多层渗透装置

1、一种用于向一种或多种使用环境控释一种或多种活性物质的改 进多层渗透装置，其中，该渗透装置包括：
a)压缩芯，其包含第一种活性物质和用于控制并连续释放 该第一 种活性物质的渗透剂；
b)半透过性膜，该膜包围所述芯并在其中具有预先形成的通路， 其对使用环境中的流体是可透过性的，而对第一种活性物质基本上是 非透过性的；
c)部分或者基本上完全包围所述半透过性膜的惰性 且完全可腐蚀 的或水溶性聚合物包衣，其包括聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯) 共聚物，而且在该膜中插有通路；以及
d) 包含第二种活性物质且用于快速释放该第二种活性物质的外包 衣，其中，第一种活性物质是在所述 聚合物包衣部分或者完全溶解或 者腐蚀后从所述芯释放的。
2、如权利要求1所述的渗透装置，其中，所述压缩芯进一步包括 聚(乙烯吡咯烷酮)。
3、如权利要求1所述的渗透装置，其中，所述半透过性膜基本上 由乙酸纤维素和聚(乙二醇)组成。
4、如权利要求1所述的渗透装置，其中，所述外包衣包括聚(乙 烯吡咯烷酮)和聚(乙二醇)。
5、如权利要求1所述的渗透装置，其中，在所述外包衣中的第二 种活性物质包括治疗性物质。
6、如权利要求1所述的渗透装置，其中，在所述芯中的第一种活 性物质包括治疗性物质。
7、如权利要求1所述的渗透装置，其中，在所述外包衣中的第二 种活性物质包括治疗性物质，而在所述芯中的第一种活性物质包括治 疗性物质。
8、如权利要求7所述的渗透装置，其中，第一和第二种活性物质 是相同的。
9、如权利要求8所述的渗透装置，其中，第一和第二种活性物质 是茶碱。
10、如权利要求1所述的渗透装置，其中，在所述外包衣中的第 二种活性物质包括治疗性物质，而在所述芯中的第一种活性物质包括 不同的治疗性物质。
11、如权利要求10所述的渗透装置，其中，第一种活性物质是伪 麻黄碱，而第二种活性物质是氯雷他定。
12、如权利要求10所述的渗透装置，其中，第一种活性物质是雷 尼替丁，而第二种活性物质是雷尼替丁和西沙必利的组合。
13、如权利要求10所述的渗透装置，其中，第一种活性物质是伪 麻黄碱，而第二种活性物质是阿司咪唑。
14、如权利要求10所述的渗透装置，其中，第一种活性物质是地 尔硫卓，而第二种活性物质是依那普利。
15、如权利要求1所述的渗透装置，其中，所述一种或多种使用 环境包括第一种使用环境以及不同的第二种使用环境。
16、如权利要求15所述的渗透装置，其中，所述第一种使用环境 是哺乳动物的胃区，而所述第二种使用环境是胃肠道向下的部分。
17、如权利要求1所述的渗透装置，其中，所述第一和第二种活 性物质被释放入相同的使用环境中。
18、如权利要求1所述的渗透装置，其中，该渗透装置包括影响 所述一种或多种活性物质按照以下释放方式中的一种或多种受控释放 的材料：pH依赖性释放、非pH依赖性释放、受控扩散、受控溶出、 假零级释放、零级释放、假一级释放、一级释放、二级释放、快速释 放、缓释、延迟释放、定时释放和/或持续释放。
19、如权利要求1所述的渗透装置，其中，在所述外包衣已至少 部分地溶解于使用环境中后，至少部分的所述聚合物包衣在使用环境 中的流体内溶解或腐蚀。
20、如权利要求1所述的渗透装置，其中，所述聚合物包衣是可 溶于所述外包衣也能够溶于其中的相同环境中的包衣、以及可溶于所 述外芯也能够溶于其中的相同环境中的包衣中的一种或多种。
21、如权利要求1所述的渗透装置，其中，所述半透过性膜包括 增塑剂以及一种或多种以下物质：纤维素醚、纤维素酯和纤维素醚酯。
22、如权利要求1所述的渗透装置，其中，所述外包衣进一步包 含聚(乙烯吡咯烷酮)。
23、如权利要求1所述的渗透装置，其中，所述聚合物包衣进一 步包含滑石和聚(乙二醇)中的一种或多种。
24、一种用于向一种或多种使用环境控释一种或多种活性物质的 多层渗透装置，其中，该渗透装置包括：
a)压缩芯，其包含第一种活性物质和用于控制并连续释放该第一 种活性物质的渗透剂；
b)半透过性膜，该膜包围所述芯并在其中具有预先形成的通路， 该半透过性膜对使用环境中的流体是可透过性的，而对第一种活性物 质基本上是非透过性的；
c)部分或者基本上完全包围所述半透过性膜的惰性且完全可腐蚀 的或水溶性聚合物包衣，而且在该膜中插有通路；以及
d)包含第二种活性物质且用于快速释放该第二种活性物质的外包 衣，其中，第一种活性物质是在所述聚合物包衣部分或者完全溶解或 者腐蚀后从所述芯释放的，而且所述第一和第二种活性物质释放入相 同或者不同的使用环境中以控释所述一种或多种活性物质。
25、一种用于向一种或多种使用环境控释一种或多种活性物质的 多层渗透装置，其中，该渗透装置包括：
a)压缩芯，其包含第一种活性物质和用于控制并连续释放该第一 种活性物质的渗透剂；
b)半透过性膜，该膜包围所述芯并在其中具有预先形成的通路；
c)部分或者基本上完全包围所述半透过性膜的惰性且完全可腐蚀 的或水溶性聚合物包衣，而且在该膜中插有通路；以及
d)包含第二种活性物质且用于快速释放该第二种活性物质的外包 衣，其中，第一种活性物质是在所述聚合物包衣部分或者完全溶解或 者腐蚀后从所述芯释放的，而且所述第一和第二种活性物质释放入相 同或者不同的使用环境中。
26、一种用于向一种或多种使用环境控释一种或多种活性物质的 多层渗透装置，其中，该渗透装置包括：
a)压缩芯，其包含第一种活性物质和用于控制并连续释放该第一 种活性物质的渗透剂；
b)半透过性膜，该膜包围所述芯并在其中具有预先形成的通路；
c)部分或者基本上完全包围所述半透过性膜的惰性且完全可腐蚀 的或水溶性聚合物包衣，而且在该膜中插有通路；以及
d)包含第二种活性物质且用于释放该第二种活性物质的外包衣， 其中，第一种活性物质是在所述聚合物包衣部分或者完全溶解或者腐 蚀后从所述芯释放的，而且所述第一和第二种活性物质释放入相同或 者不同的使用环境中。
27、一种用于向一种或多种使用环境控释一种或多种活性物质的 多层渗透装置，其中，该渗透装置包括：
a)压缩芯，其包含第一种活性物质和用于控制并连续释放该第一 种活性物质的渗透剂；
b)半透过性膜，该膜包围所述芯并在其中具有预先形成的通路；
c)部分或者基本上完全包围所述半透过性膜的惰性且完全可腐蚀 的或水溶性聚合物包衣，而且在该膜中插有通路；以及
d)包含第二种活性物质且用于立即释放、快速释放、延迟释放、 缓释、持续释放、假一级释放、假零级释放、定时释放、受控释放、 以及组合上述方式释放该第二种活性物质的外包衣，其中，第一种活 性物质是在所述聚合物包衣部分或者完全溶解或者腐蚀后从所述芯释 放的，而且所述第一和第二种活性物质释放入相同或者不同的使用环 境中。
28、如权利要求24、25、26或27所述的渗透装置，其中，所述 第一和第二种活性物质分别包括治疗性物质。
29、如权利要求24、25、26或27所述的渗透装置，其中，所述 第一和第二种活性物质是相同的。
30、如权利要求24、25、26或27所述的渗透装置，其中，所述 第一和第二种活性物质是不同的。
31、如权利要求24、25、26或27所述的渗透装置，其中，所述 第一和第二种活性物质释放入不同的使用环境中。
32、如权利要求24、25、26或27所述的渗透装置，其中，所述 第一和第二种活性物质释放入相同的使用环境中。
33、如权利要求24、25、26或27所述的渗透装置，其中，所述 控释一种或多种活性物质包括以下释放方式中的一种或多种：pH依赖 性释放、非pH依赖性释放、受控扩散、受控溶出、假零级释放、零级 释放、假一级释放、一级释放、二级释放、快速释放、缓释、延迟释 放、定时释放、以及持续释放。
34、如权利要求1、24、25、26或27所述的渗透装置，其中，所 述第一和第二种活性物质分别独立地选自于以下组中：抗菌剂、抗阻 胺药、减充血剂、抗炎药、抗寄生物药、抗病毒药、局部麻醉药、抗 真菌药、杀变形虫剂、杀毛滴虫药、镇痛药、抗关节炎药、止喘药、 抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗紧张剂、 安定药、抗高血压药、肌肉松弛剂、抑制剂、安眠药、镇静药、精神 赋活药、安神药、抗癫痫药、抗帕金森氏症药、肌肉收缩剂、抗微生 物药、抗疟药、激素、避孕药、拟交感神经剂、利尿剂、降血糖药、 眼用药、电解质、诊断试剂和心血管药。
35、如权利要求24、25、26或27所述的渗透装置，其中，所述 第一和第二种活性物质分别独立地选自于以下组中：杀虫剂、除草剂、 杀昆虫剂、抗氧剂、植物生长促进剂、不孕剂、催化剂、化学试剂、 食品、营养物、化妆品、维生素、不孕抑制剂、生育促进剂、微生物、 调味剂、甜味剂、和清洁剂。
36、如权利要求25、26或27所述的渗透装置，其中，所述惰性 且完全可腐蚀的或水溶性聚合物包衣包括聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙 酸乙烯酯)共聚物。
37、如权利要求36所述的渗透装置，其中，所述惰性且完全可腐 蚀的或水溶性聚合物包衣还包括第二聚合物。
38、如权利要求36所述的渗透装置，其中，所述半透过性膜包括 增塑剂以及一种或多种以下物质：纤维素醚、纤维素酯和纤维素醚酯。
39、如权利要求38所述的渗透装置，其中，所述聚合物包衣进一 步包含滑石和聚(乙二醇)中的一种或多种。
40、如权利要求1、24、25、26或27所述的渗透装置，其中，所 述惰性且完全可腐蚀的或水溶性聚合物包衣包括至少两种不同的聚合 物。
