具有最佳粘合性能的亲水性压敏性粘合剂的制备方法

1.一种具有最佳粘合度的粘合剂组合物的制备方法，它包括：
(a)制备多种组合物，它们分别包含具有玻璃化转变温度Tg pol的亲水性 聚合物，它与可与之混溶的具有玻璃化转变温度Tg pl并能够以共价键或非共 价键交联该亲水性聚合物的增塑剂混合，亲水性聚合物在各组合物中的重量 组份是Wpol，增塑剂在各组合物中的重量组份是Wpl；
(b)对于各组合物，采用Fox公式(1)计算预期的玻璃化转变温度Tg预
$\frac{1}{T_{\mathrm{gprodicted}}}=\frac{w_{\mathrm{pol}}}{T_{g_{\mathrm{pol}}}}+\frac{w_{\mathrm{pl}}}{T_{g_{\mathrm{pl}}}}---\left(1\right)$
并绘出各组合物的Tg预-Wpl曲线；
(c)确定各组合物的玻璃化转变温度Tg实，并绘出各组合物的Tg实-Wpl曲 线；
(d)在(b)和(c)的曲线中标出Tg实小于Tg预的区域，使得与Tg预有一个负 偏差；
(e)在步骤(d)中标出的区域内，标明增塑剂的最佳重量组份Wpl优，在此 点，与Tg预的负偏差为最大；
(f)在聚合条件下向亲水性聚合物和增塑剂混入单体前体，以提供具有最 佳粘合度的粘合剂组合物，其中增塑剂在组合物中的重量组份为Wpl优，亲水 性聚合物在组合物中的重量组份为1-Wpl优。
2.一种具有最佳粘合度的粘合剂组合物的制备方法，它包括：
(a)制备多种组合物，它们分别包含具有玻璃化转变温度Tg pol的亲水性 聚合物，它与可与之混溶的具有玻璃化转变温度Tg pl并能够以共价键或非共 价键交联所述亲水性聚合物的增塑剂混合，亲水性聚合物在各组合物中的重 量组份是Wpol，增塑剂在各组合物中的重量组份是Wpl，使Wpol等于1-Wpl；
(b)对于各组合物，采用Fox公式(1)计算预期的玻璃化转变温度Tg预
$\frac{1}{T_{\mathrm{gprodicted}}}=\frac{w_{\mathrm{pol}}}{T_{g_{\mathrm{pol}}}}+\frac{w_{\mathrm{pl}}}{T_{g_{\mathrm{pl}}}}---\left(1\right)$
并绘出各组合物的Tg预-Wpl曲线；
(c)确定各组合物的玻璃化转变温度Tg实，并绘出各组合物的Tg实-Wpl曲 线；
(d)在(b)和(c)的曲线中标出Tg实对Tg预具有预定偏差的区域；
(e)在聚合条件下向亲水性聚合物和增塑剂混入单体前体，以提供具有所 要求的粘合度的粘合剂组合物，其中增塑剂在组合物中的重量百分率对应于 在(d)节中标出的区域内的值。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述增塑剂能够共价交联 所述亲水性聚合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述增塑剂能够以非共价方式 交联所述亲水性聚合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述增塑剂能够以氢键交联所 述亲水性聚合物。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述Tg pol与Tg pl之差至少 为50℃，使得各组合物的Tg实只是由Tg pl决定。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述亲水性聚合物选自聚(N- 乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚丙烯酸、聚甲 基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯胺、以及它们的共聚物和混合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述亲水性聚合物选自聚(N-乙 烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、以及它们的共聚物 和混合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述亲水性聚合物是聚(N-乙烯 基内酰胺)。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述亲水性聚合物是聚(N-乙 烯基内酰胺)均聚物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于所述聚(N-乙烯基内酰胺)选 自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基己内酰胺及其混合物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于所述聚(N-乙烯基内酰胺)是 聚乙烯基吡咯烷酮。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于所述聚(N-乙烯基内酰胺)是 聚乙烯基己内酰胺。
14.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述亲水性聚合物的重均 分子量为100,000-2,000,000。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于所述亲水性聚合物的重均分 子量为500,000-1,500,000。
16.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述Tg pl在-100℃至-30 ℃的范围内。
17.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述增塑剂的熔融温度低 于50℃。
18.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述增塑剂的分子量为 45-800。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于所述增塑剂的分子量为45- 600。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于所述增塑剂的分子量为300- 600。
21.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述增塑剂选自聚醇、单 体和低聚的烷二醇、聚烷二醇、羧基封端的聚烷二醇、氨基封端的聚烷二醇、 醚醇、烷二醇和碳二酸。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于所述增塑剂选自聚烷二醇和 羧基封端的聚烷二醇。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于所述增塑剂选自聚乙二醇和 羧基封端的聚乙二醇。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于所述增塑剂是聚乙二醇。
25.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述粘合剂组合物还包含 光引发剂，而且在步骤(e)之后，所述粘合剂组合物采用辐射方法进行交联。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于所述交联的粘合剂组合物的 交联密度提供为20-60的溶胀率。
27.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述步骤(e)还包括将所 述亲水性聚合物和增塑剂与至少一种化学交联剂相混合，所述化学交联剂能 共价交联该粘合剂组合物。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于所述交联的粘合剂组合物的 交联密度提供为20-60的溶胀率。
29.如权利要求27所述的方法，其特征在于所述至少一种化学交联剂选 自二季戊四醇五丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯和三甘醇二甲基丙烯酸酯。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于所述化学交联剂与亲水性聚 合物的重量之比低于5％。
31.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述单体前体在聚合条件下混 入亲水性聚合物与增塑剂之后，使用热量交联所形成的粘合剂组合物。
32.如权利要求29-31中任一项所述的方法，其特征在于所述交联的粘合 剂组合物的交联密度提供为20-60的溶胀率。
33.一种亲水性压敏粘合剂组合物，它包含(a)具有玻璃化转变温度Tg pol 的亲水性聚合物，和(b)余量的羟基封端或羧基封端的短链增塑剂，该增塑剂 的玻璃化转变温度为Tg pl，并能够以氢键或静电键合到亲水性聚合物，选择 亲水性聚合物与余量的短链增塑剂的重量比，使得(a)中组合物的实际玻璃化 转变温度Tg实对(b)采用Fox公式算得的该组合物的预计玻璃化转变温度Tg预 具有预定偏差。
34.如权利要求33所述的组合物，其特征在于所述预定偏差是最大负偏 差。
35.如权利要求33或34所述的组合物，其特征在于所述粘合剂组合物是 基本无水的。
36.如权利要求33所述的组合物，其特征在于Tg pol与Tg pl之差至少为50 ℃，使得各组合物的Tg实只是由Tg pl确定。
37.如权利要求33所述的组合物，其特征在于所述亲水性聚合物选自聚(N- 乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚丙烯酸、聚甲 基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯胺、及它们的共聚物和混合物。
38.如权利要求37所述的组合物，其特征在于所述亲水性聚合物选自聚(N- 乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、及它们的共聚物 和混合物。
39.如权利要求38所述的组合物，其特征在于所述亲水性聚合物是聚(N- 乙烯基内酰胺)。
40.如权利要求39所述的组合物，其特征在于所述亲水性聚合物是聚(N- 乙烯基内酰胺)均聚物。
41.如权利要求40所述的组合物，其特征在于所述聚(N-乙烯基内酰胺) 选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基己内酰胺及其混合物。
42.如权利要求41所述的组合物，其特征在于所述聚(N-乙烯基内酰胺) 是聚乙烯基吡咯烷酮。
43.如权利要求41所述的组合物，其特征在于所述聚(N-乙烯基内酰胺) 是聚乙烯基己内酯。
44.如权利要求33所述的组合物，其特征在于所述亲水性聚合物的重均 分子量为100,000-2,000,000。
45.如权利要求44所述的组合物，其特征在于所述亲水性聚合物的重均 分子量为500,000-1,500,000。
46.如权利要求33所述的组合物，其特征在于所述Tg pl在-100℃至-30℃ 的范围内。
47.如权利要求33所述的组合物，其特征在于所述增塑剂的熔融温度低 于50℃。
48.如权利要求33所述的组合物，其特征在于所述增塑剂的分子量为45- 800。
49.如权利要求48所述的组合物，其特征在于所述增塑剂的分子量为45- 600。
50.如权利要求49所述的组合物，其特征在于所述增塑剂的分子量为 300-600。
