表1。\n[0052] 表1CIA小鼠膝关节病理学染色评分（ks, n=5)\n[0055] 注:与模型组相比*Ρ〈0·05。\n[0056] 1.4药理毒理检测试验\n[0057] 1.4.1药理学试验\n[0058] 1 ·4· 1 · 1试验条件:选用ICR小鼠，分别以15g/kg、30g/kg和60g/kg三个给药剂量灌 胃给予中药混悬液(按实施方式二方法配制得到的中药混悬液）。\n[0059] 1.4.2.2试验结果:观察中药混悬液在不同剂量下对受试动物中枢神经系统的影 响：1)各给药组的小鼠活动较自如，步态、姿势正常;无流涎、肌颤、麻痹、抽搐、运动失调、不 安、奔跑嘶叫、反应过敏或卷缩竖毛、感觉迟钝等神经系统方面的异常表现;2)未见对小鼠 中枢神经系统明显影响，也不影响受试动物的机体协调运动功能;3)在对小鼠戊巴比妥钠 阈剂量和阈下剂量影响的实验中未发现药物与中枢抑制剂戊巴比妥钠之间有协同作用。\n[0060] 1.4.2安全性分析及评价\n[0061 ] 1 · 4 · 2 · 1试验条件:选用ICR小鼠，分别以15g/kg、30g/kg、60g/kg和70g/kg给药剂 量，采用灌胃给予中药混悬液(按实施方式二方法配制得到的中药混悬液），其中，最大给药 量中药混悬液为70g/kg体重(为临床拟用剂量的3.5倍），一天灌胃给药1次。\n[0062] 1.4.2.2试验结果:在此剂量下除给药当天，未见明显毒性反应，14天内动物无一 死亡，大体解剖亦未见对脏器的毒性改变。\n[0063] 1.4.3长期毒性测试\n[0064] 1.4.3.1试验条件：按体重等效剂量折算设计三个给药剂量组:选用SD大鼠，按所 分别以60、40、30g/kg/d(相当于临床拟用日剂量的5、3.3、2.5倍），每日灌胃给药1次，每周 给药7天，连续给药4周。\n[0065] 1.4.3.2试验结果：各组动物活动正常，毛色光润，所有体征与对照组比较未见差 别和异常改变，摄食量、体重、血液学和血液生化学指标、器官组织、脏器重量及脏器系数均 无明显改变，恢复期亦无延迟性毒性反应、无延迟性病理改变。\n[0066] 说明该药在60g/kg/d(相当于临床拟用日剂量5倍)剂量下，为无毒反应剂量，表明 该药物具有较大的安全空间，在推荐的使用剂量下是安全有效的。\n[0067] 2、临床实验\n[0068] 2.1病例来源\n[0069] 全部病例选自2008年1月至2008年12月就诊于哈尔滨医科大学附属第二医院风湿 科门诊的患者，其中男性27例，女性73例，年龄22-65岁，平均年龄43.5±21.5岁，病程最短 者六个月，最长者20年；123± 117月。\n[0070] 2.2诊断标准\n[0071]沿用美国风湿病学会1987年修订的分类标准，具体标准如下：\n[0072] 2.2.1关节内或周围晨僵持续至少1小时；\n[0073] 2.2.2至少同时有3个关节区软组织肿或积液；\n[0074] 2.2.3腕、掌指、近端指间关节区中，至少1个关节区肿胀；\n[0075] 2.2.4对称性关节炎；\n[0076] 2.2.5有类风湿结节；\n[0077] 2.2.6血清RF阳性(所用方法正常人群中不超过5%阳性）；\n[0078] 2.2.7X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙狭窄）。\n[0079] 符合以上7项中4项者可诊断为RA(第一至第四项病程至少持续6周）\n[0080] 2.3病例纳入标准\n[0081 ]凡符合西医诊断标准者，纳入实验病例。\n[0082] 2.4病例排除标准\n[0083] 2.4.1虽为本病但长期服用西药或其他药物者，必须停用否则宜排除。\n[0084] 2.4.2合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。\n[0085] 2.4.318岁以下，65岁以上患者，妊娠妇女，对本药过敏者。\n[0086] 2.4.4晚期畸形，残废，丧失劳动力者，一般宜排除\n[0087] 2.4.5不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效安全 性判断者。\n[0088] 2.5治疗方法\n[0089] 按具体实施方式二的配比得到的中药组合药物进行水煎服，日一剂，每日早晚分 月艮。以30日为一疗程。观察前2周起不得服用其他中西药物或采用其他治疗方法。治疗前后 进行全面检查，重点观察项目有晨僵、关节疼痛指数、压痛指数、肿胀指数、关节功能障碍指 数、双手平均握力、15米步行时间。实验室检查血沉(ESR)、类风湿因子(RF)、C反应蛋白，选 择拍关节肿胀X线片。\n[0090] 2.6疗效评定标准\n[0091]疗程结束后进行疗效评价。关节压痛指数、关节疼痛指数、关节肿胀指数分为3级； 关节功能分级为I、Π 、ΙΠ 、ΐν级。晨僵时间以分钟(min)计算，双手平均握力以mmHG计算，15 米步行时间以秒(s )计算。\n[0092]疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定。显效:主要症状、体征整体改善 率多75%。血沉及C-反应蛋白正常或明显改善或接近正常。进步:主要症状、体征整体改善率 多50%。血沉及C-反应蛋白有改善。有效:主要症状、体征整体改善率多30%。血沉及C-反应蛋 白有改善或无改善。无效:主要症状、体征整体改善率〈30%。血沉及C-反应蛋白无改善。 [0093] 2.7实验结果\n[0094] 2.7.1关节疼痛指数、压痛指数、肿胀指数治疗前与治疗后相比均有统计学意义， 检测结果见表2。\n[0095] 表2疼痛指数、压痛指数、肿胀指数治疗前后比较（.Ϋ±λ'，/?=100)\n[0097] 注：与治疗前相比*Ρ〈0·05。\n[0098] 2.7.2晨僵时间、关节功能分级、双手平均握力、15米步行时间治疗前与治疗后相 比均有统计学意义，检测结果见表3。\n[0099] 表3晨僵时间、关节功能分级、双手平均握力、15米步行时间治疗前后比较 (λ士，尸 100)\n[0101] 注:与治疗前相比，〈0.05。\n[0102] 2.7.3治疗前后血沉(ESR)、C-反应蛋白（CRP)相比有统计学意义，类风湿因子(RF) 治疗前与治疗后相比无统计学意义，主要实验室指标的变化见表4。\n[0103] 表4治疗前后ESR、RF及CRP的比较(is, «=1_)\n[0106] 注:与治疗前相比*Ρ〈0·05。\n[0107] 2.7.4综合疗效分析，本组100例，治疗后显效65例，进步15例，有效10例，无效10 例，总有效率90%。