41、如权利要求1、24、25、26或27所述的渗透装置，其中，所 述第一种活性物质的释放相对于所述第二种活性物质的释放被延迟。
42、如权利要求1、24、25、26或27所述的渗透装置，其中，第 一种活性物质是雷尼替丁，而第二种活性物质是雷尼替丁和西沙必利 的组合。
43、如权利要求1、24、25、26或27所述的渗透装置，其中，第 一种活性物质是伪麻黄碱，而第二种活性物质是阿司咪唑。
44、如权利要求1、24、25、26或27所述的渗透装置，其中，第 一种活性物质是伪麻黄碱，而第二种活性物质是氯雷他定。
45、如权利要求1、24、25、26或27所述的渗透装置，其中，第 一种活性物质是地尔硫卓，而第二种活性物质是依那普利。
46、如权利要求1、24、25、26或27所述的渗透装置，其中，第 一和第二种活性物质都是茶碱。
47、如权利要求1、24、25、26或27所述的渗透装置，其中，第 一种活性物质是减充血剂，而第二种活性物质是抗阻胺药。
48、如权利要求1、24、25、26或27所述的渗透装置，其中，第 一种活性物质是第一种抗高血压药，而第二种活性物质是不同的第二 种抗高血压药。
49、如权利要求1、24、25、26或27所述的渗透装置，其中，第 一种活性物质是胃酸抑制剂，而第二种活性物质是胃肠道排空助剂。

发明领域\n本发明涉及用于控制活性物质向使用环境释放的渗透装置。更具 体而言，本发明涉及一种多层渗透装置，该装置能够快速释放第一种 活性物质，然后监控地、连续地、受控地和/或延迟地释放与第一种活 性物质相同或不同的第二种活性物质。\n发明背景\n已证实渗透装置可用于在更长的时间内以受控方式向使用环境释 放活性物质如药物、营养物、食品、杀虫剂、除草剂、杀菌剂、灭藻 剂、化学试剂等。已知的装置包括片剂、锭剂、丸剂或胶囊剂等，并 通常包括多个层，这些层包括一种或更多种可在使用环境下腐蚀或缓 慢溶解的材料，由此逐渐释放活性物质。\n颁与Theeuwes等人的第4,014,334号美国专利公开了一种用于控 制并连续地释放药物的渗透装置，其中，该装置包括：a)包含药物和渗 透剂的芯；b)包围所述芯的半透过性层状体，该半透过性层状体包括 外半透过性层和内半透过性层；以及c)使所述芯与装置外部连通的通 路。两个半透过性层在有药物和环境流体存在时可保持自身的化学和 物理完整性。Theeuwes等人专利中的通路是通过机械方法或者通过在 使用环境中侵蚀可腐蚀部分如明胶塞而形成的贯穿所述层的开口、通 孔或者钻孔。Theeuwes等人的专利没有公开包围半透过性膜并包含药 物或者聚合物包衣的第三层，所述聚合物包衣包括聚(乙烯吡咯烷酮) -(乙烯乙酸酯)共聚物。\n颁与Guittard等人的第4,576,604号美国专利(Guittard等人 ‘604)相应于第234,493号阿根廷专利，其披露了一种渗透装置的几 个不同实施方案，所述装置具有在芯中的药物和至少一个包围芯的层。 具体而言，所述渗透装置的一个实施方案包括：a)包含药物制剂的芯， 所述药物制剂包括用于药物控制释放的渗透剂；b)半透过性壁，其包 括内半透过性层、中间微孔层、以及包含药物的外水溶性层；以及c) 使所述芯与装置外部相通的通路。Guittard等人‘604专利没有公开使 用聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物作为微孔层或者可腐 蚀部分的材料。\n颁与Guittard等人的第4,673,405号美国专利(Guittard等人‘405 专利)披露了一种渗透装置，该装置包括：a)包含有益物质的芯或腔； b)包围所述芯并包含有益物质的惰性半透过性壁；以及c)在该渗透装 置的壁中的至少一个通路，其是当所述装置处于使用环境的流体中并 与该流体相接触时形成的，然后释放所述壁中的有益物质，其中，当 所述装置处在使用流体环境中时，所形成的通路使渗透装置中的腔与 装置的外部相通，以从所述腔中释放有益物质。Guittard等人‘405专 利公开了使用可腐蚀部分来形成通路；但是，其没有公开使用聚(乙 烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物作为适用于可腐蚀部分的材料。\n颁与Chen等人的第5,558,879号美国专利(Chen等人‘879专利) 公开了用于水溶性药物的控释片剂，其在使用环境中形成通路，即人 接受药剂的胃肠道。具体而言，所述控制片剂基本上由以下部分组成： a)包含药物、5-20重量％水溶性渗透剂、水溶性聚合物粘合剂以及药 物载体的芯；和b)包围所述芯的双层膜衣，其组成基本如下：(1)包 含塑化非水溶性聚合物和水溶性聚合物的内缓释包衣；和(2)包含药 物和水溶性聚合物的快速释放外包衣。虽然Chen等人‘879专利公开 了在使用环境中在控释片剂中形成通路以形成渗透片剂，但是所述通 路不是通过使用包含聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物并 覆盖预形成孔的可腐蚀部分来形成的。\n颁与Ayer等人的第4,810,502号美国专利(Ayer等人‘502专利) 公开了用于释放伪麻黄碱(Ps)和溴苯吡胺(Br)的渗透剂型，该剂 型包括：a)包含Ps和Br的芯；b)包围所述芯并包含丙烯酸纤维素和羟 丙基纤维素的壁；c)在所述壁中用于释放药物的通路；以及d)壁外部 的层，该层包含Ps、Br、以及羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的 至少一种、和用于增加所述壁的机械整体性和药代动力学的聚(环氧 乙烷)。Ayer等人‘502专利没有披露本发明所必须的在所述壁和含药 层之间的聚合物包衣。\n颁与Hamel等人的第4,801,461号美国专利(Hamel等人‘461专 利)公开了一种用于释放伪麻黄碱(Ps)的渗透剂型。具体而言，该 渗透剂型包括：a)包含各种量Ps的芯；b)包围所述芯并包含各种量乙 酸纤维素或者三乙酸纤维素以及各种量羟丙基纤维素的半透过性壁；c) 在所述壁中用于从所述芯中释放药物的通路；以及任选的d)在所述壁 外并包含Ps的层。所述芯还可包括氯化钠、微晶纤维素、羟丙基甲基 纤维素、硬脂酸镁和聚(乙烯吡咯烷酮)中的一种或更多种。该装置 的通路仅贯通半透过性壁或者贯通半透过性壁和外层。该通路还包括 在使用环境下腐蚀或者浸出的物质。虽然罗列了适用于形成所述通路 的各种可腐蚀材料，但其说明书中没有公开或者提示使用聚(乙烯吡 咯烷酮)一(乙烯乙酸酯)。而且，Hamel等人‘461专利没有考虑含 药物外层和半透过性壁之间的聚合物包衣。\n颁与Savastano等人的第5,681,584号美国专利(Savastano等人‘584 专利)公开了一种药物控释装置，该装置包括：a)包含药物、任选渗透 剂和任选赋形剂的芯；b)包围所述芯的缓释夹层，该夹层包含粘合剂、 渗透剂和润滑剂中的至少一种；c)包围缓释夹层并任选具有通路的半透 过性膜；d)在所述半透过性膜外部或者在所述半透过性膜和缓释夹层 之间的含药层；以及e)在含药层外部、含药层和半透过性膜之间、或 者当含药层处于缓释夹层和半透过性膜之间时在半透过性膜外部上的 任选肠内包衣。因此，Savastano等人‘584专利的装置需要缓释夹层， 而且在半透过性膜和含药层之间不包括水溶性聚(乙烯吡咯烷酮)- (乙烯乙酸酯)共聚物包衣。\n用于控制释放活性物质的其它渗透装置的例子见第3,845,770号美 国专利和第199,301号阿根廷专利，它们所公开的渗透装置是通过包围 含药腔的壁来形成的。所述壁具有使所述腔和使用环境相通的通路或 开孔。所述壁是由半透过性材料制成的，该半透过性材料对外部流体 是半透过性的，而对装置内的活性物质是非透过性的。这些专利都没 有公开在半透过性膜和含药层之间的水溶性聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙 烯乙酸酯)共聚物包衣。\n虽然现有技术公开了各种的多层渗透装置，但是发现没有一个装 置通常是可实用的，而且实际上，大多数已知装置都是在使用环境中 相对较窄的条件下使用。现已发现，在此描述的改进多层渗透装置克 服了相关现有技术装置中固有的许多缺陷。由于在此所述的具体改进， 本发明的渗透装置能够同时或连续地对一种或多种活性物质提供较宽 范围的独立释放曲线。而且，本发明的渗透装置对于活性物质从装置 芯至各层的释放提供更大的控制。\n发明简述\n本发明的目的是提供一种经改进的多层渗透装置，该装置能够向 使用环境释放外包衣中存在的活性物质，而且还能够使该渗透装置芯 中包含的活性物质缓释或控释至相同或不同的使用环境中。\n本发明提供一种用于向一种或多种使用环境控释一种或多种活性 物质的多层渗透装置，其中，该渗透装置包括；a)包含第一种活性物质、 渗透剂、以及任选的用于控制并连续释放药物的聚(乙烯吡咯烷酮) 的压缩芯；b)半透过性膜，其优选基本上由纤维素酯、更优选乙酸纤 维素酯和聚(乙二醇)组成，该膜包围所述芯并在其中具有预先形成 的通路，其对使用环境中的流体是可透过性的，而对第一种活性物质 基本上是非透过性的；c)部分或者基本上完全包围所述半透过性膜的惰 性水溶性聚合物包衣，其包括聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯) 共聚物，而且在该包衣中插有通路；以及d)外包衣，其包括任选的聚 (乙烯吡咯烷酮)和聚(乙二醇)、以及用于快速释放药物的第二种活 性物质，其中，第一种活性物质是在所述外包衣部分或者完全溶解或 者腐蚀后从所述芯释放的。