具有多芯结构的固体制剂

1.一种至少含有两种类胡萝卜素的多芯结构形式的干粉，其中多 芯结构的至少两个芯具有不同的化学组成。
2.如权利要求1所述的干粉，其中所述多芯结构为平均粒径为5 -3000μm的颗粒种，其中所述芯被包埋在基体中。
3.如权利要求1或2所述的干粉，其中所述芯的平均粒径为 0.01-1.0μm。
4.如权利要求1或2所述的干粉，其中至少两个芯包含一种或多 种不同的类胡萝卜素。
5.如权利要求1或2所述的干粉，其中至少两个芯仅包含一种类 胡萝卜素类物质的代表物。
6.如权利要求1或2所述的干粉，其中类胡萝卜素选自胡萝卜素 类和叶黄素类。
7.如权利要求1或2所述的干粉，包含β-胡萝卜素、番茄红素 和叶黄素。
8.如权利要求7所述的干粉，包含1重量份β-胡萝卜素、0.02-20 重量份番茄红素和0.02-20重量份叶黄素。
9.如权利要求1或2所述的干粉，具有基于干粉总量的0.1-50wt％ 的类胡萝卜素含量。
10.一种制备如权利要求1所定义的干粉的方法，包括干燥包含 至少两种纳米级颗粒形式的类胡萝卜素的水悬浮液，其包含至少两种 具有不同化学组成的纳米颗粒。
11.如权利要求10所述的方法，其中至少两种纳米颗粒包含一种 或多种不同的类胡萝卜素。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中至少两种纳米颗粒包 含仅一种类胡萝卜素类物质的代表物。
13.如权利要求10或11所述的方法，其中所述类胡萝卜素以保 护胶体稳定化的纳米级颗粒形式存在。
14.如权利要求10或11所述的方法，其中所述纳米级颗粒的粒 径为0.01-1.0μm。
15.根据权利要求1-9中任一项所定义的干粉在制备食品补充剂 和作为食品、动物饲料、药品和化妆品的添加剂中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，用于制备软明胶胶囊。
17.一种包含权利要求1-9中任一项定义的含类胡萝卜素的干粉 的食品补充剂、食品、动物饲料和药品及化妆品。

技术领域\n本发明涉及一种至少含有两种活性化合物的、具有多芯结构的固 体制剂，特别是含类胡萝卜素的干粉，所述活性化合物是适合于食品 和动物饲料或适用于制药和化妆品的，本发明还涉及它们的制备方法 及这些固体制剂用于生产食品补充剂和作为食品、动物饲料、药物和 化妆品的添加剂的用途。\n背景技术\n组成达到生理需要并且其中个别组份在局部存在严重过量或不 足的固体制剂，如油溶性维生素和/或类胡萝卜素的混合物的使用对 配制有限度的要求。对于使用者，除了所需的稳定性，确保活性化合 物在所有颗粒中均等分布是尤其重要的。\n在专利文献中已经公开了一些配制类胡萝卜素的方法。\nEP-A-0 065 193和EP-A-0 937 412公开了将类胡萝卜素转 变成微细粉末形式的方法。\nEP-A-0 498 824公开了一种在含保护胶体的水介质中研磨类 胡萝卜素，并接着将此分散液转变为干粉的方法。\nEP-A-0 410 236涉及一种通过类胡萝卜素在高沸点油中的悬浮 液与过热蒸汽接触，在保护胶体的水溶液中乳化该混合物并接着干燥 来制备胶体类胡萝卜素制剂的方法。\nWO98/26008描述了一种制备叶黄素的稳定的水悬浮液和干粉的 方法。\nWO99/48487描述类胡萝卜素混合物的制剂，其中的类胡萝卜素 源自于天然资源。由于这些制剂中高的磷脂含量以及油性分散液的高 粘度，此制剂的使用性质不总是令人满意。\n当使用类胡萝卜素混合物时，上述制剂经常碰到稳定性和生物可 利用性问题。另外，在混合物的个体类胡萝卜素含量相当不同的情况 下，类胡萝卜素间的聚集体的形成能够导致活性化合物在这些制剂中 不希望的非均匀分布。而且，在运输或贮存中，个体类胡萝卜素的干 粉的混合物也经常表现出分离。\n发明内容\n因此，本发明的目的是提供固体活性组份制剂或在食品和动物养 料中及在制药和化妆品中的用途，其中，除了所需的稳定性，确保活 性组份在所有颗粒中均等分布。\n我们发现按照本发明的下述固体制剂可达到本发明的目的，所述 制剂为至少含有两种活性化合物的、多芯结构形式的固体制剂，其适 合于食品和动物饲料或适用于制药和化妆品，其中，多芯结构的至少 两个芯具有不同的化学组成。