用于治疗骨性关节炎的痛痹胶囊及其制备方法

1、一种用于治疗骨性关节炎的痛痹胶囊，其特征在于制成有效 成分的原料按下列重量份数组成为：
鹿茸    8-10份                 续断    21-22份
制川乌  10-12份                桂枝    17-19份
全蝎    10-12份                白芍    26-28份
当归    21-22份                独活    17-19份。
2、根据权利要求1所述的一种用于治疗骨性关节炎的痛痹胶囊， 其特征在于其特征在于制成有效成分的原料按下列重量份数组成为：
鹿茸    8.5-9.5份              续断    21.3-21.9份
制川乌  10.5-11.5份            桂枝    17.5-18.5份
全蝎    10.5-11.5份            白芍    26.5-27.5份
当归    21.3-21.9份            独活    17.5-18.5份。
3、根据权利要求2所述的一种用于治疗骨性关节炎的痛痹胶囊， 其特征在于其特征在于制成有效成分的原料按下列重量份数组成为：
鹿茸    9份                    续断    21.6份
制川乌  10.8份                 桂枝    18份
全蝎    10.8份                 白芍    27份
当归    21.6份                 独活    18份。
4、如权利要求1-3中任一项所述的用于治疗骨性关节炎的痛痹 胶囊的制备方法，其特征在于所述痛痹胶囊按以下的步骤顺序进行：
(1)取鹿茸、全蝎粉碎，制得细度为100目的细粉A，备用；
(2)取桂枝、当归、独活提取挥发油后用水煎煮，得到提取液B， 备用；挥发油用β-环糊精包合，得到挥发油β-环糊精包合物；
(3)将制川乌、白芍以80％乙醇回流提取，得到提取液C，备用；
(4)续断用水煎煮，得到提取液D，备用；
(5)将提取液B、C、D合并浓缩后，再与细粉A混合干燥，粉碎、 制粒，加入挥发油β-环糊精包合物，按常规混合并分装入胶囊。

技术领域
本发明涉及一种痛痹胶囊及其制备方法，尤其是涉及一种具有补 益肝肾，温经通络，活血止痛功能的治疗由肝肾不足、阳虚寒凝、筋 脉瘀滞所致的用于治疗骨性关节炎的痛痹胶囊及其制备方法。
背景技术
骨性关节炎是一种慢性关节病，也称退行性关节病，又称骨性关 节病、增生性关节炎等，主要是由于肝肾不足、阳虚寒凝、筋脉瘀滞 所致，其特征是关节边缘有骨赘形成，其病理变化是以软骨变性及软 骨下骨质病变为主，主要的临床表现为关节疼痛、麻木、肿胀、胫软 膝酸、行走困难、局部压痛、形寒肢冷、肢体肌肉萎缩等，并影响关 节的功能活动，发病多见于中老年人。目前采用的物理疗法及外用类 药物，功能较为单一，只是起到暂时缓解病痛的作用，其疗效和治愈 率都比较低，不易根除，且治疗周期长，费用高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有补益肝肾，温经通 络，活血止痛功效用以治疗骨性关节炎的痛痹胶囊及其制备方法，该 痛痹胶囊疗效好，无副作用，治疗周期短，一般不复发。
本发明要解决上述的技术问题是通过以下的技术方案得以实现 的：
一种用于治疗骨性关节炎的痛痹胶囊，其制成有效成分的原料按 下列重量份数组成为：鹿茸8-10份，续断21-22份，制川乌10-12 份，桂枝17-19份，全蝎10-12份，白芍26-28份，当归21-22 份，独活17-19份。
所述的一种用于治疗骨性关节炎的痛痹胶囊，其制成有效成分的 原料按下列重量份数组成为：鹿茸8.5-9.5份，续断21.3-21.9 份，制川乌10.5-11.5份，桂枝17.5-18.5份，全蝎10.5-11.5 份，白芍26.5-27.5份，当归21.3-21.9份，独活17.5-18.5份。