\n第一和第二种活性物质可以是相同或不同的。活性物质可包括以 下化合物：如生理或药理活性物质、药物、营养物、食品、杀昆虫剂、 杀虫剂、除草剂、杀菌剂、灭藻剂、杀真菌剂、化学试剂、生长调节 物质、杀寄生虫剂、不孕剂、生育促进剂、杀生剂、杀鼠剂、消毒剂、 抗氧剂、植物生长促进剂、防腐剂、发酵剂、生育抑制剂、空气清洁 剂、微生物衰减剂、催化剂、食物、食品添加剂、营养剂、化妆品、 维生素、以及其它有益于使用环境的物质。在本发明中，第一和第二 种活性物质也可在不同时间以不同速率释放至一种或多种使用环境 中。\n本发明的优选实施方案中，第一和第二种活性物质是药理或生理 活性物质，或者第一使用环境是胃区，而第二使用环境是哺乳动物的 胃肠道的更下部。\n在本发明其它优选实施方案中，渗透装置包括：a)包含第一种活 性物质、渗透剂、以及聚(乙烯吡咯烷酮)的压缩芯；b)基本上由乙 酸纤维素和聚(乙二醇)组成的半透过性膜；或c)包括聚(乙烯吡咯 烷酮)、聚(乙二醇)、以及第二种活性物质的外包衣。在本发明另外 的优选实施方案中，第一和第二种活性物质是相同的或者是不同的。\n本发明渗透装置的不同使用环境包括生理环境如口腔、眼、鼻、 阴道、腺体、胃肠道、直肠、颈、子宫内、动脉、静脉、耳、舌下、 皮肤、表皮、皮下、移植物、颊、生物粘合剂、粘膜以及其它类似环 境。同样，本发明的渗透装置还可使用于水族箱、工业仓库、实验室 设施、医院、化学反应以及其它设施。\n根据以下说明、实施例和所附的权利要求，本发明的其它特征、 优点和实施方案对本领域技术人员来说则是显而易见的。\n附图简述\n以下附图是本发明说明书的一部分，并用于进一步说明本发明的 某些方面。结合这些附图和具体实施方案的详细描述，可更好地理解 本发明。\n图1是根据本发明之多层渗透装置的一个实施方案的侧视图。\n图2是图1所示之装置的截面图。\n发明的详细描述\n并不希望囿于任何特殊机理的限制，认为本发明的渗透装置如下 向使用环境释放一种或多种活性物质。参考图2，渗透装置(1)包括 含有第一种活性物质的芯(5)，该芯被半透过性膜(4)包围，在塞(7) 部分或者完全在通路(6)中溶解或腐蚀，而且所述芯从使用环境中吸 液或吸收足够的流体后，所述渗透装置以受控的方式从通路(6)释放 第一种活性物质。半透过性膜(4)的至少一部分被水溶性聚合物包衣 (3)包围，该聚合物包衣也形成为完全覆盖通路(6)的塞(7)。在 包含第二种活性物质的外包衣(2)已部分或者完全溶解在使用环境中 后，聚合物包衣(3)的至少一部分或者全部溶解或者腐蚀在使用环境 的流体中。\n在具体实施方案中，活性物质和渗透剂将在通过半透过性膜(4) 进入芯(4)的流体中溶解或溶涨，由此增加半透过性膜(4)两侧的 渗透压梯度，该梯度提供迫使第一种活性物质通过通路(6)从芯释放 至渗透装置(1)外部所需要的力。第一种活性物质将连续地从芯(5) 中被释放，直至在芯和使用环境之间达到渗透平衡。该渗透力平衡在 一段时间中逐渐达到，由此可起到控制第一种活性物质的释放及其释 放曲线的作用。已知第一种活性物质释放的受控程度取决于许多其它 因素，如半透过性膜(4)的透过性和渗透压力梯度的大小。\n如果用作药物释放系统，并假设使用合适的材料组合形成渗透装 置的各个层和芯，则本发明的多层渗透装置如下运作。在给药于哺乳 动物后，包含第二种活性物质且酸可溶、可腐蚀和/或溶涨的外包衣(2) 开始由渗透装置中溶解、.腐蚀、溶涨和/或脱离，由此将第二种活性物 质释放至胃中。在渗透装置(1)从胃肠道中通过时，外包衣(2)部 分将部分或者完全溶解、腐蚀或脱离，由此暴露出聚合物包衣(3)， 该聚合物包衣在优选实施方案中是不溶于酸性胃液的。根据包括聚合 物包衣(3)的具体材料，聚合物包衣(3)然后在肠道的一个或多个 区域中溶解或腐蚀。例如，可溶于pH4-6流体中的材料将在小肠中 溶解，而在pH7-8流体中溶解的材料将在大肠或结肠中溶解。可使 用这些材料的组合。聚合物包衣(3)也可是微孔的，以将水吸收进渗 透装置(1)的芯(5)，但不溶解聚合物包衣(3)。一旦聚合物包衣(3) 溶解或腐蚀，或者至少聚合物包衣(3)的塞(7)已溶解或腐蚀，则 芯(5)将开始通过通路(6)将第一种活性物质释放至肠道中。\n渗透装置(1)将以可控方式释放一种或多种活性物质，而该控释 所用的机理包括活性物质的释放为pH依赖性的或者非pH依赖性的； 扩散或者溶解控制；假零级、零级、假1级、1级或者2级；或者快速、 缓慢、延迟、定时、持续或者其它方式控制。\n虽然图1描绘了卵圆形丸或片形式的示例性渗透装置(1)，但应 理解的是，该渗透装置可为渗透装置领域中目前已知的任何形状或形 式。也就是说，根据对欲使用环境的最佳情况，渗透装置可为任何不 同的形状和/或尺寸。在具体实施方案中，渗透装置的形状和尺寸将对 在如动物或人的哺乳动物中使用是最佳的。本发明的装置可为丸、球、 片、棒、板、颗粒、附聚物等形式。该渗透装置还可包括用于装饰、 指示和/或其它目的的表面标记、切口、沟槽、字母和/或数字。\n外包衣(2)包含的第二种活性物质可与芯(5)中的第一种活性 物质相同或不同。第二种活性物质用于立即、缓慢、延迟、持续、假1 级、定时、控制释放或者它们的组合。可根据本领域技术人员已知的 制造类似渗透装置的常规方法，将第二种活性物质涂敷在装置表面， 例如通过使用喷雾器将所述物质均匀地喷涂在芯上，或者使用成核压 缩或本领域技术人员已知的其它合适方法，由此将溶液或者悬浮液涂 敷在装置的表面固体上。外包衣可包括聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)和 聚(乙二醇)(PEG)，并可进一步包括但不限于如羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素 钠(CMC)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙 烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(GA-MMA)、C-5或60 SH-50 (Shin-Etsu Chemical Corp.)以及它们的组合。包含活性物质的外包衣 (2)也可包括溶解助剂、稳定性改进剂、以及生物吸收增强剂。\n如果外包衣(2)包括上述物质的组合，则这些物质的相对量和比 例可根据需要进行改动。例如，如果外包衣(2)包括PVP和PEG， 以外包衣的重量计，PVP：PEG的比例通常在约3-60重量％的PVP： 约0.1-30重量％的PEG。\n外包衣(2)中第二种活性物质的量通常为该包衣重量的0.1-99 ％。该宽范围使渗透装置的设计和应用具有较大的余地。本领域普通 技术人员可以理解的是，第二种活性物质的具体使用量可根据第二种 活性物质的种类及物理性质和特性、渗透装置的用途、第二种活性物 质所要达到的作用、以及待治疗的生理状况来变化。\n覆盖半透过性膜(4)并阻断通路(6)的聚合物包衣(3)是由合 成或天然材料制成的，这些材料通过选择性溶解或腐蚀可使通路被打 开，以便开始渗透释放的过程。该缓慢或者快速溶解的聚合物包衣(3) 对第一外界流体是非透过性的，但可溶解在第二外界流体中。该性质 可帮助实现芯中活性化合物的控制和选择性释放。\n聚合物包衣(3)通常包括惰性和非毒性材料，该材料至少部分地、 优选基本上完全溶解在使用环境中或者在该环境中腐蚀。聚合物包衣 (3)可溶解在一种或多种使用环境中。例如，聚合物包衣(3)可溶 解在与外包衣(2)可溶解的使用环境相同的使用环境中，或者其可在 与芯(5)可溶解的使用环境相同的使用环境中。虽然现有技术公开了 包含聚合物包衣(3)中可包括的物质的微孔层，但发现在聚合物包衣 (3)中存在聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物可使聚合物 包衣具有独特的、有利的性质和特性。因此，聚合物包衣(3)包括聚 (乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物，而且其可进一步包括其 它用于该类型包衣中的材料。示例性的材料见第4,576,604和4,673,405 号美国专利，以及教科书Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第I卷， 第二版，A.Lieberman编辑，1989，Marcel Dekker，Inc.，这些文献的 内容在此并入作为参考。\n在优选实施方案中，聚合物包衣(3)不溶解在第一使用环境的流 体中，如胃液、酸性流体或者极性液体，但可溶解在第二使用环境的 流体中或者在该流体中腐蚀，如肠液、基本上pH中性或者碱性的流体 或者非极性液体。已知有许多的其它聚合物具有这些溶解性质，并可 包括在聚合物包衣(3)中。