头孢菌素的制备方法

1.制备如下所示的式(I)化合物的方法
式中R表示C1-8烷基、苄基、苯乙基、苯基、甲苯基或二甲苯 基， 该方法包括在一种溶剂中将如下所示的式(II)化合物 与如下所示的式(III)化合物反应 式中R的定义如上所述。
2.根据权利要求1的方法，其中该反应是在如下所述的一种溶剂 中进行该溶剂是：有机酸酯、硝基烷、氯化烃、四氢噻吩砜或二甲基 亚砜。
3.根据权利要求2的一种方法，其中该反应是在四氢噻吩砜和甲 酸甲酯或甲酸乙酯的混合物中进行。
4.根据权利要求1至3的任一项权利要求的方法，其中该反应是 在-40℃至+30℃的温度范围进行。
5.根据权利要求1至3的任一项权利要求的方法，其中R是 C1-6烷基。
6.根据权利要求4的方法，其中R是C1-6烷基。
7.根据权利要求5的方法，其中R是甲基或乙基。
8.根据权利要求6的方法，其中R是甲基或乙基。

本发明涉及使头孢菌素3位的羟甲基醚化的方法。\n文献中描述的已知方法有例如：在Lewis酸存在下使7-氨基头孢 菌素酸(7-ACA)与醇、硼酸三烷基酯、原甲酸三烷基酯或二甲氧基 甲烷反应。然而在这些方法中，式I化合物的收率和纯度都很低，而 且要使用通常为大量过量的、对生态环境有害的Lewis酸。\n在EP 0262744中，7-ACA或其被保护的形式在过量Lewis酸(如 SbCl5，BiCl3，FeCl3或ZnCl2)的存在下与醇反应生成7-氨基-3- 烷氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸，但收率很低。用硼酸三烷基酯或 原甲酸三烷基酯代替醇并且使用上述催化剂仅使收率稍有提高(EP 0343926)。\nAT 384222(EP0204657)所述的7-ACA与BF3/甲醇在环丁砜中的 反应需要大量过量的BF3和高的反应温度，只能低收率地获得质量很 差的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-AMCA)。 日本专利申请63/115887描述了一种变通的方法：再加入剧毒的氟磺 酸，但对该方法并无决定性改进。\n如果使用其它催化剂，如硫酸、甲磺酸(JP59/163387)或三氟 甲磺酸(EP0442385)，则式I化合物的收率仅为50％左右。\n被护7-ACA衍生物的反应见述于例如专利申请57/192392和DE 3244457中。此处，也只能以中等的收率获得适当被护的式I化合物。 而且还需要增加步骤来分别对原料化合物和最终产物保护和去保护。 根据AT303955(GB1241657)所述，如果用被护3-卤甲基化合物作原料 化合物来生产适当被护的3-烷氧基甲基化合物则收率更低。\nAT 306240(GB1241656)所述的方法是从羧基和氨基均被保护起来 的7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-3-羧酸开始，然后在BF3/乙 醚化物存在下用重氮甲烷将羟甲基官能团甲基化，从工业安全的角度 来看这是有害的。\n我们惊奇地发现，用四氟硼酸二氧碳鎓(dioxycarberium- tetrafluoroborate)来醚化头孢菌素3位的羟甲基基团能够克服先有 技术方法的缺陷。因此，本发明的一个方面是提供通过使3-羟甲基 头孢菌素与四氟硼酸二氧碳鎓反应而使头孢菌素3位的羟甲基醚化的 方法。\n本发明的另一方面是提供式I化合物的生产方法，它包括使式II 化合物在溶剂中与式III化合物反应。式I，II和III如下： 式中R代表烷基或芳基。\n本发明方法制得的头孢菌素是生产头孢菌素的有用的中间体。\nR例如代表烷基，像C1-8烷基，例如C1-6烷基，尤其是甲基或乙 基；带有芳环的烷基，像苄基或苯乙基；或芳基，例如：不超过10个 碳原子的芳基，像苯基、甲苯基、二甲苯基。所述基团可以是取代或 未取代的，例如被在反应条件下为惰性的基团例如卤素、硝基、烷氧 基(其中烷基部分具有1-6个碳原子)取代。在本发明的一个实例中 R代表烷基：而在另一实例中R是未取代的。\n烷基和芳基是例如那些能对类头孢菌素如Cefpodoxine proxetil 或J.Antib。45(4)(1992)p.535-537所述化合物产生有利作用的烷 基和芳基。\n本发明方法可通过将式II化合物悬浮于溶剂中，然后加入预先分 离的或就地生成的式III化合物溶液而实施。添加时的温度和反应过 程中的温度尤其取决于式III化合物的反应活性。优选-40°到+30 ℃的温度范围。式III化合物的用量例如为当量，但优选过量。例如 ，对于每摩尔式II原料化合物，使用1.2-5当量的式III化合物。含式 III化合物溶液的添加可一次加入、分多次或连续地在数小时内加入 。在本发明的另一变通的方法中，也可预先制好含式III化合物的溶 液，而式II化合物以固体或悬浮液的形式加入。