上述用于治疗骨性关节炎的痛痹胶囊，其制成有效成分的原料按 下列最佳重量份数组成为：鹿茸9份，续断21.6份，制川乌10.8份， 桂枝18份，全蝎10.8份，白芍27份，当归21.6份，独活18份。
上述各项任一项所述的用于治疗骨性关节炎的痛痹胶囊的制备 方法，其步骤按以下顺序进行：
(1)取鹿茸、全蝎粉碎，制得细度为100目的粉末A，备用；
(2)取桂枝、当归、独活提取挥发油后用水煎煮，得到提取液B， 备用；挥发油用β-环糊精包合，得到挥发油β-环糊精包合物；
(3)将制川乌、白芍以80％乙醇回流提取，得到提取液C，备用；
(4)续断用水煎煮，得到提取液D，备用；
(5)将提取液B、C、D合并浓缩后，再与细粉A混合均匀干燥， 粉碎，制粒，加入挥发油β-环糊精包合物，按常规混合并分装入胶 囊。
本发明所提供的上述组方的治疗骨性关节炎痛痹胶囊，其全方由 鹿茸、制川乌、桂枝、续断、当归、独活、白芍、全蝎等药味组成。
鹿茸味甘、咸，性温，归肝、肾经，具有壮肾阳，益精血，强筋 骨，调冲任，托疮毒之功效，本方中用鹿茸生精补髓，强筋健骨，为 君药。
制川乌味辛、苦，性热，归心、肝、肾、脾经，具有祛风除湿， 温经止痛之功效；桂枝味辛、甘，性温，归心、肺、膀胱经，具有发 汗解肌、温经通脉，助阳化气，平冲降气之功效，本方中用桂枝发汗 解肌，温经通脉；续断性温，味苦、辛，入肝、肾经，具有补肝肾、 强筋骨、续折伤，止崩漏之功效，在本方中续断用于补益肝肾，强筋 健骨。以上制川乌、桂枝、续断共为臣药，可补益肝肾、温经通络， 祛风除湿，解肌止痛。
当归味甘、辛，性温，归肝、心、脾经，具有补血活血，调经止 痛、润肠通便之功效，在本方中用当归补血活血，调经止痛；白芍味 苦、酸，性微寒，归肝、脾经，具有平肝止痛，养血调经，敛阴止汗 之功效，在本方中用于平肝止痛；独活味辛、苦，性微温，归肾、膀 胱经，具有祛风除湿，通痹止痛之功效；全蝎味辛、平，有毒，归肝 经，具有息风镇痉，攻毒散结，通络止痛之功效，本方中全蝎用于攻 毒散结，通络止痛。以上当归、白芍、独活、全蝎共为佐药，用以治 疗阳虚寒凝、筋脉瘀滞、关节疼痛之诸症。
综上，诸药合用共奏补益肝肾，温经通络，活血止痛之功，用以 治疗肝肾不足，阳虚寒凝，筋脉瘀滞之诸证所引起的骨性关节炎。症 见关节疼痛，胫软膝酸，形寒肢冷，局部压痛，关节活动障碍，或关 节肿胀，行走困难，肢体肌肉萎缩，舌质淡或偏淡紫，苔薄或薄白， 脉细弱或弦。
本发明下面将结合具体实施方式作进一步的详细说明。
具体实施方式   组分   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   实施例6   鹿茸   80g   85g   90g   95g   98g   100g   当归   213g   210g   216g   217g   220g   219g   川乌   213g   217g   108g   210g   220g   219g   桂枝   175g   170g   180g   172g   190g   185g   全蝎   105g   120g   108g   100g   115g   103g   白芍   263g   260g   270g   265g   280g   275g   续断   218g   214g   216g   210g   212g   220g   独活   185g   173g   180g   190g   170g   175g
以上的实施例均是按照下面的方法步骤制得：
(1)取鹿茸、全蝎粉碎，制得细度为100目的粉末A，备用；
(2)取桂枝、当归、独活提取挥发油后用水煎煮，得到提取液B， 备用；挥发油用β-环糊精包合，得到挥发油β-环糊精包合物；
(3)将制川乌、白芍以80％乙醇回流提取，得到提取液C，备用；
(4)续断用水煎煮，得到提取液D，备用；
(5)将提取液B、C、D合并浓缩后，再与细粉A混合干燥，粉碎， 制粒，加入挥发油β-环糊精包合物，按常规混匀并分装入胶囊。
本胶囊用法与用量：本胶囊每粒装0.45g，口服，一日3次，一 次3粒。