此等其它聚合物包括但不限于如乙酸邻苯 二甲酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、聚(乙烯乙酸 酯)邻苯二甲酸(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP)、聚(甲 基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙 烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基 丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、Eudragit L-30-DTM(MA -EA，1∶1)、Eudragit L-100-55TM(MA-EA，1∶1)、乙酸琥珀酸羟 丙基甲基纤维素(HPMCAS)、CoatericTM(PVAP)、AquatericTM(CAP)、 AQOATTM(HPMCAS)以及它们的组合。聚合物包衣(3)还可包括 溶解助剂、稳定性改进剂和生物吸收增强剂。\n如果欲使聚合物包衣(3)在结肠中从芯上溶解、腐蚀或脱离，则 可在该聚合物包衣(3)中包括以下材料，如：羟丙基纤维素、微晶纤 维素(MCC，AvicelTM，得自于FMC Corp.)、聚(乙烯-乙烯乙酸酯) (60∶40)共聚物(EVAC，得自于Aldrich Chemical Co.)、2-羟乙基 甲基丙烯酸酯(HEMA)、MMA、HEMA:MMA:MA在N，N′- 二(甲基丙烯酰氧基乙氧基羰基氨基)-偶氮苯存在时合成的三元聚 合物、偶氮聚合物、肠衣定时释放系统(Time Clock，得自于 Pharmaceutical Profiles，Ltd.，UK)以及果胶酸钙。\n聚合物包衣(3)中优选使用的聚合物材料包括肠溶材料，该材料 能够抵抗胃液的作用，避免从半透过性膜中透过，而芯(5)中的一种 或多种物质可在肠道中溶解，由此通过渗透泵开始芯(5)中药物的释 放。易于满足该要求的材料是聚(乙烯吡咯烷酮)-乙烯乙酸酯共聚 物，如BASF以Kollidon VA64商标提供的材料，上述材料还混有硬脂 酸镁和其它类似赋形剂。聚合物包衣(3)还可包括BASF以其Kollidon K30商标提供的聚乙烯吡咯烷酮、以及Dow以其Methocel E-15商标 提供的羟丙基甲基纤维素。根据所希望溶液的粘度，这些材料可制成 具有不同聚合物浓度的溶液。例如，10％P/V的Kollidon K30水溶液 的粘度在20℃下为约5.5-8.5cps，而2％P/V的Methocel E-15水溶 液的粘度在20℃下为约13-18cps。\n聚合物包衣(3)还可包括其它合适的材料，这些材料基本上耐受 胃液并能够促进肠道或结肠的释放。为此，聚合物包衣(3)可包括一 种或更多种当其在胃中或者当渗透装置(1)停留在胃中时不会溶解、 崩解或者其结构不发生变化的材料。在胃部能够保持完整性的代表性 材料包括从以下组中选择的材料：(a)角蛋白、角蛋白山达脂-妥卢、 萨罗(水杨酸苯酯)、萨罗苯甲酸β-萘酯和乙酰单宁、带有秘鲁香脂 的萨罗、带有妥芦的萨罗、带有乳香的萨罗、萨罗和硬脂酸、以及萨 罗和紫胶；(b)甲醛化(formalized)蛋白质、甲醛化明胶、以及甲醛 化交联明胶和交换树脂；(c)肉豆蔻酸-氢化蓖麻油-胆固醇、硬脂 酸-羊油脂、硬脂酸-塔鲁香脂、以及硬脂酸-蓖麻油；(d)紫胶、 氮化紫胶、氨化紫胶-萨罗、紫胶-羊毛脂、紫胶-乙酰基醇、紫胶 -硬脂酸-塔鲁香脂、以及紫胶硬脂酸正丁酯；(e)枞酸、枞酸甲酯、 苯偶姻、塔鲁香脂、山达脂、带有妥卢的乳香、以及带有妥卢的乳香、 和带有乙酰基醇的乳香；(f)以由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成 的阴离子性聚合物为代表的丙烯酸树脂、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸和 甲基丙烯酸烷基酯的共聚丙烯酸树脂、烷基丙烯酸和烷基丙烯酸烷基 酯的共聚物、如分子量为150000的二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯-甲 基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、分子量为135000的甲基丙烯 酸-甲基丙烯酸甲酯50∶50共聚物、分子量为135000的甲基丙烯酸- 甲基丙烯酸甲酯30∶70共聚物、分子量为750000的甲基丙烯酸-二 甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯、分子量为1000000的甲基 丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、以及分子量为550000的丙烯 酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯的丙烯酸树脂；和(g)包括以 下物质的肠溶组合物：乙酰基邻苯二甲酸纤维素、二乙酰基邻苯二甲 酸纤维素、三乙酰基邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻 苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素钠、邻苯二甲酸 纤维素酯、邻苯二甲酸纤维素醚、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲 酸纤维素酯-醚、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素 的碱金属盐、乙酸邻苯二甲酸纤维素的碱土金属盐、乙酸邻苯二甲酸 纤维素的钙盐、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的铵盐、乙酸六氢邻苯 二甲酸纤维素、六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯乙酸酯邻 苯二甲酸酯邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、其中烷基为1-7 支链和直链烷基的邻苯二甲酸二烷基酯、邻苯二甲酸芳基酯、以及本 领域技术人员已知的其它材料。\n在半透过性膜(4)中将渗透装置的芯(5)与装置外部连通的预 形成通路(6)可通过机械穿孔、激光穿孔、或者本领域技术人员已知 的任何其它类似方法形成。虽然渗透装置(1)仅被描绘成具有单个通 路(6)，但本发明的装置可包括至少一个或更多个通路，这包括两个、 三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个通路。\n形成半透过性膜(4)的材料基本上能够使流体从使用环境透过至 芯中，但基本上不能使活性物质从芯中渗出。本领域技术人员已知的 许多常规材料都适用于此目的。示例性的材料是纤维素酯、纤维素醚 和纤维素酯-醚。但是，在与本发明渗透装置中所需要的其它材料组 合使用时，发现基本上由乙酸纤维素(CA)和聚(乙二醇)(PEG)、 特别是PEG 400组成的半透过性膜是优选的。该CA和PEG的具体组 合可使半透过性膜具有以下性质：其使得渗透装置具有良好的芯部活 性物质控释曲线，而且该膜能够在使用环境中保持其化学及物理完整 性。CA∶PEG的比通常在约50-99重量％CA∶约50-1重量％PEG 的范围内，更优选为约95重量％CA∶约5重量％PEG。该比例可变化， 以改变渗透装置的透过性并最终改变其释放曲线。其它优选的材料包 括从以下组中选出的：酰化纤维素如乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三 乙酸纤维素、以及它们的组合。许多合适的聚合物包括在第199,301号 阿根廷专利以及本文引用的其它参考文献中所公开的，这些文献的内 容在此并入作为参考。\n本发明渗透装置的芯(5)可包括第一种活性物质和渗透剂，并可 进一步包括在此讨论的许多其它物质。第一种活性物质的量可如外包 衣(2)变化。通常情况下，第一种活性物质的量为未包衣芯(5)重 量的0.1-99.9％。优选范围可根据所使用的活性物质以及渗透装置的 使用目的而变化。\n如果将要给药的活性物质在使用环境中的溶解度是有限的，则可 添加能够部分或者完全在流体中增溶的渗透有效溶质、渗透剂或 osmagents。这些渗透剂将有助于活性物质在芯中的悬浮或溶解。示例 性的渗透剂包括无机和有机化合物如盐、酸、碱、螯合剂、氯化钠、 氯化锂、氯化镁、硫酸镁、硫酸锂、氯化钾、亚硫酸钠、碳酸氢钙、 硫酸钠、硫酸钙、乳酸钙、d-甘露糖醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗 糖、一水合α-d-乳糖、葡萄糖、它们的组合以及本领域已知的其它 类似或等效物。\n也可将这些渗透剂掺入在渗透装置的芯中，以控制其中的活性物 质的释放。如果该活性物质仅部分或者不完全地溶解在使用环境流体 中，在芯已吸液或者吸收了足够的流体并形成悬浮液的情况下，它可 以悬浮液的形式释放。\n本发明的渗透装置还可包括吸附剂、抗氧剂、缓冲剂、着色剂、 调味剂、甜味剂、片剂抗粘剂、片剂粘合剂、片剂和胶囊稀释剂、片 剂直接压缩赋形剂、片剂崩解剂、片剂助流剂、片剂润滑剂、片剂或 胶囊不透明剂和/或片剂磨光剂。\n在此所用的术语“吸附剂”是指能够通过物理或化学(化学吸附) 方式将其它分子保持在其表面上的试剂。此等化合物包括但不限于如 粉末状和经活化的碳以及本领域技术人员已知的其它材料。\n在此所用术语“抗氧剂”是指能够抑制氧化反应并由此用于防止 制剂被氧化过程劣化的试剂。