\n为了本发明的目的，多芯结构是一种平均粒径为5-3000μm、优 选10-2500μm、特别优选50-2000μm，极特别优选100-1000μm的 粒种(次级颗粒)，其中称之为芯的进一步的粒种(原始颗粒)被包 埋在基体中，所述芯具有优选0.01-1.0μm、更优选0.03-0.5μm、极 特别优选0.05-0.2μm的平均粒径.\n在US5,780,056中及其中所述的附图中和在D.Horn和E. Lüddecke：“纳米级胡萝卜素水溶胶的制备和特性”，细颗粒科学 与技术，761-775[E.Pelizzetti(Ed.)，Kluwer Academic Publishers，Netherlands 1996]中及H.Auweter等，Angew.Chem. Int.Ed.38(1999)5，2188-91中可找到该多芯结构的实例。\n已知的多芯结构的特征是它们的原始颗粒(参见上面)在组成上 是相同的，换言之，在混合物中，如类胡萝卜素和/或维生素，就存 在于其中的类胡萝卜素/维生素个体组份的类型和含量而言，每个芯 是相同的。\n本发明的固体制剂的特征是首先通过个体活性化合物的胶囊化 来防止或减少多芯结构中活性化合物间的不必要的相互作用，然后它 们使含活性化合物的混合物的使用者亲和性配方的生产更加灵活组 织。\n为了本发明的目的，适合于食品和动物养料或适用于制药和化妆 品的活性化合物为下列化合物：\n油溶性维生素，如维生素K族、维生素A和衍生物如乙酸维生素 A酯、丙酸维生素A酯或棕榈酸维生素A酯、维生素D2和维生素D3 和维生素E及衍生物。在本文中维生素E为天然的或合成的α-、β -、γ-或δ-维生素E，优选天然的或合成的α-维生素E，或为生育 三烯酚。维生素E衍生物为如生育酚C1-C20-酰基酯类如醋酸生育酚 酯或棕搁酸生育酚酯。\n水溶性维生素，特别是抗坏血酸和其盐如抗坏血酸钠，和维生素 C衍生物如抗坏血酸基2-一磷酸钠、抗坏血酸基2-一磷酸钙或抗坏 血酸基2-一磷酸镁或抗坏血酸基2-多磷酸钙，泛酸钙、泛醇、维生 素B1(硫胺素)，及盐酸盐、硝酸盐或焦磷酸盐，维生素B2(核黄素) 及其磷酸盐，维生素B6及盐、维生素B12、生物素、叶酸和叶酸衍生 物如四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸、5-甲酰基四氢叶酸、烟酸和烟酰 胺。\n具有维生素特性或辅酶特性的化合物，如氯化胆碱、内碱、γ- 丁内铵盐、硫辛酸、肌酸、泛醌、S-甲基蛋氨酸、S-腺苷蛋氨酸。\n多不饱和脂肪酸，如亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯 酸、二十二碳六烯酸。\n食用色素如姜黄、胭脂红或叶绿素。\n类胡萝卜素不仅是胡萝卜素类，也可以是叶黄素类，如β-胡萝 卜素、番茄红素、叶黄素、虾青素、玉米黄质、辣椒黄素、辣椒红素、 隐黄质、柠黄质、鸡油菌黄质、红木素、β-阿朴-4-胡萝卜醛，β -阿朴-8-胡萝卜醛和β-阿朴-8-胡萝卜酸酯。\n本发明的固体制剂的优选实施例是上述多芯结构形式的含类胡 萝卜素干粉，其包括至少两种选自胡萝卜素类和叶黄素类的上述类胡 萝卜素。\n那些其中至少两个芯(原始颗粒)包含一种类胡萝卜素或一种以 上的不同的类胡萝卜素的干粉是特别优选的。特别是在制剂中至少两 个芯包含仅一种类胡萝卜素类物质的代表物。\n存在于芯中的类胡萝卜素能够是天然的，也可以是合成的。通常 它们的纯度为至少80％，优选大于90％，特别优选大于95％，极特别 优选大于98％，所述纯度通过定量HPLC分析确定。\n对于源自天然的类胡萝卜素，如叶黄素或番茄红素，可包含高达 20％的作为“杂质”的其它的类胡萝卜素。\n可能提到的优选的类胡萝卜素为胡萝卜素类如β-胡萝卜素和番 茄红素或叶黄素类如虾青素、叶黄素、玉米黄质和鸡油菌黄质。\n包含一种β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素的混合物的干粉是极 特别优选的。\n此类型干粉包括多芯结构的次级颗粒，其中至少三个原始颗粒具 有不同的类胡萝卜素组成，分别为一个粒种仅包含β-胡萝卜素，第 二个仅包含番茄红素和第三个仅包含叶黄素。