痛痹胶囊是根据马氏家传经验方研制的治疗骨性关节炎的中药 三类新药，全方由鹿茸、制川乌、桂枝、当归、全蝎、白芍等中药组 成，具有补益肝肾，温经通络，活血止痛的作用。主要适用于中医辨 证属于肝肾不足，阳虚寒凝，筋脉瘀滞之证的骨性关节炎，临床主要 表现为关节疼痛，胫软膝酸，形寒肢冷，局部压痛，关节活动障碍， 或关节肿胀，行走困难，肢体肌肉萎缩，舌质淡或偏淡紫，苔薄或薄 白，脉细弱或弦等症状。
临床前药效及毒理学研究结果表明：本药对角叉菜及蛋清引起的 大鼠足趾炎性反应及二甲苯致小鼠耳廓肿胀均有明显的抑制作用；对 化学刺激及热刺激性疼痛有明显的抑制作用；对大白鼠埋置的棉球有 显著减轻肉芽肿湿重；有显著减轻小白鼠腹腔毛细血管通透性的作 用；对化学刺激及热刺激性疼痛有明显的抑制作用；能扩张小白鼠耳 廓微血管，改善微循环，对家兔以高分子右旋糖苷所致的高粘血症有 降低血液粘度的作用，有减轻血栓重量，抑制血栓形成的作用。对机 体的非特异免疫功能和特异免疫功能机细胞免疫功能均有明显增强 作用。毒理实验研究表明本药无明显毒副作用。
根据国家药品监督管理局新药临床研究批件(2002ZL0079)下达 由湖南中医学院第一附属医院药品临床研究基地负责临床研究的组 织实施。该药的II期临床试验研究由湖南中医学院第一附属医院负 责，上海中医药大学龙华医院，中国中医研究院骨伤科研究所，陕西 中医学院附属医院参加，已于2002年11月至2003年9月进行并完 成了234例的随机双盲对照临床试验，并已于2003年10月进行临床 试验数据的处理、统计分析及总结，主要试验结果如下：
主要疗效综合记分两组间比较：两组治疗前后中医症候积分改善 率比较，统计学结果显示差异有显著性，治疗组对骨性关节炎中医症 候综合记分改善率明显优于对照组。
骨性关节炎临床疗效：治疗4周后，治疗组的临床控制率为 8.55％，显效率为34.19％，有效率为48.72％，总疗效为91.45％；对 照组的临床控制率为4.27％，显效率为33.33％，有效率为49.57％， 总疗效为87.18％。两组骨性关节炎临床疗效评定经统计学处理无差 异。
骨性关节炎中医证候临床疗效：治疗4周后，治疗组的临床控制 率为8.55％，显效率为35.90％，有效率为47.01％，总疗效为91.45％； 对照组的临床控制率为4.27％，显效率为34.18％，有效率为48.72％， 总疗效为87.18％。两组骨性关节炎中医证候临床疗效评定经统计学 处理无差异。
骨性关节炎各主、次症(征)疗效比较：治疗4周后，两组次征 “局部压痛”的积分下降值的比较差异有显著性(P＜0.05)，说明治 疗组在改善“局部压痛”症状方面优于对照组。
结论：痛痹胶囊在目前口服剂量疗程范围内，用药安全，无毒副 作用，在改善骨性关节炎临床症状方面有较好的疗效，主要疗效对骨 性关节炎中医症候综合记分改善率明显优于对照药无敌丹胶囊，对局 部压痛积分下降值较无敌丹胶囊下降幅度大，差异有显著性。试验结 果表明：痛痹胶囊是治疗骨性关节炎中医辨证属于肝肾不足、阳虚寒 凝、筋脉淤滞证的一种安全、有良好疗效的中成药。
按照《新药审批办法》、《中药新药研究的技术要求》的有关规定， 在II期临床试验的基础上，进行扩大的临床试验，即III期临床试验， 以进一步客观评价痛痹胶囊治疗骨性关节炎的临床疗效及安全性。
该药的III期临床试验(国家药品监督管理局新药临床研究批准文 号为2002ZL0079)由湖南中医学院第一附属医院国家药品临床研究 基地(中心编号01)负责组织实施，广州中医药大学附属骨伤科医 院国家药品临床研究基地(中心编号02)、中国中医研究院骨伤科医 院国家药品临床研究基地(中心编号03)、陕西中医学院附属医院国 家药品临床研究基地(中心编号04)、广西中医学院第一附属医院国 家药品临床研究基地(中心编号05)于2004年2月-2004年10月已 完成469例的随机双盲对照试验，其中痛痹胶囊353例(试验组)， 无敌丹胶囊组116例(对照组)。临床试验数据已进行统计分析处理 和总结，现报告如下：
临床疗效分析：