此等化合物包括但不限于如抗坏血酸、 抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、 单硫甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、 焦亚硫酸钠以及本领域技术人员已知的其它材料。\n在此所用术语“缓冲剂”是指在稀释或添加酸或碱时对抗pH变化 的化合物。此等化合物包括但不限于如偏磷酸钾、磷酸钾、无水和二 水合乙酸一钠和柠檬酸一钠、以及本领域技术人员已知的其它材料。\n在此所用术语“甜味剂”是指能够使制剂具有甜味的化合物。此 等化合物包括但不限于如天冬糖精、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、糖精 钠、山梨醇和蔗糖以及本领域技术人员已知的其它材料。\n在此所用术语“片剂抗粘剂”是指在制造过程中防止片剂组分在 压片机中粘结成团和块的试剂。此等化合物包括但不限于如硬脂酸镁、 滑石、硬脂酸钙、二十二碳烷酸甘油酯、PEG、氢化植物油、矿物油、 硬脂酸以及本领域技术人员已知的其它材料。\n在此所用术语“片剂粘合剂”是指在片剂造粒中用于使粉末颗粒 粘结在一起的物质。此等化合物包括但不限于如金合欢胶、藻酸、羧 甲基纤维素钠、聚(乙烯吡咯烷酮)、可压缩糖(如NuTab)、乙基纤 维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、povidone和预明胶化淀粉以 及本领域技术人员已知的其它材料。\n如果需要，粘合剂也可包括在本发明渗透装置中。示例性的粘合 剂包括金合欢胶、西黄蓍胶、明胶、淀粉、如甲基纤维素和羧甲基纤 维素钠的纤维素材料、藻酸及其盐、聚乙二醇、瓜尔胶、多糖、膨润 土、糖、转化糖、poloxamers(PLURONIC F68、PLURONIC F127)、 胶原、白蛋白、明胶、在非水溶剂中的纤维素、它们的组合等。其它 粘合剂包括例如聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚 乙烯脱水山梨醇酯、聚环氧乙烷、它们的组合以及本领域技术人员已 知的其它材料。\n在此所用术语“片剂和胶囊稀释剂”或“填料”是指用作填料以 在制造片剂和胶囊时增加所希望的体积、流动性质以及压缩特性的惰 性物质。此等化合物包括但不限于如磷酸氢钙、高岭土、乳糖、蔗糖、 甘露糖醇、微晶纤维素、粉末状纤维素、沉淀碳酸钙、山梨醇、和淀 粉以及本领域技术人员已知的其它材料。\n在此所用术语“片剂直接压缩赋形剂”是指直接压缩片剂时所用 的化合物。此等化合物包括但不限于如磷酸氢钙(即Ditab)以及本领 域技术人员已知的其它材料。\n在此所用术语“片剂助流剂”是指在片剂和胶囊制剂中降低片剂 压缩中摩擦的试剂。此等化合物包括但不限于如胶体二氧化硅、玉米 淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、胶体硅、硅水凝胶以及本领域技术人 员已知的其它材料。\n在此所用术语“片剂润滑剂”是指在片剂制剂中降低片剂压缩中 摩擦的试剂。此等化合物包括但不限于如硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物 油、硬脂酸、和硬脂酸锌以及本领域技术人员已知的其它材料。\n在此所用术语“片剂/胶囊不透明剂”是指用于使胶囊或片剂具有 包衣不透明性的化合物。该不透明剂可单独使用或者与着色剂复合使 用。此等化合物包括但不限于如二氧化钛以及本领域技术人员已知的 其它材料。\n在此所用术语“片剂磨光剂”是指能够使包衣片剂具有诱人光泽 的化合物。此等化合物包括但不限于如巴西棕榈蜡和白蜡以及本领域 技术人员已知的其它材料。\n在此所用术语“片剂崩解剂”是指在固体剂型中促进固体物质崩 解为更易于分散或溶解之较小颗粒的化合物。示例性的崩解剂包括但 不限于如玉米淀粉、马铃薯淀粉、它们的预明胶化和改性淀粉的淀粉、 甜味剂、如膨润土的粘土、微晶纤维素(如Avicel)、羧甲基纤维素钙、 纤维素polyacrilin钾(如Amberlite)、藻酸盐、淀粉甘醇酸钠、如琼脂、 瓜尔胶、槐籽胶、梧桐胶、果胶、西黄蓍胶的胶以及本领域技术人员 已知的其它材料。\n在此所用术语“着色剂”是指赋予固体(片剂)药物制剂颜色的 化合物。此等化合物包括但不限于如FD&C Red No.3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖、和氧化铁红、其它F.D.&C.染料 以及天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、annato、 胭脂红、姜黄、红辣椒、以及本领域技术人员已知的其它材料。着色 剂的量可根据需要变化。\n在此所用术语“调味剂”是指用于使药物制剂具有令人愉快之味 道和气味的化合物。示例性的调味剂包括合成调味油和从植物、叶、 花、果实等中提取的调味香料和/或天然油、以及它们的组合。这些物 质可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂子油、茴香油、桉 油、百里油、雪松油、肉豆蔻油、洋苏草油、苦杏仁油和山扁豆油。 其它有用的调味剂包括香草，酸性调味油，包括柠檬、柑橘、葡萄、 酸橙和葡萄柚，以及果实精油，包括苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、 樱桃、李子、菠萝、杏等。发现特别有用的调味剂包括市售的柑橘、 葡萄、樱桃和口香糖调味剂以及它们的混合物。调味剂的量取决于许 多因素，其中包括所希望的感觉鉴别试验效果。调味剂的量可根据本 领域技术人员所希望来确定。特别优选的调味剂是葡萄和樱桃调味剂 以如柑橘的酸性调味剂。\n本发明的渗透装置还可使用一种或多种常规已知的表面活性剂或 者共溶剂，以改善渗透装置芯或层的润湿或崩解。\n本发明渗透装置中还可包括增塑剂，以改进装置包衣和芯中所用 聚合物的性质和特性。在此所用术语“增塑剂”包括所有能够增塑或 软化本发明所用的聚合物或者粘合剂的化合物。增塑剂应能够降低聚 合物或者粘合剂的熔点或者玻璃转化温度(软化点温度)。增塑剂，如 低分子量PEG，通常能够增宽所包括聚合物的平均分子量，由此降低 其玻璃转化温度或者软化点。增塑剂通常还可降低聚合物的粘度。增 塑剂可赋予本发明渗透装置一些特别有利的物理性质。\n可用于本发明中的增塑剂可包括但不限于如低分子量聚合物、寡 聚物、共聚物、油、小的有机分子、具有脂族羟基的低分子量多元醇、 酯型增塑剂、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、 低分子量聚(乙二醇)、柠檬酸酯型增塑剂、甘油三乙酸酯、丙二醇和 甘油。所述增塑剂还可包括乙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、 苯代乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和其它聚(乙二醇)化 合物、单丙二醇单异丙基醚、丙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基醚、二 乙二醇单乙基醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、甘醇酸乙酯、 癸二酸二丁酯、柠檬酸乙酰基三丁基酯、柠檬酸三乙基酯、柠檬酸乙 酰基三乙基酯、柠檬酸三丁基酯和甘醇酸烯丙基酯。所有这些增塑剂 都可市售得到，如Aldrich或Sigma Chemical Co.。在本发明的范围内， 也可在本发明的组合物中组合使用这些增塑剂。PEG基的增塑剂可市 售得到，或者由各种方法制造，如Poly(ethylene glyco)Chemistry： Biotechnical and Biomedical Applications(J.M.Harris编辑，Plenum Press， NY)中所公开的，该文献的内容在此引入作为参考。\n本发明的渗透装置还可包括油，例如固定油，如花生油、芝麻油、 棉子油、玉米油和橄榄油；脂肪酸，如油酸、硬脂酸和isotearic acid； 以及脂肪酸酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰 化脂肪酸甘油酯。它还可与醇混合，如乙醇、异丙醇、十六烷醇、甘 油和丙二醇；与甘油缩酮混合，如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4 -甲醇；与醚混合，如聚(乙二醇)450；与石油烃混合，如矿物油和 凡士林；与水混合，或者与上述物质的混合物混合；添加或不添加药 物学适用的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。\n可使用皂和合成洗涤剂作为表面活性剂以及作为洗涤组合物的载 体。合适的皂包括脂肪酸碱金属、铵、和三乙醇胺盐。合适的洗涤剂 包括阳离子洗涤剂，如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓、和烷 基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯 烃、醚和单甘油酰硫酸盐和磺基琥珀酸盐；非离子性洗涤剂，如脂肪 胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚(氧乙烯)-嵌-聚(氧丙烯)共 聚物；和两性洗涤剂，如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐； 以及它们的混合物。