一种中药组合物在制备治疗冠心病恶性心律失常药物中的应用

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一种中药组合物在制备治疗冠心病恶性心律失常药物中的\n应用\n技术领域\n[0001] 本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备治疗冠心病恶性心律失常药物中的应用，属中药应用领域。\n背景技术\n[0002] 恶性心律失常主要指血流动力学不稳定的室速和室颤，是猝死的重要原因，也是冠心病心律失常患者致死的主要原因之一。大多数恶性心律失常伴有器质性心脏病(如冠心病、心肌病、心力衰竭等)。近年来多个大规模临床试验证实胺碘酮能够有效地控制恶性心律失常的发作，改善电转复的效果，减少心律失常和总死亡率。QT离散度(QTd)在冠心病恶性心律失常患者中显著延长，并与恶性心律失常密切相关。\n[0003] QT离散度(QTd)心电图各导联间QT时限的变异程度，是反映心室复极状况，判断心肌电活动稳定性的指标。QTd主要反映心室肌复极的不均一性，可代表心室肌兴奋性恢复时间不一致的程度或心室不应期差异程度。心室不应期显著差异是折返形成的条件，而折返是造成恶性心律失常的主要原因。急性心肌梗死后缺血区域内心肌不应期差别增大，心室复极时间不均匀性增加，心肌细胞电活动紊乱，可引起频发多源性室性早搏、室速、室颤等恶性心律失常甚至死亡，造成QTd。其产生机制有：1)由于梗死部位与正常心肌之间存在着缺血、缺氧区域，使心肌复极延长，并引起心肌组织复极不一致。2)梗死部位低温，跨膜动作电位时限延长。3)局限性传导阻滞和局部细胞外低钙，使心肌细胞动作电位延迟。\n[0004] 胺碘酮是治疗冠心病室性心律失常的常用药物，短时间内静注大剂量胺碘酮往往奏效，但是长期治疗，则具有较大的副作用，所以中药在长期疗效方面具有独特的优势，值得推广。\n[0005] 本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在治疗冠心病恶性心律失常中的应用。\n发明内容\n[0006] 本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗冠心病恶性心律失常药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：\n[0007] 人参3-10 水蛭3-11 土鳖虫5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9 降香1-5\n[0008] 檀香1-5 全蝎3-9 蝉蜕3-12 蜈蚣1-3 冰片1-7 酸枣仁(炒)3-10；\n[0009] 优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：\n[0010] 人参6 水蛭10 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2\n[0011] 檀香2 全蝎7 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5；\n[0012] 或：\n[0013] 人参10 水蛭8 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2\n[0014] 檀香2 全蝎9 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5；\n[0015] 或：\n[0016] 人参6 水蛭11 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2\n[0017] 檀香2 全蝎3 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5；\n[0018] 上述中药组合物的活性成分由下列成分组成：\n[0019] a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；\n[0020] b冰片药粉；\n[0021] c由降香和檀香提取的挥发油；\n[0022] d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；\n[0023] e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。\n[0024] 本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。\n[0025] 本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。\n[0026] 为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。\n[0027] 本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。\n[0028] 或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：\n[0029] a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；\n[0030] b)药材粉碎工艺：\n[0031] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；\n[0032] c)提取浓缩和干燥工艺：\n[0033] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；\n[0034] d)制剂工艺：\n[0035] 在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。\n[0036] 或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：\n[0037] a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、乳香(制)1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；\n[0038] b)药材粉碎工艺：\n[0039] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；\n[0040] c)提取浓缩和干燥工艺：\n[0041] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；\n[0042] d)制剂工艺：\n[0043] 将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。\n[0044] 本发明药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用\n2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。\n具体实施方式\n[0045] 实施例1：胶囊剂的制备\n[0046] a)原料药配方为：\n[0047] 人参 39.6g 水蛭 72.6g 土鳖虫 46.2g 乳香(制) 13.2g[0048] 赤芍 33g 降香 13.2g 檀香 13.2g 全蝎 19.8g[0049] 蝉蜕 46.2g 蜈蚣 6.6g 冰片 33g 酸枣仁(炒) 33g；\n[0050] b)药材粉碎工艺：\n[0051] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；\n[0052] c)提取浓缩和干燥工艺：\n[0053] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次\n3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为\n0.9～1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为\n0.9～1.1的清膏，备用；\n[0054] d)制剂工艺：\n[0055] 在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。\n[0056] 本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。\n[0057] 实施例2：片剂的制备\n[0058] a)原料药配方为：\n[0059] 人参66g 水蛭52.8g 土鳖虫46.2g 乳香(制)13.2g\n[0060] 赤芍33g 降香13.2g 檀香13.2g 全蝎59.4g\n[0061] 蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸枣仁(炒)33g\n[0062] b)药材粉碎工艺：\n[0063] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70-90μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；\n[0064] c)提取浓缩和干燥工艺：\n[0065] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度在60℃测定为\n1.0～1.05醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为\n1.0～1.1的清膏，备用；\n[0066] d)制剂工艺：\n[0067] 在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺压制成\n1000片。\n[0068] 本发明药物的用量，为每次2-4片，每日服用三次。\n[0069] 实施例3：丸剂的制备\n[0070] a)原料药配方为：\n[0071] 人参39.6g 水蛭66g 土鳖虫46.2g 乳香(制)13.2g\n[0072] 赤芍33g 降香13.2g 檀香13.2g 全蝎46.2g\n[0073] 蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸枣仁(炒)33g\n[0074] b)药材粉碎工艺：\n[0075] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径10-20μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；\n[0076] c)提取浓缩和干燥工艺：\n[0077] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次\n3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为\n0.9～1.0醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为\n1.0～1.1的清膏，备用；\n[0078] d)制剂工艺：\n[0079] 按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。\n[0080] 本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。\n[0081] 实验例：\n[0082] 为阐明本发明中药组合物治疗冠心病恶性心律失常的活性，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂(以下称本发明药物)进行了下列试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。\n[0083] 1.资料与方法\n[0084] 1.1一般资料\n[0085] 全部患者选自河北以岭医院，均符合WHO推荐的诊断标准，随机分为两组。治疗组\n35例，男性21例，女性14例；年龄(59.12±11岁)；伴高血压病22例，2型糖尿病12例，高脂血症17例。对照组36例，男性26例，女性10例；年龄(57.664±10.48)岁：伴高血压病17例，2型糖尿11例，高脂血症20例。两组一般资料差异无显著性(P＞0.05)。\n[0086] 1.2治疗方法\n[0087] 患者人院后均接受常规治疗，胺碘酮静脉负荷量3～5mg/kg，稀释后10min内静注，静脉维持量是开始剂量1.0～1.5mg/min，根据病情调整剂量；辅助对因治疗(极化液、阿司匹林、他汀类、硝酸酯类、ACEI和B受体阻滞剂)，治疗组于胺碘酮治疗后第1日给予本发明药物(石家庄以岭药业股份有限公司生产)，每次3粒，每日3次。对照组按常规治疗。\n疗程均为30天。\n[0088] 1.3观察方法\n[0089] 用药期间每组每日检测12导联心电图，除T，V波分界不清或T波低平的导联外，每一导联测量3个Q-T，间期，取其平均值，从不同导联最长的QT间期减去最短的QT间期即为QTdo\n[0090] 1.4统计学处理\n[0091] 应用SPSS10.0统计软件，计量资料以(X±s)表示，采用X2检验和t检验。\n[0092] 2结果\n[0093] 两组患者入院时QT离散度水平相近(P＞0.05)\n[0094] 2.1两组治疗期间QT离散度水平比较见表1。