51.如权利要求33所述的组合物，其特征在于所述增塑剂选自聚醇、单 体和低聚的烷二醇、聚烷二醇、羧基封端的聚烷撑二醇、氨基封端的聚烷二 醇、醚醇、烷二醇和碳二酸。
52.如权利要求51所述的组合物，其特征在于所述增塑剂选自聚烷二醇 和羧基封端的聚烷二醇。
53.如权利要求52所述的组合物，其特征在于所述增塑剂选自聚乙二醇 和羧基封端的聚乙二醇。
54.如权利要求53所述的组合物，其特征在于所述增塑剂是聚乙二醇。
55.如权利要求33所述的组合物，其特征在于所述组合物是共价交联的。
56.如权利要求55所述的组合物，其特征在于所述交联的粘合剂组合物 的交联密度提供为20-60的溶胀率。
57.一种基本无水的亲水性压敏粘合剂组合物，它包含(a)一种亲水性聚 合物，和(b)余量的一种羟基封端或羧基封端的短链增塑剂，该增塑剂能够以 氢键或静电键合到亲水性聚合物，其中所述的亲水性聚合物与增塑剂交联至 预定的程度，选择交联程度和亲水性聚合物与增塑剂的比率，使组合物的亲 水性、粘合强度和凝聚强度最佳化；
所述增塑剂降低亲水性组合物的玻璃化转变温度Tg，如式(1)所示：

其中Tg预是亲水性聚合物/增塑剂组合物的预计玻璃化转变温度，亲水性 聚合物在组合物中的重量份数是Wpol，增塑剂在组合物中的重量份数是Wpl，Tg pol 是亲水性聚合物的玻璃化转变温度，Tg pl是增塑剂的玻璃化转变温度；
最大粘合性在相对于Tg预的最大负偏差处达到。
58.一种用于药学活性剂的局部或经皮给药的治疗系统，它包括：
(A)贮药器，该贮药器包含如权利要求33-52中任一项所述的粘合剂组合 物；和
(B)叠压到贮药器上并在使用时作为该装置的外表面的背衬层。
59.如权利要求58所述的系统，其特征在于所述背衬层是非闭合的。
60.如权利要求58所述的系统，其特征在于所述背衬层是闭合的。

技术领域\n本发明涉及一种粘合剂组合物的制备方法。更确切地说，本发明涉及一 种亲水性压敏性粘合剂(PSA)组合物的制备方法，该组合物具有最佳的粘合性 能，可以用于例如，粘合到皮肤或其他身体表面上的经皮供药体系和其他医 用、药用和化妆用品。本发明可用于多种领域，包括经皮供药、离子电渗疗 法体系、生物医学电极的制备、伤口愈合、皮肤护理和化妆用品。\n技术背景\n压敏性粘合剂是众所周知的，已经在工业、消费者和医用等多种领域中 使用多年。压敏粘合剂的特征是通常具有粘性，施加到基材上就即时粘上。 多种聚合物已被用来制造压敏粘合剂，例如丙烯酸和甲基丙烯酸酯均聚物或 共聚物、丁基橡胶基体系、聚硅氧烷、聚氨酯、乙烯基酯和乙烯基酰胺、烯 烃共聚物材料、天然或合成橡胶等。所有的PSA都是弹性体，即，它们表现 出橡胶所特有的粘弹性。\n压敏性粘合剂被广泛应用于使用时粘合到皮肤或粘膜组织上的经皮供药 装置或“贴片”。各种聚合性复合物的粘合性、传输性、贮藏性和生物学性 能构成了它们可应用于经皮供药体系的基础，分述如下：\n粘合性：具有最佳滑动粘合转换点的高粘性；\n传输性：药物释放动力学受着经皮输送药物的速率和装置的操作使用期 限的控制；\n贮藏性：药物的兼容性和效率随加入的相关药物而保持其稳定状态；\n生物学性能：无毒性，对皮肤无刺激和致敏性。\n这样的多样性要求很难组合到单一的体系中。\n曾经被建议用于经皮供药体系中的压敏性粘合剂的例子包括，聚硅氧烷 (例如，聚二甲基硅氧烷、聚二苯基硅氧烷和硅氧烷混合物)、聚异丁烯、聚 丙烯酸酯、丙烯酸-丙烯酸酯共聚物(例如，丙烯酸共聚物与2-乙基己基丙烯 酸酯或异辛基丙烯酸酯的共聚物)，和粘性橡胶例如聚异丁烯、聚丁二烯、聚 苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和氯丁(二烯)橡胶(聚氯丁 烯)。所有这些PSA都是亲水性聚合物，它们共同的缺点是对于水合物基材会 丧失粘合性。\n“生物粘合性”定义为对于高度水合性生物学组织例如，粘膜组织的压 敏粘合性。与主要可与干性基材粘合的常规PSA类(橡胶、聚硅氧烷和丙烯酸 酯)相反，生物粘合剂(BA类)与水合性生物学基材粘合时表现出良好的粘性。 作为生物粘合剂，水应当对该聚合物提供增塑作用，即，聚合物应当是亲水 性的。例如，一般BA类的范围包括部分交联的聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸 (EP0371421)和亲水性纤维素衍生物类(40-95％)与聚乙二醇(PEG)的共混物(美 国专利№4713243)。\n当交联的聚合物在足量的水中膨胀时，生物粘合剂就会产生粘性。高度 膨胀的亲水性聚合物的凝聚强度(cohesive strength)通常很低，BA类与PSA 类在这方面是不同的。\n对于多种实际应用，有一批亲水性不同的，从而在水中或皮肤和粘膜排 出的液体(汗液、粘液、唾液等)中具有不同的溶解性的PSA与BA聚合物材料 是非常有用的。\nBiegajski等人在美国专利№5700478中描述了将PSA类与BA类的性能 组合起来的尝试，其中可溶于水的压敏性粘膜粘合剂是将95-40％聚乙烯基吡 咯烷酮(PVP)与0-50％羟丙基纤维素(HPC)和11-60％甘油混合而获得。具有PSA 与BA组合物性能的亲水性聚合物混合物的其他例子包括聚丙烯酸-聚乙烯醇 (PAA-PVA)共聚性复合物，该复合物由互补聚合物链的各单体单元之间通过氢 键键合而形成，并用PEG-200、甘油或聚丙二醇(PPG)增塑，分子量为 425g/mol(德国专利申请DE4219368)。\n旨在用于人体皮肤和/或粘膜组织的粘合剂的理想性能，存在着难于解决 和相互矛盾的技术需求。当然，开始，压敏性粘合剂应当适于与皮肤长期接 触，可渗透活性剂和存在的任何渗透增强剂或其他载体或添加剂，并在物理 和化学方面与它们相容。理想的粘合剂也应当是无刺激性，不产生粉刺，无 致敏性，在预定的使用部位上仅用轻压就能够很快粘合到皮肤或粘膜组织上。 粘合剂应当在必要的时间内保持粘合性，而且不会因疏忽而脱落，还要易于 剥下，而不致同时剥下皮肤或留下残留物(在180级剥离测试中粘合剂与皮肤 结合的合适强度范围约为200-400N/m)。高粘性(即，大于约50g/cm2)应当与 从粘合至凝聚失效的最佳转换点相配合。此外，粘合剂还应当在接触水份或 高湿度时作用不减弱或受损。最后，为了保护伤口或保持电极或其他装置部 位的完整性，粘合剂还应当能够适应皮肤运动，并能够将机械负荷自粘合剂 背衬转移到皮肤上。\n对于多种药学用途，活性剂在经皮供药装置的贮器内的溶解度是具有决 定性意义。溶解度较高时，就可以提高经皮供药的速率(即，活性剂从装置迁 移入皮肤或粘膜组织内的速率)。因为许多治疗用药剂都是在亲水性介质内的 溶解度比在亲脂性介质内高的电解质类有机物质，所以基于亲水性聚合物的 粘合剂贮器就比基于憎水性聚合物的粘合剂贮器更为通用。此外，如上所述， 应用到粘膜组织的压性敏粘合剂应当很好地粘合到水合性基材上，由此亲水 性粘合剂是理想粘合剂。\n亲水性粘合剂通常具有以下优点：\n1.亲水性粘合剂与憎水性粘合剂相比，能够提供更大的粘合性，因为亲 水性粘合剂的表面能一般较高，并更接近于皮肤和粘膜这类生物学基材。\n2.亲水性粘合剂与广泛多种药物、赋形剂和添加剂相容。\n3.亲水性粘合剂从水合性皮肤或粘膜组织吸收的水分的增塑作用可增强 粘合性，这与憎水性粘合剂相反。\n4.药物在亲水性粘合剂内提高的溶解度有助于控制药物释放动力学。\n5.使用基于亲水性聚合物的亲水性粘合剂，能够扩展对粘合性-凝聚性平 衡的控制和操纵的能力。\n6.亲水性聚合物的粘合性能对它们分子量的敏感性远小于憎水性聚合 物，这是由亲水性粘合剂内特定的分子内和分子间相互作用造成的。\n将非粘性亲水性聚合物和填料加入憎水性粘合剂内，就可将憎水性PSA 类“亲水化”，而提高粘合剂组合物的亲水性。例如，对聚异丁烯(PIB)PSA 通过加入纤维素和纤维素衍生物(美国专利№4231369)、聚乙烯醇(PVA)、果 胶和明胶(美国专利№s4367732和4867748)和二氧化硅(美国专利№5643187) 就可亲水化。橡胶粘合剂也可通过填充两性表面活性剂，或通过用等离子体 氧气放电处理PSA聚合物而进行改性。丙烯酸PSA类可以通过加入PVP进行 亲水化处理(美国专利№5645855)。憎水性粘合剂的亲水化处理虽然有一定效 果，但是会导致粘合性的部分丧失。\n因此，本专业就需求一种新型的亲水性粘合剂组合物，它适用于广泛的 多种用途，例如，局部施用的供药体系，该组合物可满足所有上述标准，并 为任何活性剂(无论是亲水性、离子性或亲脂性)都提供有效的药物释放速率。\n本发明旨在解决本专业内的上述需求，并开发广泛范围的亲水性压敏性 粘合剂，它们不仅可满足所有上述要求，而且还可提供其他优点。例如，该 粘合剂组合物组合了压敏性粘合剂与生物粘合剂的性能，能够用于多种用途， 不仅包括经皮、经粘膜和局部等供药体系，而且还可用于伤口愈合制品、生 物医学电极、离子电渗疗法体系、生物粘合性衬垫等。此外，该粘合剂组合 物还可以与多种活性剂一同使用，无论是亲水性、憎水性和分子结构。制造 使用本发明组合物的粘合剂制品，采用简单的挤出方法就可以完成，而不需 有机溶剂和常规耗时的混合与浇铸处理方法。最后，在制造过程中，该粘合 剂组合物还易于调整其吸湿性、所要求的亲水性程度、粘合强度和凝聚强度 以及供药动力学。\n发明的内容\n为此，本发明的一个主要目的是，通过提供用于经皮供药体系、离子电 渗疗法体系、伤口愈合制品、生物医学电极和其他需要生物粘合剂的装置和 体系的亲水性压敏性粘合剂组合物的制造方法，来满足本行业内的上述需求。\n本发明的另一个目的是，提供这样一种亲水性压敏性粘合剂，它具有最 佳的粘合强度、凝聚强度和亲水性。\n本发明的再一个目的是，提供用于药理活性剂的局部或经皮施药的治疗 体系，该体系带有粘合剂装置，该装置包含本文所述的亲水性压敏性粘合剂 组合物。\n本发明的其他一些目的、优点和新颖性部分，将在下文中分别进行阐述， 它们中的一部分对于本行业内的熟练技术人员阅读本文后就会通晓，或可以 通过本发明的操作而学会。\n本发明的一个方面是，提供一种具有最佳粘合度的粘合剂组合物的制备 方法，它包括：\n(a)制备多种组合物，它们分别包含玻璃化转变温度为Tg pol的亲水性聚 合物，该亲水性聚合物与玻璃化转变温度为Tg pl的并能够以共价键或非共价 键交联该亲水性聚合物的增塑剂混合，其中亲水性聚合物在各组合物中的重 量份数是Wpol，增塑剂在各组合物中的重量份数是Wpl；\n(b)对于各组合物，采用Fox公式(1)计算预期的玻璃化转变温度Tg预\n$\left(1\right)----\frac{1}{T_{\mathrm{g\; predicted}}}=\frac{W_{\mathrm{pol}}}{T_{\mathrm{g\; pol}}}+\frac{W_{\mathrm{pl}}}{T_{\mathrm{g\; pl}}}$\n并绘出各组合物的Tg预-Wpl曲线；\n(c)确定各组合物的玻璃化转变温度Tg实，并绘出各组合物的Tg实-Wpl曲 线；\n(d)在(b)和(c)的曲线中标出Tg实小于Tg预的区域，使得对Tg预有一个负 偏差；。\n(e)在步骤(d)中标出的区域内，标明增塑剂的最佳重量Wpl优，在此点， 对Tg预的负偏差为最大；\n(f)在不同聚合条件下向亲水性聚合物和增塑剂混入单体前体，提供具有 最佳粘合度的粘合剂组合物，其中增塑剂在组合物中的重量份数为Wpl优，亲 水性聚合物在组合物中的重量份数为1-Wpl优。\n在一些情形下，例如，需要较低的粘合度时，所选择的增塑剂的重量百 分率与Tg实对Tg预的最大负偏差不会相对应，但是与Tg实对Tg预的一些其他预 定偏差相对应。