\n除以上成分外，在本发明的组合物中还可添加各种其它成分，以 使活性物质的释放曲线最佳。这些成分包括但不限于甘油单硬脂酸酯、 尼龙、乙酸丁酸纤维素、d，1-聚(乳酸)、1，6-己二胺、二乙烯三 胺、淀粉、衍生淀粉、乙酰单甘油酯、明胶凝聚层、聚(苯乙烯-马 来酸)共聚物、糖基蜡(glycowax)、蓖麻蜡、十八烷醇、甘油棕榈酰 硬脂酸酯、聚(乙烯)、聚(乙烯乙酸酯)、聚(氯乙烯)、1，3-丁二 烯-乙二醇二异丁烯酸酯、乙二醇-二异丁烯酸酯和甲基丙烯酸水凝 胶。\n应理解的是，药剂领域中所使用的化合物通常具有各种的作用或 目的。因此，如果在此所述的化合物仅被提到一次或者用于限定一个 或多个术语，该化合物的目的或者作用不应仅限于所述的目的或作用。\n活性物质包括可对动物或人产生全身或局部作用的生理活性物质 或者药理活性物质。该活性物质还包括杀虫剂、除草剂、杀昆虫剂、 抗氧剂、植物生长促进剂、不孕剂、催化剂、化学试剂、食品、营养 物、化妆品、维生素、不孕抑制剂、生育促进剂、微生物、调味剂、 甜味剂、清洁剂以及其它用于药用、兽用、园艺、家庭、食品、烹调、 农业、化妆品、工业、清洁、糖果和调味应用中的化合物。活性物质 的存在形式可为其中性物、离子、盐、碱、酸、天然物、合成物、非 对映异构体、异构体、对映体、消旋体、水合物、螯合物、衍生物、 类似物或其它常规形式。\n可配制在本发明渗透装置中的治疗用化合物还包括抗菌剂、抗阻 胺药和减充血剂、抗炎药、抗寄生物药、抗病毒药、局部麻醉药、抗 真菌药、杀变形虫剂或杀毛滴虫药、镇痛药、抗关节炎药、止喘药、 抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗紧张剂、 安定药、抗高血压药、肌肉松弛剂、抑制剂、安眠药、镇静药、精神 赋活药、安神药、抗癫痫药、抗帕金森氏症药、肌肉收缩剂、抗微生 物药、抗疟药、激素、避孕药、拟交感神经剂、利尿剂、降血糖药、 眼用药、电解质、诊断试剂和心血管药。\n抗菌剂的代表性物质是β-内酰胺抗生素、四环素类抗生素、氯 霉素、新霉素、短杆菌肽、杆菌肽、磺胺类抗生素、氨基糖甙类抗生 素、妥布霉素、呋喃西林、萘啶酸、青霉素、四环素、土霉素、金霉 素、红霉素、头孢菌素类抗生素和类似物以及氟氘丙氨酸/戊胺唑酮复 合抗菌剂。抗菌剂的其它例子包括水溶性差的pyrridone-羧酸型药物， 如benofloxacin、萘啶酸、enoxacin、氧氟沙星、氨氟沙星、氟甲喹、 tosfloxacin、吡咯酸、吡哌酸、二噁喹酮酸、噁喹酸、噁噌酸、诺氟沙 星、环丙氟哌酸、培氟沙星、洛美沙星、恩氟沙星、danofloxacin、 binfloxacin、sarafloxacin、ibafloxacin、二氟沙星以及它们的盐。\n抗寄生虫药的代表性化合物是异阿凡曼菌素、苄酚宁、羟基萘甲 酸盐、二氯苯和氨苯砜。代表性抗疟化合物是4-氨基喹啉、8-氨基 喹啉和乙胺嘧啶。\n代表性抗病毒化合物是无环鸟苷和干扰素。\n抗炎药物的代表性化合物是可的松、氢化可的送、倍他米松、地 塞米松、氟考龙、强的松龙、保泰松、去炎松、苏灵大和其盐及相应 的硫化物、吲哚美辛、水杨酰胺、甲氧萘丙酸、秋水仙素、苯氧苯丙 酸、双氯高灭酸、吲哚洛芬、地塞米松、别嘌呤醇、羟基保泰松、丙 磺舒和水杨酰胺钠。\n代表性镇痛药物是二氟苯水杨酸、阿司匹林、布洛芬、profen型 化合物、吗啡、可待因、度冷丁、烯丙吗啡或对乙酰氨基酚。\n代表性抗阻胺药和减充血剂是perilamine、右扑尔敏、甲氰咪胍、 四氢萘唑啉、氯雷他定、和安他唑啉。\n代表性的止喘药是茶碱、伪麻黄碱、麻黄碱、氯地米松二丙酸盐 和肾上腺素。\n代表性的抗凝剂是肝素、双香豆素、和华法令。\n代表性的精神赋活药是isocoboxazid、烟肼酰胺、苯乙肼、丙咪嗪、 反苯环丙胺、和parglyene。\n代表性的抗惊厥药是苯妥英、扑痫酮、enitabas、苯妥英、ethltion、 苯丁酰脲、乙琥胺和安定。\n代表性的抗抑郁药是阿米替林、氯氮卓、奋乃静、普罗替林、丙 咪嗪、和多塞平。\n代表性的抗糖尿病药是胰岛素、生长激素抑制因子及其类似物、 甲磺丁脲、甲磺氮卓脲、氯磺丙脲、低精蛋白胰岛素、精蛋白锌胰岛 素混悬液、球蛋白锌胰岛素、结晶性胰岛素锌混悬液和醋磺环己脲。\n代表性抗肿瘤药是阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、nechlorethamine、 尿嘧啶氮芥、5-氟尿嘧啶、6-6-硫鸟嘌呤和丙卡巴肼天冬酰胺酶。\n代表性的甾体药物是强的松龙、可的松、氢化可的松和去炎松； 雄性激素甾体如甲睾酮和氟甲睾酮；雌性激素甾体如17β-雌二醇、 α-雌二醇、雌三醇、α-雌二醇3苯甲酸酯和17-乙炔雌二醇-3- 甲基醚；孕激素甾体如孕酮、19-去甲-孕-4烯-3，20-二酮、17 -羟基-19-去甲-17-α-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮、17 α-乙炔-17-羟基-5(10)-雌烯-3-酮、和9β，10α-孕-4， 6-二烯-3，20-二酮。\n代表性的抗紧张剂是甲哌氯丙嗪、碳酸锂、柠檬酸锂、甲硫哒嗪、 吗啉吲酮、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、阿米替林和三氟丙嗪。\n代表性的安眠药和镇静药是戊巴比妥钠、苯巴比妥、司可巴比妥、 硫喷妥、杂环类安眠药、二羟哌啶、戊二酰亚胺、二乙基异戊酰胺、 α-溴异戊酰脲、尿烷、二硫烷以及它们的混合物。\n代表性的抗高血压药是螺内酯、甲基多巴、肼屈嗪、可乐定、氯 噻嗪、去甲氧利血平、噻马洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、哌唑嗪盐酸 盐、甲基多巴(L-β-3，4-二羟基苯丙氨酸)、α-甲基多巴盐酸 盐二水合物的新戊酰氧基乙基醚和利血平。\n代表性的安神药是氯丙嗪、丙嗪、氟奋乃静、利血平、去甲氧利 血平、甲丙氨酯、以及苯并二氮卓类如氯氮卓。\n代表性的抗痉挛剂和肌肉收缩药是阿托品、东莨菪碱、甲东莨菪 碱、羟苯乙胺、罂粟碱以及前列腺素如PGE1、PGE2、PGF1α、PFG2α 和PGA。\n代表性的局部麻醉药是苯佐卡因、普鲁卡因、利多卡因、maepaine、 哌罗卡因、丁卡因和地布卡因。\n代表性的肌肉松弛剂和抗帕金森氏症药是氯化琥珀酰胆碱、 danbrolene、胺苯环庚烯、氨甲酸愈甘醚酯、安定、甲酚甘油醚、美索 巴莫、苯海索和双环哌丙醇。\n代表性的拟交感神经剂是肾上腺素、苯丙胺、麻黄碱和去甲肾上 腺素。\n代表性的心血管药是普鲁卡因胺、普鲁卡因胺盐酸盐、亚硝酸异 戊酯、硝酸甘油、潘生丁、硝酸钠和甘露糖醇硝酸酯。\n代表性的利尿剂是chlorathiazide、乙酰唑胺、甲醋唑胺和氟噻嗪。\n代表性的β-阻断剂是吲哚洛尔、普萘洛尔、普拉洛尔、美托洛 尔、氧烯洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、和醋丁洛尔。\n代表性的营养剂是抗坏血酸、烟酸、烟酰胺、叶酸、胆碱、生物 素、泛酸、和维生素B12、基本氨基酸、基本脂肪。\n代表性的眼用药是匹鲁卡品、匹鲁卡品盐如匹鲁卡品硝酸盐、匹 鲁卡品盐酸盐、dichlophenamide、阿托品、阿托品硫酸盐、东莨菪碱 和水杨酸毒扁豆碱。\n代表性的电解质是葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钾、硫酸钾、氯化 钠、氟化钾、乳酸铁、葡萄糖酸铁、硫酸铁、富马酸铁和乳酸钠。\n具有α-肾上腺素能受体作用的代表性药物是盐酸可乐定。\n本发明渗透装置中包括的治疗性化合物可以其药物学上可接受的 盐配入。在此所用术语“药物学上可接受的盐”是指所述化合物的衍 生物，其中，治疗性化合物通过形成其酸或碱的盐而被改性。药物学 上可接受的盐的例子包括但不限于碱残基如胺的无机或有机酸盐；酸 残基如羧酸的碱金属或有机盐；等等。药物学上可接受的盐包括母体 化合物与例如非毒性无机或有机酸形成的常规非毒性盐或者季铵盐。 例如，此等常规非毒性盐包括由无机酸衍生的盐，如盐酸、氢溴酸、 硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制成的盐，如 氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒 石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、 谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰基苯甲酸、富马酸、甲苯 磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、羟乙磺酸等。本发明的药物学上可接 受的盐通过常规化学法由包括碱基或酸基的母体治疗性化合物合成。 合适的盐可参考Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页。该文献的内容在此 引入作为参考。