反应完全后，可以用 例如下述方法分离式I化合物：将反应混合物引入水或冰水混合物中 ，然后加入稀释的无机或有机碱，优选氨、苛性碱溶液或三乙胺，使 式I化合物沉淀下来；或者将反应混合物与过量的乙醇混合，然后加 入有机碱如三乙胺使式I化合物沉淀下来，再用例如过滤的方法分离 出沉淀物。\n在式III化合物的生产及其与式II化合物的反应过程中可用的溶 剂可以是有机羧酸的酯，例如甲酸甲酯或甲酸乙酯；碳酸的酯，例如 碳酸二甲酯或碳酸二丙酯；硝基烷烃，例如硝基甲烷；氯代烃，例如 二氯甲烷；和环丁砜；二甲基亚砜或所述稀释剂的混合物。在本发明 的一个实例中，使用了环丁砜与甲酸甲酯或甲酸乙酯的混合物。在向 式II化合物中引入烷基的又一实例中，使用了烷基与欲引入的烷基相 同的甲酸烷基酯与环丁砜的混合物。\n尽管本发明方法至此都是相对于式II和III化合物而言的，但应 当理解，该方法也可用任何3-羟基甲基头孢菌素和四氟硼酸二氧碳 鎓来实施。\n在本发明方法中，收率比文献中所述方法的收率高得多。此外， 与文献所述方法相比，本发明的反应可在中温或低温下进行。特别是 可通过选择适宜的反应条件来避免生成不期望的副产物，而所述副产 物出现在文献所述方法中，对产物质量产生不利影响或者使随后的产 物纯化变得复杂。例如，在所述7-ACA的酸催化反应中都出现这样一 个严重的问题，即生成能降低产品质量和收率的内酯。令人惊异的是 ，本发明方法成功地抑制了内酯的生成。而且，本发明方法具有重要 的生态学和经济学方面的优点，因为式III化合物只需稍许过量，因 而只需稍许过量的BF3。\n通过乙酰基的化学或酶裂解，可从7-ACA高收率地制得II化合物 ；或者简单地从脱乙酰基—头孢菌素C出发，裂解7位上的侧链后制得 式II化合物。\n式III化合物的制备方法文献已有描述，可通过使BF3与适当取代 的原甲酯反应来进行。例如，使BF3/乙醚化物与原甲酸三乙酯反应 便可得到四氟硼酸二甲氧基碳鎓。用二氯甲烷将初始生成的油状四氟 硼酸二甲氧基碳鎓蒸煮数次，在低温下最终分离出白色固体状所需产 品。这样式III化合物可以纯物质的形式得到分离。\n正如文献所述的制备四氟硼酸二甲氧基碳鎓的方法那样，BF3是 以BF3/乙醚化物溶液的形式使用的，其原因之一是这样操作起来更 简单。但是，也有可能使用BF3在其它溶剂中的溶液，优选在上述溶 剂之一中的溶液，并使其与相应的原甲酸酯反应生成式III化合物。 必要时，在反应通过加入适当的溶剂使式III化合物沉淀，按文献所 述方法在适当溶剂中蒸煮进行纯化。用来进行沉淀和蒸煮的较好的溶 剂是氯代烃、线型烷烃如正己烷或其混合物。\n下述实施例用来更充分地说明本发明，其中所有温度均是摄氏 度。\n                      实施例1\n用分离的四氟硼酸二甲氧基碳鎓制备7-氨基-3-甲氧基甲基- 3-头孢烯-4-羧酸。\n将20g 7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于甲酸甲 酯和环丁砜中，使浓度为10％(W/V)。冷却至-20℃后，加入46ml 5mol/ml的四氟硼酸二甲氧基碳鎓的甲酸甲酯溶液。然后于-25℃搅 拌1小时。随后升温至-15℃，将反应液搅拌12小时。反应完成后， 用300ml冷甲醇稀释反应混合物，加入三乙胺将溶液的pH值调至3.5。 过滤分离沉淀产物，用甲醇洗涤并真空干燥。\n产量：16.5g(理论值的77.8％)\n产物中7-ACA-内酯含量为0.2％。\n                      实施例2\n用就地生成的四氟硼酸二甲氧基碳鎓制备7-氨基-3-甲氧基甲 基-3-头孢烯-4-羧酸\n将30g BF3/甲酸甲酯配合物冷却至-20℃，与10.5ml原甲酸三 甲酯混合。然后加入冷的10g 7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4- 羧酸在甲酸甲酯和环丁砜中的悬浮液。将反应液加热至-3℃，在该 温度下搅拌12小时，直至反应完成。然后，将反应液倒入冰水混合物 中，加入氨水使pH为3.5。过滤分离沉淀产物，用冷水和甲醇洗涤， 真空干燥。\n产量：6.5g(理论值的61.3％)\n产物中7-ACA-内酯的含量为0.4％\n                      实施例3\n用分离的四氟硼酸二乙氧基碳鎓制备7-氨基-3-乙氧基甲基- 3-头孢烯-4-羧酸。\n将20g 7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于甲酸甲 酯和环丁砜中，使浓度为11％(W/V)。冷却至-20℃后，加入53ml 4.8mol/ml的四氟硼酸二乙氧基碳鎓的甲酸乙酯溶液。然后于-25℃ 搅拌1小时。随后升温至+11℃，反应完成后，将反应混合物倒入冷 水中，加入氨水将反应液的pH值调至3.5。过滤分离沉淀产物，用冷 水和甲醇洗涤并真空干燥。\n产量：17.7g(理论值的79.0％)\n产物中7-ACA-内酯含量为0.5％。