因此，在本发明的另一方面，提供一种具有预定粘合度的粘 合剂组合物的制造方法，它包括：\n(a)制备多种组合物，它们分别包含这样一种亲水性聚合物，其玻璃化转 变温度为Tg pol，并与玻璃化转变温度为Tg pl，同时能够以共价键或非共价键交 联该亲水性聚合物的增塑剂混合，其中亲水性聚合物在各组合物中的重量份 数是Wpol，增塑剂在各组合物中的重量份数是Wpl，使Wpol等于1-Wpl；\n(b)对于各组合物，采用Fox公式(1)计算预期的玻璃化转变温度Tg预\n$\left(1\right)----\frac{1}{T_{\mathrm{g\; predlcted}}}=\frac{W_{\mathrm{pol}}}{T_{\mathrm{g\; pol}}}+\frac{W_{\mathrm{pl}}}{T_{\mathrm{pl}}}$\n并绘出各组合物的Tg预-Wpl曲线。\n(c)确定各组合物的玻璃化转变温度Tg实，并绘出各组合物的Tg实-Wpl曲 线。\n(d)在(b)和(c)的曲线中标出Tg实对Tg预有预定偏差的区域。\n(e)在聚合条件下向亲水性聚合物和增塑剂混入单体前体，以提供具有预 定粘合度的粘合剂组合物，其中增塑剂在组合物中的重量百分率对应于在(d) 部分中标出的区域内的值。\n在本发明的又一方面，提供一种亲水性压敏性粘合剂组合物，它包含(a) 玻璃化转变温度为Tg pol的亲水性聚合物，和(b)互补的羟基末端或羧基末端 的短链增塑剂，该增塑剂的玻璃化转变温度为Tg pl，并能够以氢键键合或静 电键合到亲水性聚合物，这样选择亲水性聚合物与互补的短链增塑剂的重量 比率，使得(a)中组合物的实际玻璃化转变温度Tg实对采用Fox公式计算的组 合物的预期玻璃化转变温度Tg预具有预定偏差。对于最大粘合值，预定偏差是 Tg实对Tg预的最大负偏差。最好是，Tg pol与Tg pl之差优选至少约为50℃，这 样，各组合物的Tg实就只是由Tg pl决定。\n在本发明的各相关方面，提供了一种亲水性压敏性粘合剂组合物，它包 含(a)亲水性聚合物，和(b)互补的羟基末端或羧基末端的短链增塑剂，该增 塑剂能够以氢键键合或静电键合到亲水性聚合物，选择氢键键合与共价交联 的比率和/或亲水性聚合物与增塑剂的比率，来使组合物的亲水性、粘合强度 和凝聚强度达到最佳。\n在本发明的再一方面，提供一种用于药理学活性剂的局部或经皮施药的 供药体系。该供药体系包括：\n(A)贮药器，该贮药器包含(1)玻璃化转变温度为Tg pol的亲水性聚合物的 基本无水的压敏性粘合剂基质，和互补的羟基末端或羧基末端的短链增塑剂， 该增塑剂的玻璃化转变温度为Tg pl，并能够以氢键键合或静电键合到亲水性 聚合物，其中选择亲水性聚合物与互补的短链增塑剂的重量比率，目的是使(a) 中组合物的实际玻璃化转变温度Tg实对(b)采用Fox公式计算的组合物的预期 玻璃化转变温度Tg预具有预定偏差；和(2)治疗有效量的活性剂；和\n(B)叠压到贮药器并在使用时用作该装置的外表面的背衬层。\n本文所述的粘合剂组合物也可用于其他用途的基质，例如，用于绷带、 创伤敷料和烧伤敷料、造口术装置、修复术定位措施、面罩、声音、振动或 冲击力吸收材料等。还可以通过加入水和/或其他导电材料来赋予组合物以导 电性，从而就可用以将导电制品例如电极(例如，经皮电神经刺激作用，或 “TENS”电极，电外科返回电极或EKG监控电极)结合到个体表面。\n附图的简要说明\n图1是由长链亲水性聚合物与短链增塑剂形成的氢键键合或静电键合网 络复合物的分子形状示意图。\n图2是PVP-PEG(分子量400g/mole)混合物与聚乙烯(PE)基材的粘合特性 与该混合物内玻璃化转变温度Tg的组成行为的说明图，其粘合特性用以 10mm/min的剥离速率破坏与聚乙烯(PE)基材的粘合键所需的180°剥离力来评 估。所示各点表示实验数据，而连接PVP与PEG-400的Tg的线是据Fox公式 获得。\n图3是ΔCpTg与PVP和PEG-400的混合物的组成之间的关系图。\n图4说明了增塑剂-亲水性聚合物比率与周围环境的相对湿度对被PEG-400 增塑的PVP的粘合性的影响，PVP粘合性由180°剥离力评定。\n图5表示可混溶的PVP-PEG混合物的Kovacs曲线图。\n图6表示PVP-PEG粘合剂水凝胶在固定压缩力负荷下和解除时挤压反弹 的挤压动力学。h值是挤压反弹测试仪的上、下板之间的距离(mm)，它等于样 品的厚度。\n图7是PVP-PEG粘合剂水凝胶在20℃、1N压缩力负荷下的流变曲线。\n图8示出了PVP-PEG粘合剂水凝胶与聚丁二烯(PB)和聚异戊二烯(PI)橡 胶相比的蠕变一反弹函数。\n图9是PVP及其与PEG-400的混合物在环境温度下的水气吸收等温线。\n图10显示了聚乙烯基己内酰胺(PVCap)与PVP在环境温度下的吸水汽等 温线。\n图11显示了相对湿度(RH)对PVP-PEG和PVCap-PEG水凝胶的粘合性的影 响。\n本发明的实施方式\n在详细说明本发明之前，先要了解，除非另行指出，本发明不限于特定 的治疗药剂、聚合物材料、供药装置等，因为它们都是可以变化的。还要了 解，本文中使用的术语仅用于描述具体的实施方式，并无限制本发明的意图。\n必须注意，除非另行明确指出，本说明书中和所附的权利要求书中使用 的单数名词术语都是包括复数对象。因此，例如，“亲水性聚合物”就包括 两种或多种这样聚合物的混合物，“交联剂”包括两种或多种交联剂的混合 物等。\n在描述本发明的权利要求时，要按下述定义使用如下术语：\n术语“活性剂”、“药物”和“治疗剂”在本文中可以互换使用，都是 指适用于经皮或经粘膜施药，并可引发所需效果的化学物质或化合物。该术 语包括具有治疗效果、预防效果或化妆效果的药剂。也包括这些化合物的衍 生物和类似物，或也也可引发这类所需效果的具体提到的各类化合物。\n“经皮供药”指将药物施加到个体的皮肤表面，使该药物通过皮肤组织 进入个体的血行中。术语“经皮”包括“经粘膜”施药，即将药物施加到个 体的粘膜(例如，舌下、颊、阴道、直肠)表面，使该药物通过粘膜组织并进 入个体的血行中。\n术语“局部施药”的常规含义是指将活性剂施加到皮肤或粘膜上，例如， 用于预防或治疗各种皮肤病的局部施药、施加化妆品和美容品 (cosmeceutical)(包括增湿剂、面膜、遮光剂等)等。局部施药与经皮施药相 反，可提供局部作用，而不是全身的效果。\n术语“身体表面”用来指皮肤或粘膜组织，包括具有粘膜里衬的体腔的 内表面。术语“皮肤”应当理解为包括“粘膜组织”，反之亦然。\n同样，在本文中使用术语“经皮”时，如用于“经皮施药”和“经皮供 药体系”，要了解，除非行指出，也指“经粘膜”和“局部”施药和体系。\n“憎水性”聚合物和“亲水性”聚合物的定义如Zaikov等人(1987)在“电 解质在聚合物中的扩散作用”，VSP(Utrecht-东京)中所提示。它是以聚合物 在100％相对湿度下所吸收的水气量为基础。根据该分类标准，憎水性聚合物 在100％相对湿度(rh)中最多仅吸收1重量％的水，而中等亲水性聚合物在100％ 相对湿度下可吸收1-10重量％水。亲水性聚合物则能够吸收10重量％以上的 水，而吸湿性聚合物更可吸收20重量％以上的水。\n本文中所述的术语“交联的”指包含分子内和/或分子间通过共价键或非 共价键键合而交联的组合物。“非共价键”键合包括氢键键合、静电(离子) 键合和吸收作用。\n术语“粘性”和“发粘”是定性的。但是本文中使用的术语“基本不粘”、 “略微发粘”和“发粘”可以按如下所述定量用在PKI或TRBT粘性测定方法 得到的值中，“基本不粘”指组合物的粘性值小于约25g-cm/sec，“略微发 粘”指组合物的粘性值约为25-100g-cm/sec，“粘性”指水凝胶的粘性值至 少为100g-cm/sec。\n除非另有指出，本文中给出的所有分子量值都是指重均分子量。\n在第一个实施方式中，本发明提供一种获得亲水性PSA类的方法，该方 法是通过将选出的特定量亲水性聚合物与选出的特定量的能够与亲水性聚合 物以氢键键合的互补短链增塑剂混合而获得亲水性PSA。合适的亲水性聚合物 包括由N-乙烯基内酰胺单体、羧基乙烯基单体、乙烯酯单体、羧基乙烯基单 体的酯、乙烯基酰胺单体和/或羟基乙烯基单体形成的重复单元。这样的聚合 物包括例如聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰 胺)、取代和未取代的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯 胺、它们的共聚物和与其他类型亲水性单体(例如乙烯乙酸酯)的共聚物。\n本发明中用的聚(N-乙烯基内酰胺)最好是选用N-乙烯基内酰胺单体单元 的不交联的均聚物或共聚物，其中聚(N-乙烯基内酰胺)共聚物的全部单体单 元的大多数是N-乙烯基内酰胺单体单元。用于本发明的聚(N-乙烯基内酰胺) 优选由一种或多种下述N-乙烯基内酰胺单体聚合而成：N-乙烯基-2-吡咯烷 酮、N-乙烯基-2-戊内酰胺和N-乙烯基-2-己内酰胺。与N-乙烯基内酰胺单体 单元一起使用的非N-乙烯基内酰胺共聚用单体的非限制性例子包括N，N-二甲 基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、羟乙基甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、2-丙 烯酰胺-2-甲基-1-丙烷磺酸或它的盐和乙烯乙酸酯。\n聚(N-烷基丙烯酰胺)包括例如聚(甲基丙烯酰胺)和聚(N-异丙基丙烯酰 胺)(PNIPAM)。\n羧基乙烯基单体的聚合物一般由丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、异巴豆 酸、衣康酸和衣康酐、1，2-二羧酸例如，马来酸或富马酸、马来酸酐或它们 的混合物，与该类中优选的亲水性聚合物包括聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸，最 优选的聚丙烯酸的形成。\n本文中优选的亲水性聚合物如下：聚(N-乙烯基内酰胺)，尤其聚乙烯基 吡咯烷酮(PVP)和聚(N-乙烯基己内酰胺)(PVC)；聚(N-乙烯基乙酰胺)，尤其 是聚乙酰胺自身，羧基乙烯基单体的聚合物，尤其是聚丙烯酸和聚甲基丙烯 酸，和它们的共聚物和混合物。尤其优选PVP和PVC。\n亲水性聚合物的分子量不是关键，但是亲水性聚合物的重均分子量通常 约为100,000-2,000,000，更具代表性的约为500,000-1,500,000。亲水性聚 合物的性质可以是或可以不是粘合性的，因为非粘性的亲水性聚合物在与预 定量增塑剂混合时就会变成粘性。\n互补的短链增塑剂以羟基、氨基或羧基为末端基团，玻璃化转变温度Tg 约为-100℃--30℃，熔点温度Tm低于约20℃的单体材料或寡聚物材料。增 塑剂也可以是无定形的。聚合物与增塑剂的Tg之差对聚合物-增塑剂混合物 的粘合性能具有决定性的重要性。该差值优选大于约50℃，更优选大于约100 ℃，最优选约为150-300℃。亲水性聚合物与互补的短链增塑剂应当是相容的， 即，能够形成表现出单一Tg的均一的混合物，该Tg值介于混合各组分的Tg 之间。增塑剂的分子量通常约为45-800，优选约为45-600。合适的增塑剂的 例子包括(但不局限于)低分子量聚醇(例如，甘油)、单体或寡聚烷撑二醇例 如，乙二醇和丙二醇、醚醇(例如乙二醇醚)、自丁二醇至辛二醇的烷二醇(包 括，丁二醇和辛二醇)、聚烷撑二醇例如，聚乙二醇的羧基末端和氨基末端的 衍生物和碳二酸(carbonic diacid)。本发明中优选聚烷撑二醇，任选以羧基 为末端的。分子量约为300-600的聚乙二醇是最佳的增塑剂。\n亲水性聚合物与增塑剂应当能彼此混溶，并具有不同的链长(可以从上面 的描述推测出)。亲水性聚合物与短链增塑剂的重均分子量的比率应当约为 200-200,000，优选约为1,250-20,000。聚合物与增塑剂也应当含有能够彼此 以氢键键合或静电键合的互补性官能团。理想的是，聚合物的互补性官能团 贯穿于整个聚合物的结构，而如果增塑剂是聚合物或低聚物，增塑剂的官能 团优选位于线性分子的两端，不存在于主链上。