\n本发明的干粉中的β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素的含量通常 为0.1-50wt％，优选1-35wt％，特别优选5-25wt％，极特别优选8 -20wt％，基于配方的总量。\n在上述三元组合的情况下，存在于干粉中的类胡萝卜素的数量比 为1份β-胡萝卜素、0.02-20份番茄红素和0.02-20份叶黄素，优 选1份β-胡萝卜素、0.1-5份番茄红素和0.1-5份叶黄素，特别优 选1份β-胡萝卜素、0.2-2份番茄红素和0.1-2份叶黄素，极特别 优选1份β-胡萝卜素、0.3-1.2份番茄红素和0.1-0.8份叶黄素。\n此外，在类胡萝卜素配方中，特别是上述三元组合中，配方中的 磷含量小于2.0wt％，有利地小于1.0wt％，优选小于0.5wt％，特别优 选小于0.1wt％，极特别优选小于0.02wt％，基于β-胡萝卜素、番茄 红素和叶黄素的混合物的总量。\n低磷含量同时与小量磷脂有关，磷脂能改进干粉的使用性能，如 特别是在低温下在油分散液中的流动性。\n除上述含类胡萝卜素芯外，在它们的次级颗粒中，胡萝卜素制剂 能够包含其它的其活性化合物不是源自于类胡萝卜素类物质的原始 颗粒。优选含维生素的原始颗粒。\n另外，在本发明的制剂中，原始颗粒具有一芯/壳结构，其中含 活性化合物的芯被保护胶体包覆。\n合适的保护胶体或是带电聚合物(高分子电解质)或是中性聚合 物。其中典型的例子是明胶如牛明胶、猪明胶或鱼明胶、淀粉、糊精、 植物蛋白，如大豆蛋白、可以是经水解的大豆蛋白、果胶、瓜尔胶、 黄原胶、阿拉伯胶、酪蛋白、酪蛋白盐或它们的混合物。但是也可使 用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基 纤维素、片紫胶和藻酸盐。具体参见R.A.Morton脂溶性维生素， Intern.Encyclopedia of Food and Nutrition，第9卷，Pergamon 出版社，1970，第128-131页.\n优选的保护胶体选自明胶如牛明胶、猪明胶和鱼明胶、植物蛋 白、果胶、酪蛋白、酪蛋白盐、阿拉伯胶和紫胶。特别优选使用的保 护胶体为明胶、果胶、酪蛋白、酪蛋白盐、阿拉伯胶和/或鱼明胶的 水溶液。\n为了提高干粉的机械稳定性，向胶体中加入增塑剂是有用的，所 述增塑剂如糖或糖醇，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、转化糖、山梨醇、 麦芽醇或甘油；或其它的聚合物如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。优选 使用的增塑剂为蔗糖、山梨醇和乳糖。\n保护胶体和增塑剂对活性化合物的比率通常这样选择以使得到 的固体制剂包含0.1-50wt％的至少两种活性化合物，10-50wt％、优 选15-35wt％的保护胶体和20-70wt％、优选30-60wt％的增塑剂， 所有百分数是基于配方的干物料的，并且个体组份的百分数的总数为 100％.\n为了增加活性化合物对氧化降解的稳定性，加入基于配方的干物 料的0-10wt％、优选0.5-7.5wt％的一种或多种稳定剂是有益的，所 述稳定剂如α-生育酚、叔丁基化羟基甲苯、叔丁基化羟基茴香醚、 抗坏血酸或乙氧喹类。\n另外，可以使用乳化剂如棕榈酸抗坏血酸酯、聚甘油脂肪酸酯、 山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或卵磷脂，基于所用的活性化合 物，该乳化剂的用量为0-200wt％，优选5-150wt％，特别优选10 -80wt％。\n在一些情况下，另外使用生理允许油如芝麻油、玉米油、棉籽油、 大豆油或花生油及中链植物脂肪酸酯也是有益的。基于活性化合物， 该油的用量为0-500wt％，优选10-300wt％、极特别优选20- 100wt％。\n存在于多芯结构中的基体通常形成自生理可接受的聚合材料。优 选是由至少一种上述保护胶体组成的，该基体可与上述配制助剂如增 塑剂、抗氧化剂和/或乳化剂组合。该基体也能够包含至少一种水溶 性维生素。