1.骨性关节炎疗效判定：试验组临床控制率9.28％，显效率51.3％，有效 率4.93％，总有效率为95.07％，无效率9.91％。对照组临床控制率7.21％， 显效率34.23％，有效率48.65％，总有效率为90.09％，无效率9.91％。两 组间比较，差异无统计学意义(P＜0.05)。FAS集与PPS集结果一致。 表明试验组疗效优于对照组。
2.中医证候疗效判定：试验组临床控制率13.58％，显效率 35.84％，有效率42.49％，总有效率为91.91％，无效率8.09％。对照组临 床控制率10.81％，显效率23.42％，有效率49.55％，总有效率为83.78％， 无效率16.22％。两组间比较，差异无统计学意义(P＜0.05)。FAS集 与PPS集结果一致。表明试验组疗效优于对照组。
3.症候单项疗效：
(1)行走时疼痛或不适症状经治疗2周、4周及8周随访分值比较， 两组均有效，组间差异在治疗4周时试验组记分为1.36±1.15，对照 组为1.62±1.13，P＝0.04，差异有统计学意义，说明该时段试验组疗 效优于对照组。其余试验组无统计学意义。
(2)胫软膝酸症状经治疗2周、4周及8周随访分值比较，两组均 有效，组间差异4周与疗前差时试验组记分为2.23±1.49，对照组为 1.78±1.27，P＝0.0022，差异有学意义，说明该时段试验组疗效优于对 照组。其余试验组无统计学意义。
(3)形寒肢冷症状经治疗2周、4周及8周随访分值比较，两组均 有效，组间差异在治疗4周时试验组记分为0.69±1.01，对照组为 0.99±1.16，P＝0.0168，差异有统计学意义，说明该时段试验组疗效优 于对照组。其余试验组无统计学意义。
(4)局部压痛症状经治疗2周、4周及8周随访分值比较，两组均 有效，组间差异在治疗8周时试验组记分为0.44±0.55，对照组为 0.63±0.62，P＝0.0138，差异有统计学意义，说明该时段试验组疗效优 于对照组。其余试验组无统计学意义。
(5)关节活动障碍症状经治疗2周、4周及8周随访分值比较，两 组均有效，组间差异在治疗4周时试验组记分为0.25±0.46，对照组 为0.39±0.65，P＝0.0382，差异有统计学意义，说明该时段试验组疗 效优于对照组。其余试验组无统计学意义。
以上表明试验组在单项症候行走时疼痛或不适、胫软膝酸、形寒 肢冷、局部压痛、关节活动障碍等5个主症的疗效方面优于对照组。
4.关节疼痛起效时间与起效率：
28天时试验组关节疼痛的起效率为98.00％(FAS)、97.98％(PPS)； 28天时对照组关节疼痛的起效率为96.37％(FAS)、96.40％(PPS)；试 验组中位数关节疼痛的起效时间为7.00天(FAS)、7.00天(PPS)；对 照组中位数关节疼痛的起效时间为10.00天(FAS)、9.00天(PPS)；经 logrank检验，FAS结果显示组间关节疼痛的起效率差别无统计学意义 (χ2＝1.82，P＝0.1779)；PPS结果显示组间关节疼痛的起效率差别无 统计学意义(χ2＝0.65，P＝0.4214)。表明：两组对于关节疼痛的止痛起 效率与起效时间差疗效相当。
5.关节疼痛的消失率与消失时间：
28天时试验组关节疼痛的消失率为23.17％(FAS)、23.51％(PPS)； 28天时对照组关节疼痛的消失率为15.65％(FAS)、16.22％(PPS)；试 验组中位数关节疼痛的消失时间大于28天(FAS)、大于28天(PPS)； 对照组中位数关节疼痛的消失时间大于28天(FAS)、大于28天(PPS)； 经logrank检验，FAS结果显示组间关节疼痛的消失率差别无统计学 意义(χ2＝3.01，P＝0.0828)；PPS结果显示组间关节疼痛的消失率差 别无统计学意义(χ2＝2.71，P＝0.0999)。表明：两组对于关节疼痛的消 失率与消失时间疗效相当。
安全性分析：
安全性检测结果显示：试验组治疗两疗程后，血、尿、大便常规， ALT、BUN、Cr和心电图较治疗前无明显差异，对照组1例心电图异 常有临床意义，提示试验药物安全性较好。对人体生命体征等一般情 况均无不良影响。两组患者服药期间均无严重不良反应，试验过程中 共有1例受试者出现了与痛痹胶囊有关的不良事件，表现为胃胀腹痛 腹泻，程度轻，停药1天后缓解，退出了试验。