在增塑剂的两端官能团与存 在于亲水性聚合物主链上的相应官能团之间形成氢键或离子键，就会导致如 图1简示的非共价连接的超分子网络结构。增塑剂与亲水性聚合物的互补性 基团之间的强相互作用，就赋予该网络粘结强度。同时，由于增塑剂分子的 长度和柔性，它们起着间隔的作用，在相互凝聚的亲水性聚合物大分子之间 形成了体积。由该方式，就可以获得明显矛盾的压敏性粘合剂的两种性能特 点：既有粘合所需的类似液体的流动性，又有可消散粘合连接失效时的分离 能所必需的类似橡胶的抗剪切变形性。\n另外还发现，增塑剂可降低亲水性聚合物/增塑剂组合物的玻璃化转变温 度，其程度要大于由Fox公式的预测值，如下述公式(1)所示：\n$\left(1\right)----\frac{1}{T_{\mathrm{g\; predicted}}}=\frac{W_{\mathrm{pol}}}{T_{\mathrm{g\; pol}}}+\frac{W_{\mathrm{pl}}}{T_{\mathrm{g\; pl}}}$\n其中Tg预是亲水性聚合物/增塑剂组合物的预计玻璃化转变温度，亲水性聚合 物在组合物中的重量份数是Wpol，增塑剂在组合物中的重量份数是Wpl，Tg pol 是亲水性聚合物的玻璃化转变温度，Tg pl是增塑剂的玻璃化转变温度。本发明 人发现，通过选择亲水性聚合物与互补性增塑剂组分及其相对量以形成对Tg预 的预定偏差，即使各组分各自并无粘性，还是可以由它们制成具有最佳(例如， 最大)粘合度的粘合剂组合物。通常对Tg预的预定偏差可以是最大的负偏差， 就是粘合强度达最大值的点。\n也就是说，为了使非粘性的亲水性聚合物与互补性短链增塑剂的混合物 (内)具有粘合性，亲水性聚合物与增塑剂的重量比应当是一个确定值。如图2 所示，在PVP与PEG-400的混合物内，仅在对由Fox公式(1)预测的Tg值显 示出负偏差的组合物，才具有固有的粘合性。该负偏差越大，粘合性就越强。 该项结果是通用的，不限于PVP-PEG-400混合物。所述负偏差优选约为30-150 ℃，更优选约为50-120℃。负Tg偏差的程度依赖于各混合组分的Tg之间的 差值，即Tg pol与Tg pl之差。通常负Tg偏差应当约为来混合的聚合物与增塑 剂的Tg值之间的差的20-40％。\n各聚合物内的压敏性粘合性能的另一个常见的预期值是ΔCpTg乘积，其中 ΔCp是聚合物自玻璃态至粘弹性状态的转化点的热容量变化。该乘积是为了使 聚合物自玻璃态转化成粘弹性态和赋予聚合物各链段以平移活动性所必需消 耗的热量。当PVP与PEG-400混合时，ΔCpTg乘积减小，经过与混合物粘合性 最大值相对应的最小值(图3)。正是该ΔCpTg乘积将PSA类从无粘性聚合物中 区分出来(表1)。粘性PVP-PEG混合物与憎水性PSA类(PDMS、PIB和天然橡 胶)的ΔCpTg乘积明显地集中在一个45.0-92.0J/g的狭窄范围内，主要在65-80 J/g。各种无粘性聚合物表现出较高的ΔCpTg乘积。\n                         表1\n             各代表性聚合物的玻璃化转变特性 聚合物     Tg，K     ΔCp，J/gK    ΔCpTg，J/g 聚二甲基硅氧烷     150     0.30    45.0 聚异丁烯     200     0.40    79.6 天然橡胶     200     0.46    92.0 聚乙烯     237     0.39    92.5 PEG-400     200     0.51    101.4 双酚聚碳酸酯     415     0.25    103.9 聚甲基丙烯酸甲酯     385     0.29    112.8 聚(N-乙烯基吡咯烷酮)     449     0.27    121.2 聚丙烯     253     0.55    139.2 聚苯乙烯     375     0.38    141.0 聚乙酸乙烯酯     305     0.50    153.4 聚对苯二甲酸乙二醇酯     340     0.49    165.7 聚氯乙烯     355     0.63    229.9\nΔCpTg值反映了聚合物内自由体积与粘结的相互作用能量的微妙平衡 (Feldstein等人(1999)， Polym.Mater.Sci.Eng. 81：467-468)。通常， 为了产生粘合性，增大的自由体积必须由有高吸引力的相互作用能量来平衡。 增大的自由体积导致PSA聚合物的分子移动性和类似液体的流动性增强，而 强大的粘结相互作用能量则可提供粘结韧性和类似橡胶的抗流动性。\n由于本发明粘合剂组合物的实际玻璃化转变温度Tg实通常比由Fox公式预 测的值低很多，尤其由于本发明的优选粘合剂组合物是选择对应于Tg实对Tg预 的最大负偏差，所以从玻璃态聚合物混合物转化成粘弹性态组合物所需的热 量就最小。\n当降低至最基本的分子水平时，各聚合物材料的所有性能特点都是与其 结构和所含大分子的相互作用相关联的。压敏性粘合剂的扩散率与粘性之间 的相互关系也是这样。最近有报道(Feldstein等人(2000)， Proceed.23 rd Annual Meeting Adhesion Soc.第54-56页)表明，对于凝聚类型的粘合剂 剥离(这是各种PSA聚合物与聚合物混合物的代表类型)，破坏粘结作用所需 的剥离力P与PSA聚合物链段的自扩散系数D相关如公式(2)：\n$\left(2\right)----P=b·l\frac{\alpha ·N·\tau ·D}{12\mathrm{RT}}{\sigma }_f^2$\n其中b、l分别是粘合剂层的宽度和厚度，α是扩散r聚合物链段的尺寸，N 是Avogadro常数，τ是链段松解时间，σf是粘合聚合物在分离拉伸力作用下 破裂时的临界应力。式(2)建立了粘合强度与分子移动性(D)和PSA聚合物的 粘结韧性(σf)量度的整体关系。\n虽然不希望拘泥于理论，但本组发明人还是认为，式(2)解释了为什么在 亲水性聚合物与链末端带有互补反应性官能团的短链增塑剂混合时，粘合性 可达到最大值。通过增塑剂的两末端基团形成氢键键合或静电键合，就可使 亲水性聚合物链经非共价交联而形成聚合物混合物的超分子网络结构。由于 增塑剂链具有相当的长度和柔性，该网络结构就会提供增大的自由体积和分 子移动性，同时提高粘结强度，即，这类特性可操控聚合物混合物的粘合性 能。随着增塑剂浓度的提高，分子活动性(D)也增大，而粘结强度(σf)则相反。 因此，较低的比率(即，亲水性聚合物的相对量较低)可形成液态或半液态组 合物，较高的比率(即亲水性聚合物的相对量较高)就可产生高粘结强度的材 料。而高粘结强度反过来却会引起机械性能衰减，对于供药体系，也会降低 药物的释放速率。\n从图4中的数据可见，吸水性会对载有不足量的短链远螯增塑剂(27.3％) 和过量载有该增塑剂(45.8和52.9％)的亲水性聚合物的混合物的粘合性可产 生相反的作用。吸收水气产生明显的水增塑作用，这可由亲水性聚合物的玻 璃化转变温度的明显下降反映出来。图3中曲线的左半部分(上升部分)对应 于接近玻璃化转变状态的组合物，水起着增塑剂的作用，可促进PSA转变成 粘弹性态并提高粘合性。相反，对于曲线右半部分(下降部分)的橡胶状混合 物，水起着共溶剂的作用，并通过降低水凝胶的粘结强度(式(2))来降低粘合 韧性。由此可见，通过改变增塑剂与亲水性聚合物的比率，就可以将组合物 由生物粘合剂转变成压敏性粘合剂。\n在本文中PVP-PEG体系被视为一个模型，但是要明白，本发明不局限于 该方面，有许多亲水性聚合物和增塑剂都可以分别代替PVP和PEG。本发明的 广泛的用途主要是由增塑剂而不是亲水性聚合物的特性所致。该基本结论也 可以得到理论上的认证。从实施例1-67可明显看出，特定类型混合物的的组 成性能Tg，可由经Fox公式(1)获得的对重均数值的两项负偏差-ΔTg和ΔCpTg 量所概括，它是一个控制粘合性的因数。多年来，曾提出了多种公式来表达Tg 与可混溶聚合物混合物和增塑体系的组成依赖性(见Aubin(1988)，Prud’homme R.E.“Analysis of the glass transition temperature of miscible polymer blends”， Macromolecules  21：2945-2949)。通常，可观察到，Tg单纯随组 成变化而变化，当增塑剂加入时，起始反应下降很快，随后逐渐趋向平缓。 测得的Tg值与用相关公式预测的值之差通常被看成所含组分的分子之间的相 互作用强度值。如果在PEG增塑剂组分的玻璃化转变温度与PVP聚合物的玻 璃化转变温度间的Tg之差(和任何可混溶的亲水性聚合物与互补性增塑剂间 的Tg之差)大于约50℃，Kovacs式(3)就成立。\n$\left(3\right)----T_g=T_{\mathrm{gPEG}}+\frac{f_{\mathrm{gPVP}}}{{\mathrm{\Delta \alpha }}_{\mathrm{PEG}}}·\frac{{\phi }_{\mathrm{PVP}}}{{\phi }_{\mathrm{PEG}}}$\n其中fg是PVP在Tg时的部分自由体积，Δα是PEG的热膨胀系数，φ是混合 物内的聚合物体积分数。已知fg因数对于所有的聚合物都是同样的数值，约 0.025(见Ferry(1970)， Viscoelastic Properties of Polymers，2nd Ed.， Wiley：N.Y.，Chapter 11)。Kovacs公式(3)从理论上说明了PVP-PEG体系的 特定性能都归因于PEG的性能。实际上，除了通用的fg数值(它对于不同聚合 物仍然是相同大小)，没有与PVP有关的其他因数控制混合物的Tg。因此，Kovacs 公式对于PVP-PEG体系的有效性意味着，为了在聚合物与增塑剂混合时产生 压敏性粘合性，亲水性聚合物与互补性短链增塑剂之间的Tg之差应当大于50 ℃。\n公式(3)也表明，对于每种给定的远螯短链增塑剂，对应于Tg实对Tg预的 最大负偏差，从而对应于最大粘合性的混合物组成，实际上不受较高Tg互补 性亲水性聚合物的结构影响。也就是说，如果PVP-PEG混合物中当PEG浓度 为36重量％时产生最高的粘合强度，那么PEG与其他互补性亲水性聚合物的 混合物也在增塑剂接近36重量％时表现出最大的粘合强度，只要亲水性聚合 物的Tg比增塑剂的Tg高50℃。\n亲水性聚合物与增塑剂进行混合的比率须计成可达到最佳的粘合强度、 凝聚强度、亲水性，从而在各供药体系内最佳的供药动力学。该比率如上所 述，即，亲水性聚合物与增塑剂的优选重量比，应当在Tg负偏差对用Fox公 式(1)计算得的重均值的最大值所限定的范围内，或由ΔCpTg标准的最小值概 括的范围(图2和3)。\n为了使组合物表现出压敏性粘合性，聚合物组合物的自由体积和粘结能 是必须是特定的比例。见Feldstein等人(1999)，“Quantitative relationship between molecular structure and adhesion of PVP-PEG hydrogels”， Polym.Mater.Sci.Eng.81：465-466；Feldstein等人(1999)，“Contribution of moloecular mobility to debonding of pressure sensitive adhesive hydrogels”， Polym.Mater.Sci.Eng. 81：465-466；Feldstein等人(1999)， “A structure-property relationship and quantitative approach to the development of universal transdermal drug delivery system”，在T.Sohn 和V.A.Voicu(eds.)