\n在此所用短语“药物学上可接受的”是指在合理的医学判断范围 中，用合理的利益/风险比计算，适用于与人和动物的组织相接触，但 不会产生过度的毒性、刺激、过敏反应、或其它问题或并发症的那些 化合物、材料、组合物、和/或剂型。\n如以上所述，术语“维生素”是指饮食中必须的痕量有机物质。 对于本发明，术语维生素包括但不限于维生素B1、维生素B2、烟酸、 泛酸、维生素B6、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、 维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。术语维生素还包括其辅 酶。辅酶为维生素的专一化学形式，其包括硫胺焦磷酸素(TPP)、黄 素单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、烟酰胺腺嘌呤二 核苷酸(NAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、辅酶A(CoA)、 磷酸吡哆醛、生物胞素、四氢叶酸、辅酶B12、脂酰赖氨酸(lipoyllysine)、 11-cis-视黄醛、和1，25-二羟基维生素D3。术语维生素还包括胆 碱、肉碱、以及α、β、和γ-胡萝卜素。\n如以上所述，术语“矿物质”是指人饮食中所需要的无机物质、 金属等。因此，在此所用术语“矿物质”包括但不限于钙、铁、锌、 硒、铜、碘、镁、磷、铬等以及它们的混合物。\n在此所用术语“营养添加剂”是指在以小剂量服用时能够产生良 好营养作用的物质。营养添加剂包括但不限于以下物质：如花粉、糠、 麦芽、海草、鱼肝油、人参、和鱼油、氨基酸、蛋白质、植物浸膏、 植物粉末、草药、草药浸膏和粉末、维生素、矿物质、它们的组合等。 可以理解的是，基本上任何营养添加剂都可掺入在本发明渗透装置中。\n掺入在各渗透装置中的治疗性化合物的量至少为一个或多个单元 剂量，并可根据已知的药物学原理进行选择。有效量的治疗性化合物 可具体选择。对于术语“有效量”，应理解的是，例如针对药物，则认 为是药物学有效量。药物学有效量是足以消除所需要或所希望治疗之 反立的药物或者药物学活性物质的量，换言之，当给药于人时足以消 除明显的生理反应的量。对于维生素或者矿物质，术语“有效量”则 指至少为患者之具体成分的美国日推荐允许量(United States Recommended Daily Allowance)(RDA)的10％。例如，如果所希望 的成分是维生素C，则维生素C的有效量包括足以提供10％或更多RDA 的维生素C的量。通常情况下，如果片剂包括矿物质或维生素，其将 包含更高的量，优选为约100％或更高的适用RDA。\n在经鼻给药治疗性化合物时，渗透装置可被包括在含有适当溶剂 (如水、含水、非水、极性、非极性、疏水、亲水溶剂和/或它们的组 合)以及任选的其它化合物(稳定剂、香料、抗菌剂、抗氧剂、pH缓 冲剂、表面活性剂和/或生物利用度改性剂)的糊剂、乳膏剂或软膏剂 中。可以想象的是，在制备合适的经鼻给药的制剂时，需要生物利用 度增强剂如醇或其它化合物，以增强治疗性化合物由药物制剂向鼻粘 膜中的渗透。\n在口服、经颊和舌下给药时，渗透装置可为胶囊、片剂、混悬剂、 附聚物、颗粒或粉末等剂型。直肠给药时，该渗透装置可被包括在栓 剂、软膏、灌肠剂、片剂或乳膏剂中，用于向肠道、乙状结肠和/或直 肠释放治疗性化合物。\n在此所用术语“单元剂量剂型”是指包含一定量治疗性化合物的 渗透装置，所述量是指一个或多个预定单元作为单次治疗给药剂量来 提供。\n本发明的渗透装置可根据在此所公开的方法或本领域已知的方法 来制备。例如，一种方法是，将活性物质和包括芯的赋形剂混合成固 体、半固体或凝胶形式，然后湿润，并由特定的筛网中过筛，得到未 包衣的芯。然后在干燥器中将该未包衣的芯干燥，再例如通过冲压将 其压缩。经压缩但未包衣的芯(5)用包括半透过性膜(4)的合适材 料的溶液包衣。接着，例如通过激光装置在包围各芯的半透过性膜(4) 上穿孔。然后用如上所述的聚合物悬浮液包衣所述经包衣和穿孔的芯， 以阻断通路并形成聚合物包衣(3)。最后，涂敷包含活性物质的外包 衣(2)。\n如果需要，本发明的渗透装置可按本领域的常规作法用成品包衣 (8)(如虚线所示)来包衣，以提供所希望的光泽、颜色、味道或其 它美观特性。制备该成品包衣的合适材料在本领域中是已知的，并可 在许多本说明书提到的文献中查到。\n以下实施例不应被认为是穷尽性的，而只是对本发明许多实施方 案的描述。在此所描述的方法可用于制备根据本发明的渗透装置。\n实施例1\n在一筒中混合茶碱单乙醇胺(2.0kg)、甘露糖醇(0.173kg)、Kollidon 90TM(0.075kg)、Povidone(0.150kg)和胶体二氧化硅(0.005kg)。 使所得混合物由40目U.S.P.筛网中过筛。然后加入包含Kollidon 90 (0.025kg)、聚乙二醇1500(0.1kg)和去离子水(0.18L)的溶液， 并同时搅拌，直至达到所希望的均匀度。使所得的湿混合物由10目筛 网中过筛，将所得颗粒放置在托盘上，然后在45±2℃的加热炉中干燥 12小时。使经干燥的颗粒由20目筛网中过筛，放入粉末混合器中或者 双层聚乙烯袋中。预先使胶体二氧化硅(0.0075kg)和硬脂酸镁(0.015 kg)的混合物由50目筛网中过筛，然后添加至所述经干燥的颗粒中。 用11mm直径的冲头压缩该混合物，形成示例性渗透装置的部分芯。\n将所述部分芯用22％ Kollidon VA64TM和88％滑石在异丙醇中的 悬浮液包衣，芯重量增加20mg，由此形成完整的芯，然后用包含95 ％乙酸纤维素、5％的聚乙二醇400之80％二氯甲烷和20％甲醇的溶 液包衣，形成约62mg的半透过性膜包衣的芯。\n经包衣芯的半透过性膜然后用常规的激光装置穿孔，形成分别具 有至少一个由相应半透过性膜中贯穿的通路。\n经穿孔的芯然后用包括Kollidon VA64(19.56％，聚乙烯吡咯烷酮 -乙烯乙酸酯共聚物)、二氧化钛(16.59％)、滑石(62.2％)和Punzo 4R Aluminum Lake(1.66％)的异丙醇悬浮液包衣，形成用本发明聚合物 包衣包衣的芯。\n涂敷包括茶碱单乙醇胺(73.60％)、胶体二氧化硅(3.70％)、CL- M Kollidon(7.40％)、聚乙二醇6000(2.04％)、羟丙基甲基纤维素(10.46 ％)、聚乙二醇400(1.40％)和Tween 20(1.40％)的75％二氯甲烷 和25％乙醇(96％，水中)悬浮液，由此在刚形成的经包衣的芯上包 衣包含药物的外包衣。\n如下涂敷包围所述含药物的外包衣的成品包衣。用包括羟丙基甲 基纤维素60(11％)、聚乙二醇6000(17.3％)和二氧化钛(22.59％) 的50％二氯甲烷和50％乙醇(96％，水中)悬浮液包衣刚形成的渗透 装置。\n在适当的喷雾装置中涂敷上述溶液和悬浮液。在完成各包衣后， 将渗透装置放置在具有强制气流循环的加热器中12小时，以干燥包衣。\n实施例2\n在实验室混合器中混合D-伪麻黄碱(2400g)、氯化钠(810g)、 微晶纤维素(360.0g)和聚(乙烯吡咯烷酮)(500g)。将所得混合物 由40目筛网中过筛，然后加入包含聚乙二醇400(10.7％)的乙醇(96 ％，水中)溶液并捏合。使所得湿产物由8目筛网中过筛，在45℃的 加热炉中干燥12小时。在该干燥颗粒中加入预先由50目筛网中过筛 的胶体二氧化硅(25.0g)和硬脂酸镁(75.0g)的混合物。所得颗粒 状混合物在具有10mm直径冲头的压缩机中压缩，由此形成未包衣的 芯。\n用包含乙酸纤维素(95％)和聚乙二醇400(5％)的二氯甲烷(80 ％)和甲醇(20％)溶液包衣所得的未包衣芯，由此形成半透过性膜 包衣的芯。\n用激光装置在各芯的半透过性膜包衣中穿孔，形成至少一个贯穿 半透过性包衣的通路。\n经穿孔的芯然后用包括Kollidon VA64(19.56％，聚乙烯吡咯烷酮 -乙烯乙酸酯共聚物)、二氧化钛(16.59％)、滑石(62.2％)和Punzo 4R Aluminum Lake(1.66％)的异丙醇悬浮液包衣，形成用本发明聚合物 包衣包衣的芯。\n如下用颗粒通过压缩使经包衣并具有封闭通路的芯经受包衣处 理。在实验室混合器-捏合机中，混合氯雷他定(80g)、一水合乳糖 (1516.0g)、微晶纤维素(1600g)、玉米淀粉(400g)。使该湿混合 物由40目筛网中过筛，然后与包含Povidone(41.18％)、聚乙二醇4000 (47.06％)和聚乙二醇400(11.16％)的去离子水溶液一起捏合。使 该湿混合物由10目筛网中过筛，并在45℃的加热炉中干燥12小时。 使经干燥的颗粒由20目筛网中过筛，然后与预先制备的胶体二氧化硅 (16.0g)和硬脂酸镁(48.0g)的混合物混合，使最终混合物由50目 筛网中过筛，形成颗粒。如上所述，通过压缩在经包衣的芯上涂敷所 得的颗粒。这些颗粒渗透装置具有14mm的外径，并包含10mm外径 的渗透芯。\n最后，用包括羟丙基甲基纤维素(60.27％)、聚乙二醇(17.18％) 和二氧化钛(22.55％)的二氯甲烷(50％)和乙醇(50％)(96％，水 中)悬浮液包衣渗透装置，由此形成成品包衣。\n实施例3\n在实验室混合器-捏合机中混合雷尼替丁盐酸盐(2400g)、微晶 纤维素(810.0g)和胶体二氧化硅(4.0g)。将所得混合物由不锈钢40 目筛网中过筛，然后与30％Povidone乙醇溶液捏合。