\n本发明还涉及一种通过干燥包含至少两种纳米级颗粒形式的活 性化合物的水悬浮液来制备上述固体制剂的方法，该活性化合物是适 合于食品和动物饲料或适用于制药和化妆品的，该水悬浮液含有至少 两种具有不同化学组成的纳米级颗粒。此处的活性化合物为已在上面 提到的化合物。\n在该方法的优选实施方案中，该活性化合物为至少两种类胡萝卜 素，其中特别优选至少两种纳米级颗粒包含一种或多种不同的类胡萝 卜素。\n在一极特别优选的方法变体中，至少两种纳米颗粒包含仅一种类 胡萝卜素类物质的代表物。\n出于稳定性的原因，如果活性化合物以保护胶体稳定化的纳米级 颗粒形式存在是有益的。该纳米级颗粒的粒径优选为0.01-1.0μm， 特别优选为0.03-0.5μm，极特别优选0.05-0.2μm。\n用于制备本发明的制剂的活性化合物，特别是类胡萝卜素能够以 极细研磨的晶体，或优选以预制的干粉形式使用。这些干粉均包含个 体类胡萝卜素的纳米级颗粒和可通过研磨或微粉化个体活性化合物 来制备。在EP-A-0 065 193、EP-A-0 937 412和WO91/06292 中可以找到这些实例。\n通过将起始配料再分散在水溶液中，和通过已知的方法如喷雾干 燥或喷淋冷却，加或不加入以防止附聚的撒粉将该分散液再转化为干 粉，可以得到具有上述多芯结构的本发明的制剂。在WO91/06292 中可以找到有关喷雾干燥或喷淋冷却的详细内容。\n本发明的类胡萝卜素制剂适合作为添加剂用于食品制剂、特别是 饮料制剂的着色，适合作为试剂用于生产药品和化妆品和适用于生产 人或动物的食品补充剂。\n由此，如通过使用本发明水分散性干粉可以将饮料着色，在该干 粉中存在上述浓度的β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素的混合物。\n也可以将包含本发明的类胡萝卜素组合物的干粉用于强化奶制 品如酸奶、风味奶饮料或冰淇淋、或牛奶布丁粉、焙烤混合物和糖果 产品如水果软糖。\n本发明还涉及包含上述制剂、特别是β-胡萝卜素、番茄红素和 叶黄素的混合物的类胡萝卜素制剂的食品补充剂、动物饲料、药品和 化妆品。\n包含本发明的干粉的食品补充剂和药品尤其是指片剂、糖衣片剂 和硬的和软的明胶胶囊。优选的食品补充剂是在其中加入了所述干粉 的片剂，和含类胡萝卜素的多芯结构以油悬浮液存在于其中的软明胶 胶囊。在这些胶囊中的类胡萝卜素的含量为0.5-20mg的β-胡萝卜 素、0.5-20mg的番茄红素和0.5-20mg的叶黄素，优选1-15mg的β -胡萝卜素、1-15mg的番茄红素和1-10mg的叶黄素，特别优选2- 10mg的β-胡萝卜素、2-10mg的番茄红素和1-5mg的叶黄素。\n实施例\n在以下实施例中，将详细描述本发明的干粉的制备方法。\n实施例1\n将500g含有20wt％的β-胡萝卜素的含β-胡萝卜素的干粉、500g 含有10wt％的番茄红素的含番茄红素的干粉和200g含有10wt％的叶黄 素的含叶黄素的干粉(所有干粉均按EP-B-0065193制得的)边 搅拌边再分散在1800ml的65℃水中。粉末基体完全溶解后，通过加 水将该分散液的粘度定在约180cP(在65℃下测量的)。然后通过 喷淋冷却和接着的干燥将该分散液转化为粉。以下是通过HPLC确定 的干粉中的类胡萝卜素的含量：\n  β-胡萝卜素   5.3wt％   番茄红素   3.0wt％   叶黄素   1.1wt％   总类胡萝卜素的含量   9.4wt％\n实施例2\n与实施例1相类似的方法，将575g含有20wt％的β-胡萝卜素的 含β-胡萝卜素的干粉、500g含有10wt％的番茄红素的含番茄红素的 干粉和200g含有10wt％的叶黄素的含叶黄素的干粉再分散在1900ml 水中和然后干燥。得到下述类胡萝卜素组成的干粉：\n  β-胡萝卜素   5.7wt％   番茄红素   2.9wt％   叶黄素   1.1wt％   总类胡萝卜素的含量   9.7wt％\n实施例3\n与实施例1相类似的方法，将700g含有20wt％的β-胡萝卜素的 含β-胡萝卜素的干粉和600g含有10wt％的叶黄素的含叶黄素的干粉 再分散在1800ml水中和然后干燥。得到下述类胡萝卜素组成的干 粉：\n  β-胡萝卜素   7.1wt％   叶黄素   3.5wt％   总类胡萝卜素的含量   10.6wt％