， NBC(Nuclear，Biological，and Chemical)Risks- Current Capabilities and Future Perspectives for Protection，Kluwer Academic出版社，NATO科学丛书：1.Disarmament Technologies，第25卷， Dordrecht-Boston-London(1999)，第441-458页；和Feldstein等人(2000)， “Molecular insight into rheological and diffusion determinants of pressure sensitive adhesion”，2000年粘合剂协会第23届年会学报，第 54-56页。\n通常，对于高粘合性，大的粘结相互作用必须与大的自由体积相平衡。 粘合剂凝胶内的粘结相互作用的能量受着亲水性聚合物/短链增塑剂比率和交 联剂/亲水性聚合物比率两者的控制。作为粘合性的度量，可以采用确定的分 离力作用下的粘合点的耐久性，t*(秒)，采用Kotomin等人(2000)在粘合剂协 会第23届年会学报第413-415页的“Durability and fracture of some viscoelastic adhesives”所述的挤压-回弹测试方法测试。根据常规的剥离 测试法，耐久性越长，说明粘合度越高。\n所述组合物根据所要求的用途，可以是或不是水合物。例如，经皮和经 粘膜的供药体系通常含0-约7重量％水，而诸如面膜、导电粘合剂制品、化妆 美容品、局部用药剂这类制品，以及内部需要凝胶类型粘合剂(即，水凝胶粘 合剂)的其他制品，通常含约7-40重量％水。最佳的水合程度依赖于亲水性聚 合物和短链增塑剂的性质和吸湿性。例如，多数用途的最佳PVP-PEG-400体 系含有2-20重量％的残留水，优选2-12重量％水，最优选6-10重量％水。应 注意，增塑剂吸湿性随PEG链长度缩短而增大会导致最佳水合程度增大，而 用吸湿性较小的PVCap代替高吸湿性的PVP则导致提供最佳粘合性的水合度 的下降。但是，当粘合剂组合物施用到皮肤或其他身体表面上时可发生部分 水合作用。在有些分情形下，较好的是在使用之前向粘合剂组合物中加入水 或有机溶剂例如乙醇，使之形成水凝胶。在许多用途中水凝胶是有利的。\n各种组合物是自动粘合性的，通常不需要加入增粘剂。但是，其他添加 剂可以加入到本发明的粘合剂组合物中，只要它们不以任何方式损害该组合 物。例如，下述任选组分常常存在于该粘合剂配制物中，在本文中提出它们 仅是出于作为例证目的，绝不意味着限制所述粘合剂组合物的范围。这些任 选的组分包括，填充料、控制分子量的链转移剂(例如，四溴化碳、硫醇或醇 类)、颜料、染料、折光微粒、防腐剂、稳定剂、增韧剂、抗菌剂(例如，红 汞、磺胺嘧啶银、聚烯吡啶碘(povidine iodine)、碘)、化妆品用剂(例如， 甘油、尿素、尿囊素、硫黄、蒽醌、氢醌)、增湿剂、保湿剂、麻醉剂(例如， 苯佐卡因(benzocaine))、愈合剂(例如胶原质)等。当粘合剂是施用在皮肤上 或其他身体表面上时，加入不溶性纤维填充料可有效地，控制水合程度。这 样的填料可以包括国际专利申请号WO89/03859所述的纤维素材料，例如，编 织和非编织的纸和棉质材料。其他合适的填料是惰性的，即，基本无吸收性， 包括例如，聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯聚醚酰胺共聚物(polyurethane polyether amid copolymers)、聚酯和聚酯共聚物、尼龙和人造丝。对这些添加剂及其 用量的选择，应是它们不会明显干扰聚合、交联作用，或成品粘合剂所要求 的物理和化学性能。\n所述粘合剂组合物可以被赋予导电性，以用于生物医学电极和其他电疗 用途，即将电极或其他导电元件贴附到身体表面上。例如，所述粘合剂组合 物可以用来将经皮的神经刺激电极、电外科学反馈电极或EKG电极贴附到患 者皮肤或粘膜组织上。通常，这些用途包括改进所述粘合剂组合物，使之含 有导电成分，从而使粘合剂组合物整体具有导体性。合适的导电成分包括通 常应用于皮肤或其他身体表面上的离子导电电解质，并包括可电离的无机盐、 有机化合物或它们的组合物。离子导电电解质的例子包括(而不局限于)硫酸 铵、乙酸铵、乙酸单乙醇胺、乙酸二乙醇胺、乳酸钠、柠檬酸钠、乙酸镁、 硫酸镁、乙酸钠、氯化钙、氯化镁、硫酸钙、氯化锂、过氯酸锂、柠檬酸钠 和氯化钾，以及例如三价铁和二价铁的盐如硫酸盐和葡萄糖酸盐的混合物之 类。氧化还原耦合物。优选的盐类是氯化钾、氯化钠、硫酸镁和乙酸镁，对 于EKG用途，最优选氯化钾。虽然事实上本发明的粘合剂组合物内可以存在 任意量的电解质，但是优选的是，任何可溶于水的电解质的浓度约为混合物 的0.1-15重量％。授予Nielsen等人的美国专利№5846558所述的用于制备生 物医学电极的步骤，可以适用于本发明的粘合剂组合物。本行业内的熟练技 术人员都明白，也可以使用其他合适的制备步骤。\n对于某些用途，尤其是需要高粘结强度时，所述粘合剂组合物应当是共 价交联的。亲水性聚合物可以是共价交联的，可在分子内或分子间发生交联， 和/或亲水性聚合物和增塑剂可以是共价交联。在前者的情形下，亲水性聚合 物与增塑剂没有共价键连接，而在后者情形下，亲水性聚合物与增塑剂则有 共价键连接。亲水性聚合物，或亲水性聚合物与增塑剂，可以采用加热、辐 射或化学固化(交联)剂的作用进行共价交联处理。\n对于粘合剂组合物的热交联处理，应当将自由基聚合引发剂加入到聚合 物混合物中，即亲水性聚合物与增塑剂的混合物中。所述自由基聚合引发剂 可以是任何已知的常规用于乙烯基聚合的产生自由基的引发剂，优选的是有 机过氧化物或偶氮化合物。引发剂可以以常规量使用，通常为可聚合物质重 量的0.01-15％，优选0.05-10％，更优选约0.1-5％，尤其优选0.5-4％。合适 的有机过氧化物包括，二烷基过氧化物，例如，叔丁基过氧化物和2，2二(叔 丁基过氧)丙烷，二酰基过氧化物例如，过氧化苯甲酰和过氧化乙酰，过酸酯 例如，叔丁基过苯甲酸酯和叔丁基过-2-乙基己酸酯，过二碳酸酯例如，双十 六烷基过氧二碳酸酯和二环己基过氧二碳酸酯，酮的过氧化物例如，过氧化 环己酮和过氧化甲基乙基酮以及氢过氧化物例如，枯烯氢过氧化物和叔丁基 氢过氧化物。合适的偶氮化合物包括，偶氮二(异丁腈)和偶氮二(2，4-二甲基 戊腈)。温度和热交联粘合剂组合物依赖于实际的组分，本行业内的普通技术 人员可以容易地推论出，但是一般的范围是约80-200℃。\n亲水性聚合物或亲水性聚合物与增塑剂也可以采用辐射交联处理，一般 在光引发剂存在下进行交联。虽然在辐射中紫外光是优选的，但是还可以采 用紫外光、α、β、γ、电子束和X射线等辐射处理。有用的光敏剂是“氢 提取作用”型的三元感光剂，包括苯甲酮和取代的苯甲酮和苯乙酮例如，苄 基二甲基缩酮、4-丙烯酰氧基二苯甲酮(ABP)、1-羟基-环己基苯基酮、2，2- 二乙氧基苯乙酮和2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，取代的α-酮醇例如，2-甲 基-2-羟基丙炔(propio)苯基酮，苯偶姻醚例如，苯偶姻甲基醚和苯偶姻异丙 基醚，取代的苯偶姻醚例如茴香偶姻甲基醚，芳族磺酰氯例如，2-萘磺酰氯， 光活性肟例如，1-苯基-1，2-丙二酮-2-(邻-乙氧基-羰基)-肟，噻吨酮包括烷 基和卤取代的噻吨酮例如，2-异丙基噻吨酮、2-氯代噻吨酮、2，4-二甲基氧 硫杂环己烷酮、2，4-二氯氧硫杂环己烷酮和2，4-二乙基氧硫杂环己烷酮和酰 基氧化膦。以波长200-800nm进行辐射处理，本发明中优选200-500nm的辐 射，在多数情形下，低强度的紫外光就足以引发交联作用。但是，采用氢提 取型的光敏剂时，要达到足够的交联，必需暴露于较高强度的紫外光。这样 的暴光可以由汞灯处理机例如，由PPG同提供的产品Fusion、Xenon和其他。 也可以采用γ辐射或电子束辐射来进行交联。合适的辐射参数，即，用来实 施交联的辐射类型和剂量是本行业内的熟练技术人员都熟悉的。\n合适的化学固化剂，也称为化学交联“促进剂”，包括(但不局限于)聚 硫醇，例如，2，2-二巯基二乙基醚、二季戊四醇六(3-巯基丙酸酯)、乙烯二(3- 巯基乙酸酯)、季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、季戊四醇四硫代羟乙酸酯、聚乙 二醇二巯基乙酸酯、聚乙二醇二(3-巯基丙酸酯)、三羟甲基乙烷三(3-巯基丙 酸酯)、三羟甲基乙烷三硫代羟乙酸酯、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)、三 羟甲基丙烷三硫代羟乙酸酯、二硫代乙烷、二或三硫代丙烷和1，6-己烷二硫 醇。交联促进剂被加入到未交联的亲水性聚合物中，以促进共价交联，或加 入到未交联的亲水性聚合物与增塑剂的混合物中，使两种组分之间产生交联。\n亲水性聚合物也可以在与增塑剂混合之前进行交联处理。此时，优选的 是，通过将单体前体与具有多官能共聚单体的聚合物混合进行共聚处理，从 而以交联方式合成该聚合物。单体前体与相应的聚合产物的例子如下：聚(N- 乙烯基酰胺)制品的N-乙烯基酰胺前体、聚(N-烷基丙烯酰胺)制品的N-烷基 丙烯酰胺前体、聚丙烯酸制品的丙烯酸、聚甲基丙烯酸制品的甲基丙烯酸、 聚(丙烯腈)制品的丙烯腈、和聚乙烯基吡咯烷酮制品的N-乙烯基吡咯烷酮 (NVP)。可以以原品、悬浮液、溶液或乳液的形式进行聚合。优选用溶液进行 聚合，尤其优选极性有机溶剂例如，乙酸乙酯和低级烷醇(例如，乙醇、异丙 醇等)。对于制备亲水性乙烯基聚合物来说，一般是在上述自由基引发剂存在 下，通过自由基聚合方式进行合成。多官能的共聚单体包括例如，二丙烯酰 胺、二元醇例如丁二醇和己二醇的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯(优选1，6-己二醇 二丙烯酸酯)，和其他丙烯酸酯例如，季戊四醇四丙烯酸酯、1，2-乙二醇二丙 烯酸酯和1，12-十二烷二醇二丙烯酸酯。其他有用的多官能交联单体包括，低 聚的和聚合的多官能(甲基)丙烯酸酯，例如，聚(乙撑氧)二丙烯酸酯或聚(乙 撑氧)二甲基丙烯酸酯，聚乙烯类交联剂，例如，取代的和未取代的二乙烯基 苯，和二官能的氨基甲酸乙酯丙烯酸酯例如，EBECRYL270和EBECRYL230 (分别为1500重均分子量和5000重均分子量的丙烯酸酯化的氨基甲酸乙酯， 两者都由佐治亚州Smyrna的UCB供应)，及其组合物。如果使用化学交联剂， 其优选使用量是，交联剂与亲水性聚合物的重量之比约为1∶100-1∶5。为了 达到较高的交联密度，需要时，可将化学交联处理与辐射固处理结合起来。\n本发明的粘合剂组合物可以挤压制造，例如可以采用简单的混合和挤压 工艺来制备。将组合物的各组分称重，然后混合，例如，采用Baker Perkins 搅拌机，通常须加温例如约35-90℃下进行，但并不是必需的。如果需要，也 可以加入溶剂。优选的溶剂是含水溶剂或醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇等)。 随后，可以进行任何交联处理。形成的组合物可以采用单或双螺杆挤出机挤 出或造粒。\n在经皮(或经粘膜的)供药体系制造过程中，所述粘合剂组合物可以制备 或挤出到这类体系的背衬层上或释放衬垫上。这样的供药体系通常包含：(A) 含有治疗有效量的活性剂的贮药器；(B)使该体系的活性剂与身体表面保持传 送关系的粘合剂装置；和(C)在使用期间用作装置的外表面的背衬层，其中(D) 通常在贮藏期间和使用之前覆盖露出的粘合剂的释放衬垫。\n采用本发明的供药体系能够施用任意数量的活性剂。