使所得湿产物由 8目筛网中过筛，在40℃的加热炉中干燥12小时，形成颗粒，该颗粒 通过20目筛网进行筛选。所述颗粒与预先由50目筛网中过筛的胶体 二氧化硅(10.0g)和硬脂酸镁(90.0g)的混合物混合。最终混合物 在具有10mm直径冲头的压缩机中压缩，由此形成未包衣的芯。\n用95％乙酸纤维素和5％聚乙二醇400在80％二氯甲烷和20％ 甲醇混合物中的溶液包衣所得的未包衣芯。将经包衣的芯放置在45℃ 的加热器中12小时，并最终如上所述将各半透过性膜激光穿孔。\n经穿孔的芯然后用包括Kollidon VA64(19.56％，聚乙烯吡咯烷酮 -乙烯乙酸酯共聚物)、二氧化钛(16.59％)、滑石(62.2％)和Punzo 4R Aluminum Lake(1.66％)的异丙醇悬浮液包衣，形成用本发明聚合物 包衣包衣的芯。\n如下以预先制得的颗粒使经包衣并具有封闭通路的芯经受压缩包 衣处理。在实验室混合器中，混合雷尼替丁盐酸盐(557.2g)和微晶 纤维素(1993.3g)。使该混合物由40目筛网中过筛，然后与12.5％聚 (甲基丙烯酸)铵的异丙醇溶液一起捏合。使该湿混合物由8目筛网 中过筛，并在40℃的加热器中干燥12小时。使经干燥的颗粒由20目 筛网中过筛。在单独的实验室混合器中，混合一水合西沙必利(207.7 g)、Povidone(300g)和微晶纤维素(1373.3g)。该混合物由不锈钢40 目筛网中过筛，然后与聚乙二醇6000(34.73％)和聚乙二醇400(6.95 ％)的去离子水溶液捏合。该湿混合物由8目筛网中过筛，然后在40 ℃的加热器中干燥12小时。干燥后，由20目筛网中过筛。\n将刚形成的两种颗粒混合在一起，然后在实验室粉末混合器中与 羧甲基纤维素钠(105.4g)、胶体二氧化硅(33.7g)和硬脂酸镁(75.3g) 的混合物混合。如上所述，通过压缩在经包衣的芯上涂敷所得的颗粒 混合物。这些所得的渗透装置具有14mm的外径，并包含经包衣、穿 孔并被封闭的芯。\n最后，用包括羟丙基甲基纤维素(60.27％)、聚乙二醇(17.18％) 和二氧化钛(22.55％)的二氯甲烷(50％)和乙醇(50％)(96％，水 中)悬浮液包衣渗透装置，由此形成成品包衣。\n实施例4\n在实验室混合器中混合D-伪麻黄碱(2400.0g)、氯化钠(810.02 g)、微晶纤维素(1335.0g)和聚(乙烯吡咯烷酮)(400.0g)。将所得 混合物由40目筛网中过筛，然后与包含聚(乙烯吡咯烷酮)(30％) 的乙醇(96％，水中)溶液捏合。使所得湿产物由10目筛网中过筛， 在45℃的加热炉中干燥5小时。在该干燥颗粒中加入预先由50目筛网 中过筛的胶体二氧化硅(29.97g)和硬脂酸镁(75.0g)的混合物。所 得颗粒状混合物在具有10mm直径冲头的压缩机中压缩，由此形成未 包衣的芯。\n用乙酸纤维素(95％)和聚乙二醇400(5％)在二氯甲烷(80％) 和甲醇(20％)混合物中的溶液包衣所得的未包衣芯，由此形成半透 过性膜包衣的芯。\n用激光装置在各芯的半透过性膜包衣中穿孔，形成至少一个贯穿 半透过性包衣的通路。\n经穿孔的芯然后用包括Copolyvidone(19.56％，聚乙烯吡咯烷酮)、 二氧化钛(16.59％)、滑石(62.2％)和Punzo 4R Aluminum Lacquer(1.66 ％)的异丙醇(25％)悬浮液包衣，以形成用本发明聚合物包衣包衣 并具有封闭通路的芯。\n经包衣并具有封闭通路的芯用包含阿司咪唑(52.00％)、胶体二 氧化硅(2.65％)、Crospovidone(15.63％)、PEG 6000(1.63％)、 Copolyvidone(25.95％)、多乙氧基醚20(1.06％)和PEG 400(1.06 ％)的异丙醇(4％)悬浮液包衣。\n最后，将羟丙基甲基纤维素(60.27％)、聚乙二醇6000(17.18％)、 二氧化钛(21.50％)、铝漆颜料(1.05％)在50％二氯甲烷和50％乙 醇(96％，水中)之混合物中的悬浮液喷涂在所述芯上，由此形成成 品包衣；然后干燥该成品包衣。\n实施例5\n在实验室混合器-捏合机中混合地尔硫卓苹果酸盐(364.9g)、无 水葡萄糖(255.93g)和胶体二氧化硅(6.0g)。将所得混合物由40目 筛网中过筛，然后加入Povidone(34.2％)的乙醇(96％，水中)和PEG 400(0.57％)溶液并捏合。使所得湿产物由10目筛网中过筛，在40 ℃的加热炉中干燥3小时。在该干燥颗粒中加入预先由50目筛网中过 筛的胶体二氧化硅(9.0g)和硬脂酸镁(6.84g)的混合物。所得颗粒 状混合物在具有9mm直径冲头的压缩机中压缩，由此形成336mg重 未包衣的芯。\n用乙酸纤维素(95％)和聚乙二醇400(5％)在二氯甲烷(80％) 和甲醇(20％)混合物中的溶液包衣所得的未包衣芯，由此形成半透 过性膜包衣的芯，每个芯的包衣重量为24.8mg。\n用激光装置在各芯的半透过性膜包衣中穿孔，形成至少一个贯穿 半透过性包衣的通路。\n经穿孔的芯然后用Copolyvidone(30.00％)、羟丙基甲基纤维素 (37.00％)、PEG 6000(10.50％)、二氧化钛(18.50％)、和喹啉铝漆 黄(Yellow ofquinoline aluminum lacquer)(4.00％)在二氯甲烷(75％) 和乙醇96°(25％)的混合物中的5.2％浓度有色悬浮液包衣，由此封 闭通路。\n实施例6\n根据实施例5中至穿孔步骤的步骤制备渗透装置。该经穿孔的芯 用上述有色悬浮液涂敷，然后再用以下4.6％浓度的悬浮液包衣：在二 氯甲烷(50％)和乙醇96°(50％)中的依那普利马来酸盐(40.97％) (5.0mg/片)、胶体二氧化硅(2.10％)、Crospovidone(12.29％)、 Copolividone(20.45％)、多乙氧基醚20(0.82％)、PEG 6000(17.20 ％)、二氧化钛(18.50％)。\n实施例7\n在实验室混合器中混合奥昔布宁盐酸盐(154.5g)、甘露糖醇 (2660.5g)、无水葡萄糖(400.0g)和Povidone(250.0g)。将所得混 合物与包含聚乙二醇400(3.04％)和PEG 6000(13.04％)的醇溶液 捏合。使所得湿产物由10目筛网中过筛，在45℃的加热炉中干燥5小 时。在该干燥颗粒中加入预先由50目筛网中过筛的胶体二氧化硅(80.0 g)和硬脂酸镁(40.0g)的混合物。所得颗粒状混合物在具有9.25mm 直径冲头的压缩机中压缩，由此形成380mg重未包衣的芯。\n用乙酸纤维素(95％)和聚乙二醇400(5％)在二氯甲烷(80％) 和甲醇(20％)混合物中的5％浓度溶液包衣所得的未包衣芯，由此形 成半透过性膜包衣的芯，每个芯的包衣重量为30mg。用激光装置在各 芯的半透过性膜包衣中穿孔，形成至少一个贯穿半透过性包衣的通路。 经穿孔的芯然后用以下6％浓度的有色悬浮液包衣，封闭所述通路.所 述悬浮液包括在异丙醇中的Copolyvidone(19.50％)、二氧化钛(17.50 ％)、Ponceau 4R aluminum lake(0.50％)和滑石(62.50％)。\n最后，将以下悬浮液喷涂在所述包衣芯上，由此形成成品包衣， 所述悬浮液包括在二氯甲烷(75％)和50％甲醇(25％)之混合物中 的羟丙基甲基纤维素(60.25％)、PEG 6000(17.2％)和二氧化钛(22.55 ％)，产生5.13％的固体浓度。\n实施例8\n在实验室混合器-捏合机中混合西沙必利(83.08g)、微晶纤维素 (100.12g)、氯化钠(150.0g)、PEO(180.0g)、羟丙基甲基纤维素 (12.40g)和Povidone(63.0g)。将所得混合物由40目筛网中过筛。 该混合物与多乙氧基醚20(3.40％)的醇溶液捏合。使所得湿混合物 由10目筛网中过筛，并在40℃的加热炉中干燥3.5小时。经干燥的颗 粒由20目筛网中过筛。在该干燥颗粒中加入预先由50目筛网中过筛 的胶体二氧化硅(3.0g)和硬脂酸镁(5.0g)的混合物。所得颗粒状 混合物在具有9.25mm直径冲头的压缩机中压缩，由此形成各300mg 重未包衣的芯。\n用乙酸纤维素(95％)和聚乙二醇400(5％)在二氯甲烷(80％) 和甲醇(20％)之混合物中的5％浓度溶液包衣所得的未包衣芯，由此 形成半透过性膜包衣的芯，每个芯的包衣重为36mg。\n用激光装置在各芯的半透过性膜包衣中穿孔，形成至少一个贯穿 半透过性包衣的通路。    \n经穿孔的芯然后用以下5.2％浓度的有色悬浮液包衣，封闭所述通 路，所述悬浮液包括在二氯甲烷(75％)和乙醇96°(25％)的混合物 中的Copolyvidone(30.00％)、羟丙基甲基纤维素(37.00％)、聚乙二 醇6000(10.50％)、二氧化钛(18.50％)、和喹啉铝漆黄(4.00％)。\n最后，将以下4.65％浓度的悬浮液喷涂在所述芯上，由此形成成 品包衣，所述悬浮液包括在二氯甲烷(50％)和甲醇(96％，水中)(50 ％)之混合物中的羟丙基甲基纤维素(60.27％)、PEG 6000(17.20％)、 二氧化钛(22.20％)和铝漆颜料(0.37％)。\n以上为本发明具体实施方案的详细描述。应认识到，在本发明的 范围内还可对所公开的实施方案进行改进，而且本领域技术人员可进 行一些明显的修改。本发明的全部范围设定在以下权利要求书及其等 同物的范围内。因此，权利要求书和说明书不应被解释成缩小题述发 明的保护范围。