以上试验结果显示，痛痹胶囊在目前口服课题疗程范围内，用药 安全，无毒副作用，是治疗骨性关节炎中医辩证属于肝肾不足、阳虚
寒凝、筋脉瘀滞证的安全、有良好疗效的中成药。其典型病例如 下：
病例1：李某某，女，45岁，干部。2004年初诊，诉双膝关节 疼痛反复发作半年余，曾在多家医院治疗，症状时好时坏，近1周来 觉右膝关节疼痛加剧，行走困难而由家人陪同来诊。局部检查：双膝 关节稍有肿胀，尤以膝内侧为主，膝关节压痛明显，膝关节活动受限。 X线检查示双髌骨下比变尖，胫骨髁间隆突主尖，膝关节间隙变窄。 实验室检查：三大常规及肝肾功能均正常，心电图检查无异常。诊断 为膝骨性关节炎。患者自诉胫软膝酸，形寒肢冷，纳差，气促，二便 尚可，舌质淡，苔薄，脉细弱，辩证为肝肾不足，阳虚寒凝，筋脉瘀 滞之证，治以补益肝肾，温经通络，活血止痛之法。口服痛痹胶囊， 每次3粒，每日3次。经治疗1周后，患者双膝疼痛明显减轻，治疗 4周后，患者症状消失，行走自如，随访1月未见复发。
病例2：王某某，女，50岁，教师。2004年初诊，诉双膝关节 酸痛，活动不利，反复发作5年余，无明显诱因，上下楼梯及下蹲时 疼痛加重，曾用“扶他林”、“鲁南贝特”等药物治疗，可缓解症状， 但停药后疼痛复发，近日因双膝疼痛加剧，伴有晨僵、行走困难来就 诊，局部检查：双膝关节无明显肿胀畸形，双膝关节稍有压痛，膝关 节活动正常，X线检查示双胫骨髁间隆突增生变尖，密度增高。实验 室检查：三大常规及肝肾功能均正常，心电图检查无异常。诊断为膝 骨性关节炎。患者自诉胫软膝酸，形寒肢冷，纳可，二便尚可，舌淡 胶、苔薄白，脉弦，辩证为肝肾不足，阳虚寒凝，筋脉瘀滞之证， 治以补益肝肾，温经通络，活血止痛之法。口服痛痹胶囊，每次3粒， 每日3次。经治疗2周后，患者双膝关节疼痛明显减轻，治疗4周后， 患者症状消失，行走自如，随访1月未见复发。
病例3：许某某，女，56岁，2004年3月初诊，诉双膝关节疼 痛反复发作0年余，经多方治疗后，症状时轻时重，近一个月来感觉 双膝关节疼痛加重，行走后尤甚，下蹲起身疼痛明显且需要帮助。局 部检查症见：局部广泛压痛，无活动障碍和关节肿胀，X光检查示双 膝各结构边缘见骨端增生，胫骨髁间嵴增生变尖，密度增高。诊断 为双膝骨性关节炎。患者形寒肢冷，得温稍解，纳眠可，二便通，舌 质淡，苔薄白，脉细弱。辩证为肝肾不足、阳虚寒凝、筋脉瘀滞型。 治补益肝肾，温经通络，活血止痛之法，口服痛痹胶囊，每次3粒， 每日3次。治疗一个月后，以骨性关节炎治疗标准评价为显效。随访 一个月后无复发。
病例4：林某某，女，60岁。2004年3月初诊，诉右膝关节疼 痛反复发作2个月，未做任何治疗，近日来感觉双膝关节疼痛加重， 夜间尤甚，出现晨僵现象，行走困难，下蹲起身疼痛明显且需要帮助。 局部检查症见：局部压痛明显，轻度活动障碍和关节轻度肿胀，无伴 肌肉萎缩。X光检查示关节面相对骨质可见边缘性骨赘端增生，双膝 胫骨髁间隆突增生。诊断为双膝骨性关节炎。患者形寒肢冷，得温稍 解，纳眠可，二便通，舌质偏淡紫，苔薄白，脉弦。辩证为肝肾不足、 阳虚寒凝、筋脉瘀滞型。治以补益肝肾，温经通络，活血止痛之法， 口服痛痹胶囊，每次3粒，每日3次。治疗一个月后，以骨性关节炎 治疗标准评价为。随访一个月后无复发。
病例5：曾某某，女，56岁。2004年3月初诊，诉双膝关节疼 痛反复发作17年余，经多方治疗后，症状时轻时重，近日来感觉双 膝关节疼痛加重，街困难，下蹲起身疼痛明显且需要帮助。局部检查 症见：局部压痛不明显，无活动障碍和关节肿胀。X光检查示关节面 相对骨质可见边缘骨赘端增生，胫骨间隆突增生变尖，密度增高。诊 断为双膝骨关节炎。患者纳眠可，二便通，舌质淡，苔薄白，脉细 弱。辩证为肝肾不足、阳虚寒凝、筋脉瘀滞型。治以补益肝肾，温经 通络，活血止痛之法，口服痛痹胶囊，每次3粒，每日3次。治疗一 个月后，以骨性关节炎治疗标准评价为显效。随访一个月后无复发。