合适的活性剂包括， 通常可透过体表和膜层的广泛种类的化合物，这些活性剂通常包括，强壮剂、 止痛剂、麻醉剂、抗风湿剂、呼吸系药剂包括平喘药、抗癌药包括抗肿瘤药、 反副交感神经生理作用的药、抗惊厥药、抗抑郁病药、抗糖尿病药、制泻药、 驱蠕虫剂、抗组胺剂、抗高血脂药、抗高血压药、抗感染药例如抗生素和抗 病毒药、消炎药、制偏头痛制剂、制恶心药、制震颤麻痹药、制痒剂、安定 药、退热药、止痉挛的药、抗结核药、抗溃疡药、抗病毒药、抗焦虑药、食 欲抑制剂、注意力缺乏紊乱(“ADD”)和注意力缺乏活动亢进紊乱(“ADHD”) 药、心血管制剂包括钙通道阻滞剂、防心绞痛剂、中枢神经系统(“CNS”)剂、 β-阻滞剂和抗心律失常剂；中枢神经系统兴奋剂、咳嗽伤风制剂包括减充血 剂、利尿剂、遗传材料、草药、激素溶解药(hormonolytics)、催眠药、降血 糖药、免疫抑制剂、白细胞三烯抑制剂、有丝分裂抑制剂、肌肉松弛剂、麻 醉药拮抗剂、烟碱、营养剂例如维生素、必需氨基酸和脂肪酸、眼科药剂如 抗青光眼药、镇静剂、副交感神经系药、肽类药、精神刺激剂、固醇类包括 孕激素类、雌激素、皮质醇、雄激素和合成代谢剂、戒烟剂、拟交感神经药、 镇定药、以及血管扩张剂包括总冠状血管扩张剂、末梢和大脑血管扩张剂。 可用于本发明粘合剂组合物的特定活性剂包括(但不限于)新烟碱、辣椒素、 异山梨醇硝酸酯、氨基柱头素(aminostigmine)、三硝酸甘油、异搏定、心得 安、silabolin、foridone、氯压定、金雀花碱、溴氯苯基二氢苯并二氮杂、 硝苯吡啶、fluacizin和舒喘宁。\n对于有些活性剂，为了获得经过皮肤的治疗有效量，必需与渗透增强剂 一起施用。合适的增强剂包括以下例如：亚砜类例如，二甲基亚砜(DMSO)和 癸基甲基亚砜(C10MSO)；醚类例如，二乙二醇单乙基醚(购自Transcutol) 和二乙二醇单甲基醚；表面活性剂例如，月桂酸钠、月桂基硫酸钠、溴化十 六烷基三甲基铵、氯化苯甲烃铵、Poloxamer(231、182、184)、吐温(20、40、 60、80)和卵磷酯(美国专利№4783450)；1-取代的氮杂环庚-2-酮、尤其1-正 -十二烷基环氮杂环庚-2-酮(azacycloheptan-2-one)(购自加利福尼亚州 Irvine的Nelson Research&Development Co.，商标为Azone，见美国 专利№3989816、4316893、4405616和4557934)；醇类例如，乙醇、丙醇、 辛醇、癸醇、苯甲醇等；脂肪酸类例如，月桂酸、油酸和缬草酸；脂肪酸酯 类例如，肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、甲基丙酸酯和油酸乙酯；多元醇 及其酯类例如，丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇单月 桂酸酯(“PEGML”，见例如美国专利№4568343)；酰胺和其他含氮化合物类 例如，尿素、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-吡咯烷酮、1-甲 基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯类，烷酮类和有机酸类、 尤其是水杨酸和水杨酸酯、柠檬酸和丁二酸。也可以使用两种或多种增强剂 的混合物。优选的增强剂是乙醇，它不仅用作渗透增强剂，也可溶解多种有 关的活性剂，另外还提高粘合性。也可以使用乙醇-水混合物。值得注意的是， 上述范围的皮肤渗透增强剂在粘合剂组合物内同时也起到合适的增塑剂的作 用，例如，多元醇如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、己二醇和聚乙二醇。\n经皮供药装置的背衬层用作经皮体系的主要结构组分，并为该装置提供 柔软性、披盖作用、和任选的密闭性。用于背衬层的材料应当是惰性的，不 会吸收药物、增强剂或包含于装置内的药物组合物的其他成分。用于背衬层 的材料应当能够使装置贴合皮肤的轮廓，并戴在例如关节或其他屈曲部位皮 肤上时有舒适感，这些屈曲部位通常会经受机械张力，不会或不易由于皮肤 与装置的柔软性或须应性不同而使装置从皮肤上脱离。可用于背衬层的材料 的例子是，聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯和聚醚酰胺。所述背衬层的厚度 优选约为15-250微米，而且如果需要，可以加入颜料、喷涂金属或提供适 于书写的无光涂料。该层优选是非密闭的(或“可透气的”)，即优选可透水 汽。\n在贮放期间和使用之前，叠层结构包括释放衬垫层。即将使用时，再将 该层从装置上除去，使得所述体系可以贴附到皮肤上。释放衬垫应当由不透 药/载体的材料制成，而且是仅用来在应用之前保护装置的一次性组件。所述 释放衬垫一般由装置内各组分和里面包含的药物组合物不渗透的的材料制 成。\n各附加层例如，中间织物层和/或速率控制膜，也可以存在于这些供药体 系任意一种内。织物层可以用于方便该装置的制造，而速率控制膜可以用来 控制组分透出装置的速率。所述组分可以是药物、渗透增强剂或包含于供药 体系内的其他一些组分。\n在这些经皮体系的任一种中，在贮药器的接触皮肤一面的体系内，最好 包括一层速率控制膜。选用来构成这层膜的材料，要能限制包含于药物配制 物内的一种或多种组分的渗透量，所述膜可以是多微孔的或致密的。可用于 构成速率控制膜的代表性材料包括，聚烯烃类，例如，聚乙烯和聚丙烯、聚 酰胺、聚酯、乙烯-乙基丙烯酸酯(ethacrylate)共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共 聚物、乙烯-甲基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙 基乙酸乙烯酯共聚物、聚异戊二烯、聚丙烯腈、乙烯-丙烯共聚物、聚硅氧烷 -聚碳酸酯嵌段共聚物等。\n本发明的粘合剂组合物可用于需要或适宜于将制品粘合到体表的任何场 合。这些用途包括例如，用于脚部的压力缓解衬垫，其中所述垫可以含有或 不含经皮或局部释放的药物例如水杨酸等。这样的垫通常含有由泡沫材料垫、 织物等制成的柔软有弹性的外层，上面叠加有一层本发明的粘合剂组合物， 以用于皮肤表面。在该实施方式中，对于用作压力缓解垫的制品来说，粘结 强度很重要，因此，其亲水性聚合物应当共价交联的程度应足以形成所需的 粘结强度。\n本发明粘合剂的另一个用途是伤口敷料制品和其他医用皮肤覆盖物，例 如粘合带等。这样的粘合剂组合物可以含有或不含药物，如果加有药物，通 常应含有抗感染剂和/或其他类型的药理活性剂。医用皮肤覆盖物例如粘合带 和创面敷料可以采用常规制造技术容易地加工，所述技术包括美国专利№ 5985990所述的步骤。\n所述粘合剂组合物也可以与粘贴到体表的医用装置、粘贴到体表的诊断 体系或装置结合使用，以及用于需要或希望粘着于体表的其他各种用途。\n因此，本发明在压敏粘合剂尤其在生物粘合剂领域作出了重大的进展。 可很好地粘合到含水的表面例如粘膜组织的新型粘合剂组合物适宜与皮肤长 期接触，而且无刺激、不会产生粉刺、不过敏，可以渗透多种药物和药物类 型，并与它们具有化学和物理相容性，而且能够提高活性剂透入体表的速率。 此外，本发明的粘合剂组合物还能够用于多种场合，在制造过程中根据吸湿 性和所需要的亲水度、粘合性和凝集强度易于进行调节。\n除非另有说明，本发明的操作可以采用本行业内常规的供药技术和相关 的制造技术。这样的技术在文献中有详细说明。见上述的 Remington：The Science and Practice of Pharmacy，和Goodman&Gilman’s  The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版(纽约：McGraw-Hill， 1996)。\n须注意虽然本发明结合了优选的具体实施方式进行了描述，但是上述说 明和下面的实例目的都是说明性的，并不限制本发明的范围。关于本发明的 其他问题、优点和变更，本行业内的熟练技术人员都会明白。\n为了给本行业内的普通技术人员公开和描述有关本发明化合物的制备和 使用，现实例如下，但是这并不限制发明人对其发明范围的关注。已经作出 了努力保证数据的精确度(例如数量、温度等)，但是还应当考虑一些误差和 偏差。除非另有说明，份数是指重量份数，温度是摄氏度(℃)，压力是大气 压或接近大气压。\n实例1-16\n混合PVP与PEG-400来制备PSA基材：对粘合层的组分、水合作用和厚 度的影响\n将亲水性聚合物与PEG(Mw＝400)溶解于普通溶剂(乙醇)，然后将溶液浇 铸到背衬片上并干燥，以此来制备厚度为250-300微米的粘合涂层。通过将 有关各溶液浇铸到释放衬垫上，然后室温干燥，来获得无支撑的PVP-PEG水 凝胶。\n粘合剂水凝胶与厚100m的标准聚乙烯(PE)片的粘合点强度采用Instron 1221张力强度测试仪以10mm/min剥离速率进行180°剥离测试评价。将结晶 度45％、接触角度105°、表面能量28.5mJ/m2的低密度PE用作标准基材。粘 合剂用水浸透：在室温下在干燥器内控制水蒸气压力为50％，平衡6-7天。粘 合剂与基材粘合达到最大强度的时间是15-20分钟。用与IBM电脑连接的TV 摄像机可观察到粘结接合衰退的特点，并可用显微镜摄像。对分离的基材表 面进行接触角度测定就可确定破坏点的位置。\n利用差示扫描热量测定法(DSC)，采用以铟和镓标定的Mettler TA4000/DSC-30差示扫描热量测定仪，研究全部组分范围上的与PEG-400混合 的亲水性聚合物的相位特性。在该DSC仪器中，首先在2-3分钟内，用液氮 将样品从室温急冷至-100℃，接着以20℃min-1的速率加热至220℃。对于这 类混合物，一旦加热，通常就会观察到热容量激增，然后是单个放热曲线， 伴以一个对称的吸热曲线，和一个高温吸热曲线。所述四个转变分别归因于 玻璃化转变过程、PEG冷结晶化、熔融和水的热解吸作用(见Feldstein等人 (2000)，“Coherence of thermal transitions in poly(N-vinyl pyrrolidone)-poly(ethylene glycol)compatible blends”， Polymer 41(14)：5327-5359)。在DSC加热的温谱图上，在相关热容量突升的半高处可 记录到玻璃化转变温度Tg。所有发报的数值都是变化小于1-2％的重复实验的 平均值。分别称取5-15mg的样品密封入盖有穿孔盖的标准铝盘内，使吸收的 水份在加热时能够蒸发。使用氩气消除(50mL min-1)以避免水汽凝结在探测器 上。各混合物内吸收的水份含量的确定方式：采用Mettler Analytical Balance，AE240，在DSC扫描之前和之后对样品称重，精确度为±0.01mg。将 扫描后样品的重量损失与解吸水量比较，所述解吸水量由DSC方法从与样品 蒸发的水份有关的热函变化来评价。\n水蒸气的吸附作用：粘合剂薄片放在干燥器内在保持所需的相对湿度为 10-90％的控制浓度的硫酸水溶液上方，在室温下平衡。由重量分析法测试平 衡吸水量，并用含有石英弹簧微量天平的真空装置来确认。\n在DTDM热机械分析仪上采用挤压-回弹技术研究了粘合剂水凝胶的粘合 点的粘弹性和耐久性，所述热机械分析仪(微膨胀计)在Kotomin等人的(1999) “粘合剂水凝胶与弹性体的挤压-回弹分析” Polym Mater.Sci.Eng.81：425- 426和Kotomin等人的(2000)“部分粘弹性粘合剂的耐久性和断裂” Proceed. 第23届粘合剂协会年会学报，Myrtle Beach S.C.第413-415页中有描述。 将聚合物样品放在由输入杆与支撑板构成的两个平坦的二氧化硅表面之间， 并经受固定的压缩负荷的作合用，然后去除压缩负荷，使样品松弛。\n表2列出了与PEG-400混合的PVP粘合剂的性能。实例1-4和图2-3显 示了PVP-PEG混合物组合物对粘合剂性能的影响。