制备苯氧基嘧啶化合物的方法

1.式(I)化合物的制备方法： 包括在70-110℃下，在酸酐存在下，用酸催化剂处理式(II)化合 物：
2.如权利要求1的方法，其中酸催化剂是甲磺酸、氯磺酸或2 -氰基苯酚。
3.如权利要求2的方法，该方法在溶剂存在下进行。
4.如权利要求1的方法，其中在酸酐存在下用甲磺酸或氯磺酸 处理式(II)化合物，该方法在溶剂存在下进行。
5.如权利要求1的方法，其中在85-105℃下，在乙酸酐存在 下用甲磺酸处理式(II)化合物，该方法在无溶剂存在下进行。
6.如权利要求5要求保护的方法，其中式(II)化合物∶甲磺酸∶ 乙酸酐的当量比例大约为1∶0.05∶1。

技术领域\n本发明涉及农用化学品工业的一种中间体( E)-2-[2-(6 -氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法。\n背景技术\n( E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基 丙烯酸甲酯的制备方法已描述于WO92/08703，其中提供了一种制备 下式化合物的方法，\n该方法包括以下步骤：\n(a)使下式化合物与式ROCH3化合物反应，\n以及\n(b)使(a)的产物与下式化合物反应\n发明内容\n本发明提供式(I)化合物的制备方法，包括在70-110℃在酸 酐、酰基氯或2-乙酰氧基苄腈存在下，用酸催化剂处理式(II)化 合物。\n酸催化剂包括酸(如磺酸或其衍生物(例如氯磺酸、甲磺酸或对 甲苯磺酸)，盐酸或乙酸衍生物(例如三氟乙酸或二-或三氯乙酸))， 合适的苯酚衍生物(如2-氰基苯酚)或亚硫酸氢钾。\n酸酐优选是C2-5烷基酐，例如乙酸酐。\n酰基氯优选是C2-5烷基氯化物，例如乙酰氯或丙酰氯。\n发明的方法能够在溶剂存在下进行，该溶剂优选是反应条件下 惰性的。合适的溶剂包括饱和或不饱和烃(例如甲苯、邻-二甲苯、 间-二甲苯、对-二甲苯、环己烷或甲基环己烷)，醚(如甘醇二甲 醚或二甘醇二甲醚)或酮(如甲基异丁基酮)，优选溶剂具有70- 140℃范围的沸点，尤其是85-120℃范围的沸点。\n一方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，包括在酸 酐存在下用酸催化剂处理式(II)化合物。\n另一方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，包括在酸 酐、酰基氯或2-乙酰氧基苄腈存在下，用甲磺酸、氯磺酸或2-氰 基苯酚处理式(II)化合物，该方法在溶剂存在下进行。\n再一方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，包括在酸 酐存在下，用甲磺酸或氯磺酸处理式(II)化合物，该方法在溶剂 存在下进行。\n本发明方法可以在70-110℃(特别是85-100℃)和常压下， 在酸酐(特别是乙酸酐)、酰基氯(特别是乙酰氯)或2-乙酰氧基苄 腈存在下，用酸催化剂(优选甲磺酸)处理式(II)化合物来进行。\n可供选择的是：在70-110℃(特别是85-100℃)和常压下， 在合适的酸酐(特别是乙酸酐)存在下，在溶剂(特别是甲苯或甲 基环己烷)中用酸催化剂(优选甲磺酸)处理式(II)化合物实施 本发明方法。\n再一方面，本发明提供式(I)化合物的制备方法，包括在85 -105℃(特别是90-95℃)，在乙酸酐(大约1当量，优选1-1.1 当量)存在下，用甲磺酸(大约0.05当量)处理式(II)化合物(1 当量)，该方法在无溶剂存在下进行。\n优选的是：当该方法在无溶剂存在下进行时，式(I)化合物 通过下列方法分离：\n(i)蒸馏除去副产物(优选在50-150℃和常压下)，\n(ii)将得到的残渣在有机溶剂(如甲苯或二甲苯)和水中分配， 和\n(iii)蒸发有机相以得到式(I)化合物。\n具体的实施方式\n用下面的实施例举例说明本发明，下列缩写用于全部实施例：\ngc＝气相色谱     NMR＝核磁共振\n实施例1\n将2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基 丙酸甲酯(44.8g)加热至95℃，加入2-氰基苯酚(14.3g)，并通 过注射泵以6.35ml/小时的速率加入乙酸酐(11.7g)，通过gc和1H NMR监测反应，结果显示脱甲醇分解在4小时期间完成。\n实施例2\n将2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基 丙酸甲酯(44.6g)加热至90-95℃，加入2-乙酰氧基苄腈(19.3g)， 然后，通过注射器加入甲磺酸(0.61g)，通过gc和1H NMR监测反 应，结果显示脱甲醇分解在5小时期间完成。\n实施例3\n将2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基 丙酸甲酯(17.98g)、乙酸酐(5.16g)和甲苯(73ml)的混合物在90 ℃下搅拌20分钟，将甲磺酸(0.49g)加到混合物中，在90℃下将 混合物加热1小时，将混合物冷却至室温、用冷水(25ml)和用热 水(50℃、2×25ml)洗涤，在75℃下蒸发有机层(最初是旋转蒸 发，然后是在大约15mmHg(15×133Pa)下蒸发)，得到固体( E) -2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (16.1g)。\n实施例4\n起始原料的制备\n在氮气氛和20-25℃温度下，在10小时内向搅拌着的3-(α -甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(193.4g的91％纯的物质) 和4，6-二氯嘧啶(165.5g)在甲酸甲酯(400g)中的混合物分批加入 甲醇钠(在甲醇中的207g 30％w/w溶液)，同时保持温度为20- 25℃。一旦加完所有的甲醇钠溶液，将混合物搅拌2小时，之后， 加入水(9g)，从反应混合物中蒸馏除去甲醇和甲酸甲酯(内部温度 90-95℃)，得到残渣。\n将水(700g)加到残渣中，在80℃下搅拌该混合物30分钟， 在65℃下加入甲基环己烷(400g)，将温度调至70℃，进一步搅拌 混合物30分钟，然后使其静置30分钟，分离水相，在70℃下用氢 氧化钾水溶液(400g 3％溶液)和盐酸溶液(80g 1％溶液)洗涤有机 相，将各洗液搅拌30分钟并在分离前使其静置30分钟，将甲基环 己烷溶液冷却至25℃，搅拌30分钟并使其静置1小时，得到两相 系统，低层含有\n·( E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基 丙烯酸甲酯7.28％，\n·2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙 酸甲酯63.5％，\n·甲基环己烷15-20％，\n上层含有：\n·( E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基 丙烯酸甲酯1.4％，\n·2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙 酸甲酯11.4％，\n·甲基环己烷80-85％，\n留存上层用于进一步的反应。\n在50mmHg(50×133Pa)和逐渐升至90℃的温度下，通过蒸馏除 去底层的溶剂，使混合物处于90℃达30分钟，之后，将压力减小 到5-10mmHg[(5-10)×133Pa]并升温至120℃，在此时，氯代甲氧 基嘧啶被蒸出[冷凝器冷却液为35-40℃]，使混合物处于120℃直至 分析显示氯代甲氧基嘧啶含量合格。\n将用类似于上述方法制备的含[2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧 基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(230.7g)和( E)-2-[2- (6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(21g)] 的样品加热至90-95℃，继之伴随着搅拌，加入乙酸酐(74.2g)和 甲磺酸(1.75g)，将得到的混合物在90-95℃加热2小时，得到( E) -2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (216.9g)。\n化学结构