也显示了粘合性与PVP-PEG 混合物的相位性状的关系，根据从Fox式(1)求得的对重量平均值的Tg负偏 差(-ΔTg)和ΔCpTg值表示。在PVP-PEG的各混合物中，粘合性呈现在一个狭 窄的浓度范围内。最大粘合性对应于最大-ΔTg值和最小ΔCpTg。虽然不希望 局限于理论，但是前一种结果的含意是粘合性是由化学计量的氢键连接的网 络状PVP-PEG复合物的形成所提供的。通过比较粘合性的组成状态与PVP-PEG 氢键结合的数据，就能够得到该结论，该所述数据在Feldstein等人(2001) 的“Relation of glass transition temperature to the hydrogen bonding degree and energy in poly(N-vinyl pyrrolidone)blends with hydroxyl- containing plasticizers：2.Effects of poly(ethylene-glycol)chain length，”Polymer 42：981-990中有描述。后一种结果则意味着粘合性受着增 大的自由体积与混合组分(高分子量的PVP与短链PEG大分子、两链端都带有 反应性基团)之间的强有利的相互作用的特定平衡状态所控制(Feldstein等人 (1999)，“Contribution of molecular mobility to debonding of pressure-sensitive adhesive hydrogels，” Polym Ma ter.Sci.Eng. 81：467- 468)。\n实例1、5-9和图4揭示了周围大气的相对湿度(RH)对PVP-PEG混合物的 粘合性能的影响。PVP是吸湿性聚合物，暴露于高RH时可吸收高于25％的水 分(图9)。PVP过量的混合物就具有较高的玻璃化转变温度，这时可通过粘合 机理而发生脱胶现象而混合物的水合作用则会使破坏粘合所需的力增大。相 反，在PEG过量的增塑的混合物，额外量增塑剂的作用会降低粘合性。提高 流动性和降低亲水性合成物的粘结强度的结果是，当粘合(点)衰败破坏时在 基材界面出现粘合剂剩余物(表1)。\n实例1、10和11说明了亲水性聚合物(PVP)的链长度对粘合点强度的影 响。通常，粘合(点)的剥离强度会随分子量下降而降低。实例12-16说明了 粘合剂层厚度对粘合(点)强度的影响。根据式2计算，发现破坏粘合(点)所 需的剥离力随粘合剂层厚度增大而增大。\n                                  表2含有PEG-400的PVP共混物的粘合性能和相行为    编    号        PVP        Mw     组分，重量％   RH，   ％    厚度   (微米)   -ΔTg，     K  ΔCpTg，    J/g    剥离  力，N/m    分离    方式  PVP   PEG-400    1     1,000,000  64     36   50    130     71    46.2     370    混杂    2  73     27     39    119.0     83    粘合    3  54     46     65.2    92.6     95    粘结    4  47     53     37.2    77.2     64    粘结    5  64     36   20    130     69     30    粘合    6   40     73     90    粘合    7   65     70.5    59.1     330    粘结    8   80     66.2     42    粘结    9   90     77    96.0     -    粘结    10     150,000  64     36   50    130    82.0     15    粘结    11     8000    87.5     0    粘结    12     1,000,000  64     36   50    250     390    混杂    13    175     390    混杂    14    119     330    粘合    15    70     210    粘合    16    50     185    粘合\n实例17-47\n通过混合PVP与不同的短链增塑剂来制备PSA基材\n组分的作用和粘合性与相位状态的关系\n采用实例1所述的制备方法和评价测试方法，得到了与各种增塑剂混合 的PVP K-90样品，并在50％RH和室温下进行了测试。结果如表3所示。通过 将PVP与羟基末端(实例17-41)或羧基末端的(实例42-47)短链增塑剂混合就 能够获得粘性混合物。短链增塑剂包括：乙二醇(实例17-19)及其聚合物 (PEG)，分子量范围为200-600g/mol(实例20-23)；低分子量1，3-和1，2-丙 二醇(PG)(实例24、25)，以及烷二醇类，自丙二醇至戊二醇(PD)和己二醇 (HD)(实例27-39)。发现聚丙二醇(PPG)是PVP的良好增塑剂，但是不会形成 任何粘合性或附着性(实例26)。测得的增塑剂的玻璃化转变温度在-59℃-- 116℃范围内。为了导致粘合性，增塑剂必须是无定形态或结晶态，但是合适 的增塑剂的熔融温度Tm通常低于50℃，该值是1，6-己二醇(HD)(实例33-37) 的。粘合强度与最大-ΔTg值和最小ΔCpTg值有关。发现PVP与甘油的混合 物的剥离强度(实例41)最高，其每个分子内都具有高密度羟基。严格地讲， 表3和实例44-47的碳二酸不起增塑剂作用，而是非共价交联剂和粘结作用 增强剂。为了良好地粘合，碳二酸可以与增塑剂结合使用，目的是降低Tg至 PSA固有的值。这样的方法已经用于Plastoid粘合剂混合物(美国专利№ 5730999和5993849、EP848960A3)，其中EUDRAGIT E-100用丁二酸交联，并 用三丁基柠檬酸酯增塑。发现含有50％碳二酸的PVP干混合物表现出高Tg值(对 于SA、MA、GA、AA分别是28、-34、-43和24℃)，因此，形不成粘合性。但 是，一旦混合物经水合化后，它们的玻璃化转变温度就可降低至约-55℃--65 ℃，粘合性就出现了(见实例44-47)。羧基末端的PEG-600(实例42、43)可同 时用作交联剂和增塑剂，而赋予PVP混合物以粘合性。\n实例48-64\n通过混合不同的亲水性聚合物与互补性短链增塑剂来制备PSA组合物\n这些实例说明不仅PVP而且一批不同的亲水性聚合物一旦与链端具有互 补性反应性基团的短链增塑剂混合后都变粘。合适的亲水性聚合物包括聚(N- 乙烯基酰胺)例如，PVP(实例1-47)、聚(N-乙烯基己内酰胺)(PVCap)(实例48-52) 和聚(N-乙烯基乙酰胺)(PVAA，实例53)，聚(N-烷基丙烯酰胺)，例子是聚(N- 异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM，实例54)，聚甲基丙烯酸和聚丙烯酸(PMA、PAA， 实例55-60)和它们的共聚物，例子如表4所示(Luviscols VAP，购自BASF， 实例61-64)。Luviscol VAP37是乙烯基吡咯烷酮(VP，30％)与70％乙烯基乙酸 酯(VA)的共聚物。Luviscol VAP 73含有70％VP和30％VA。\n在表4所示的聚合物中，发现含有PVCap与PEG-400的混合物的性能最 佳。图9-11所示的数据，比较了PVPCap-PEG-400和PVP-PEG-400混便物的 吸湿性和粘合性。根据图10所示的数据可知，在可比条件下，PVPCap的吸水 量几乎比PVP少4倍。根据Zaikov-Iordanskii-Markin对聚合物亲水性的分 类，PVP是吸湿性的，而PVCap是亲水性适中的聚合物。与含有36重量％PEG- 400的PVP混合物相比，用同样量PEG-400增塑的PVCap表现出高得多的粘合 性。图11中左半部分的曲线对应于粘合剂脱胶，而右半部分对应于粘合剂粘 合性衰败的混杂的和凝聚类型。从下面实例1、10和11可知，聚合物分子量 增高会导致凝聚韧性和粘合性增大。可见PVCap-PEG水凝胶的吸水性和粘合 性对于医药用途是理想的。也应当注意到，PVCap表现出较低的临界溶解温度 (LCST)约35℃(见Kirsh Y.E. Water soluble poly(N-vinylamides)，Wiley，纽 约，1998)。低于该温度时，PVCap就容易溶解于水中，并表现得象亲水性中 等的聚合物，而高于LCST是，PVCap就变成不溶于水的憎水性聚合物。该性 能对于开发热敏性或所谓的“时髦的”粘合剂水凝胶非常有用。\n                                    表3含有短链增塑剂的PVP共混物的粘合性能和相性能 编 号 增塑剂     Tg，     ℃     Tm，     ℃     组分，重量％   -Δ   Tg，K     ΔCpTg，J/g    剥离力，N/m 分离 方式     增塑剂   PVP 17 乙二醇     -112     25   75   n/d     n/d    123 粘合 18     36   64   60     62.0    142 粘合 19     45   55   n/d     n/d    127±15 粘合 20 PEG-200     -70     n/a     36   64   82    195 粘结 21 PEG-300     -70     n/a   75    110 粘合 22 PEG-600     -70     16   68     75.3    15 粘合 23 PEG-1000     -70     39   60     22.71    0 - 24 1，3-丙二 醇     -116     n/a     35   65   55     47.9    116±10 粘合 25 1，2-丙二醇     -95     n/a     35   65   42     56.5    180±20 粘合 26 PPG-425     -68     n/a     34   66   75     68.3    0 - 27 1，5-PD     -104     -12.5     43   57   0     47.1    0 - 28     50   50   55     72.6    30 粘结 29     66.5   33.5   32.5     105.0    10 粘结 30 2，4-PD     -59     n/a     32   68   02     59.7    0 粘合 31     49   51   65.4     89.0    190 粘合 32     65.5   34.5   39.5     140.1    0 粘结 33 1，6-HD     -99     49.1     33   67   27.4     29.32    0 - 34     37.6   62.4   83.1     59.6    11 粘结 35     45   55    64.6 粘结 36     50   50   55.6     58.6    19 粘结 37     66.6   33.4   38.5     101.0    0 粘结 38 2，5-HD     -62     n/a     49   51   65.32     76.4    26 粘合 39     66   34   40.1     122.2    10 粘结 40 甘油     -74     n/a     23.4   76.6   138.1     45.92    - 粘合 41     38   62   70.5     85.7    850 混杂 42 羧基末端的 PEG-600     -49     12     36   64   752     55.9    8.5 粘合 43     50   50   55     112    346.5±15 粘结 44 丁二酸(SA)     n/d     188     50   50   n/d     26.1/75.03    0/62 粘合 45 丙二酸(MA)     n/d     135     50   50   n/d     52.5/80.13    7.6/71 粘合 46 戊二酸(GA)     n/d     96     50   50   n/d     129/853    0/94 粘合   47   己二酸(AA)   n/d   152   TBD  TBD  n/d  58.1/893     TBD 粘合\n1)发现由于共混物的高结晶度，ΔCp值下降；\n2)共混物是不均匀的，观察到两个玻璃化转变温度，所示数据是较低的玻 璃化转变温度。\n3)所示数据分别涉及干共混物和含25％水的共混物。\n                            表4含有各种亲水性聚合物的PEG-400可溶混共混物的粘合性能   编   号   聚合物/   增塑剂   聚合物          组分，重量％   RH，   ％   -Δ   Tg，K   Δ   CpTg   ，J/g     剥离力，     N/m   分离   方式   Mw   Tg   ，   ℃   聚合   物   增塑   剂   48   PVCap/P   EG-400   100000   165   64   36   40   71   88.3     533   混杂   (misc.)   49   50     363   粘结   50   60     300   粘结   51   80     23   粘结   52   PVCap/P   EG-400   1000000   197   64   36   50   81   98.0     150   粘合   53   PVAA/PE   G-400   1000000   64   36   50     397   粘合   54   PNIPAM/   PEG400   250000   157   64   36   50   66   89.0     230   混杂   55   PMAA*/P   EG400   150000   36   64   50   -   -     0   -   56   47   53   -   -     27.5±5   粘合   57   63   37   -   -     72   粘结   58   PAA/PEG   400   150000   47   53   50     51   粘合   59   PMAA*/1   ，5PD   150000   36   64   50   -   -     0   -   60   50   50   -   -     22.3   粘合   61   Luvisco   173/PEG   400   100000   57.   5   30   70   50   37.1   65.9     高**   粘结   62   36   64   34.0   79.4     高**   粘结   63   Luvisco   137/PEG   400   100000   29   17   83   50   9.3   138.7     高**   粘结   64   36   64   24.4   180.1     高**   粘结\n*PMAA表现不出玻璃化转变，因此，不能评价自重均值的负偏差；\n**粘合很强，但是不能测量，因为共混物与硅化剥离衬的粘合结合点不可 分离。\n除了压敏性粘合剂，本发明的粘合剂水凝胶还表现出多种有用的粘弹性， 与硫化橡胶的性能相似(图6-8)。事实上，粘合剂水凝胶是亲水性的和可溶于 水的橡胶，具有类似橡胶的弹性，这是它们主要性能中的一种。类似橡胶的 弹性和粘性这两者都对本发明的粘合剂水凝胶的流变性产生影响，如图6的 数据所示。\n在固定的压缩力下，水凝胶被挤压，PVP-PEG粘合剂水凝胶的即时可压缩 性(胡克弹性)与施加的压缩负荷成比例(图6)。胡克压缩后是挤压流动(蠕 动)，这反映了属于水凝胶流变性的粘性流动。当压缩发生时，粘合剂聚合物 内的应力就逐渐下降，达到屈服应力的临界值，水凝胶就停止流动，挤压流 动也就结束。屈服应力的出现是交联的或高度有序的超分子结构的特征，一 般是聚合物网络或液晶聚合物的特征。日用品聚合物没有屈服应力。PVP-PEG 粘合剂水凝胶内的屈服应力与图7所示流动曲线上的剪切应力的临界值有关， 此时，表观剪切粘性升到无限值，而变形率减小至趋近于零。屈服应力是粘 凝聚强度的积分量度，已证明它与式(2)中的σf值有关，而且它决定粘合剂聚 合物的粘合性能(Feldstein等人，(2000)，“Molecular insight into rheological and diffusion determinants of pressure-sensitive adhesion，”第23届粘合剂协会年会学报，第54-56页)。\n去除压缩负荷时，聚合物变形就缓解，术语称为“滞后作用”，变形时 其性状就会改变，聚合物就或多或少恢复到其起始形状。所述粘合剂水凝胶 再次表现出(图6)即时(胡克)滞后作用，然后是蠕变回弹。胡克弹性滞后值与 压缩力成比例(图6)，该线性关系的斜率是粘合剂水凝胶的弹性缓解剪切模数 G＝2×105Pa。众所周知的是，在PVP-PEG粘合剂水凝胶发现的该值也是各种 PSA聚合物和轻微交联橡胶的固有值。\n当去除压缩结合力时，粘合剂水凝胶就松弛并发生蠕变回复，同时伴随 蠕变可塑性逐渐增大，图8。由蠕变-回弹函数S(t)描述的PVP-PEG水凝胶蠕 变回复的动力学，遵从以用来描述轻微交联的橡胶的松弛作用而发展的模型 作为基础的现象学的Dickie-Ferry公式(4)。\n$\left(4\right)---S\left(t\right)=S_e{[1+{\left(\frac{t}{\tau }\right)}^{-n}]}^{-1}$\n其中S(t)是回弹可塑性，Se是均衡的拉伸可塑性，t是时间，τ是特征(滞后) 时间，n表示Chasset-Thirion指数。\n图8所示的计算机模拟的回弹函数动力学特征提供了以下对PVP-PEG水 凝胶的评价，平衡蠕变回弹可塑性Se＝1.56×10-5Pa-1，滞后时间τ＝1.8× 103s，Chasset-Thirion指数n＝0.99。得到的Se值对应于缠结之间聚合物链 的平均分子量Mc□130,000g/mol，它是轻微交联的橡胶的代表值，而n值是高 致密性网络的特性值。由此，得到的Se和τ值多半是指由PVP链缠结形成的 网络的作用，而n指数则与非常致密和较快松弛的氢键连接的网络的作用有 关。PVP-PEG水凝胶与PB橡胶(图8)的回弹可塑性特征的叠合提供了这样的 证据：水凝胶的滞后性能是弹性体的典型性能。因此，本文所述的粘合剂水 凝胶实质上是可溶于水的橡胶。\n实例65-82\n以亲水性PSA基材为基础的治疗体系\n制备：首先将治疗剂(药)溶解于PEG-400(增塑剂)与乙醇(溶剂)的混合物 中。一旦药物全部溶解，就将PVP或另一种亲水性聚合物溶解于早先制成的 混合物中，形成浇铸溶液，浇铸到厚0.02mm的聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬片 上，并在20-60℃温度下干燥。\n在活体外的供药速率测定：\n从可溶于水的PSA基材确定体外供药速率，使用人的尸体皮肤或模拟皮 肤的碳化硅膜保护基材免于溶解于受体溶液中。将贴片粘合到两倍于其面积 的碳化硅膜片的中央。接着，用膜层四边包住样品。将包装物的背面紧贴到 钢板-支架，以免基材与受体溶液的直接接触。以相似的方式，可以使用尸体 皮肤表皮代替碳化硅膜。然后，将带有被包住样品的支架浸没于水槽中，使 用paddle-over-disc盘上叶片的USP转筒方法确定d itd体外waw药的速 率。用wv iq光度计方式测定35±0.5℃受体溶液(0.15MNaCl)内药物出现的 速率。\n药物渗透系数\n测试透过皮肤表层(Ps)和碳化硅膜(Pm)的药物渗透系数，从为对供体载 体内的药物浓度标准化的亲水性PSA基材测定其药物流通量，要考虑基材密 度(1.10±0.12g/cm3)。\n结果：\n制成的治疗体系的成分和性能如表5所示。\n                                    表5载药物的亲水性基材的性能    药物 基材组分   基材内的   药物含量     (％)          体外释放速率，            μg/cm2h       Pm(104)        cm/h      Ps(104)       cm/h     碳化硅      人皮肤  65新烟碱 PVP-PEG     1.6     150±20     106.3±12.0  66消心痛 PVP-PEG     9.6     384±48     13.0±4.3     44±5     1.5±0.5  67消心痛 PVCap-PEG     9.6     411±49     47.1±5  68氨基柱头素 PVP-PEG     14.3     625±20     33.7±12.0     7.6     263±10     4.0     65±5  69三硝酸甘油 PVP-PEG     7.3     160±40     12.4±4.0     25.6±1.4     1.9±0.5     1.9     45±12  70异搏定 PVP-PEG     39.1     110±20     6±2     21.4±1.5     0.4±0.1     24.3     110±16     13.8     95±19     3.9     78±6\n                              表5载药物的亲水性基材的性能(续)     药物  基材组分   基材内的   药物含量     (％)            体外释放速率，              μg/cm2h      Pm(104)       cm/h    Ps(104)     cm/h     碳化硅       人皮肤  71心得安  PVP-PEG     13.8     118±25     26.0±15.0     10.6±1.1    2.1±0.2     7.4     79±6  72心得安  PVCap-PEG     13.8     145±30     13.0±1.9  73Silabolin  PVP-PEG     13.9     131±30     10.3±0.5     10.8     107±21     7.2     65±14  74Foridone  PVP-PEG     13.8     37.3±4.5     4.2±1.5     10.8     34.1±4.0     7.4     24.8±3.0     3.1     20.6±1.9\n                                       表5载药物的亲水性基材的性能(续)     药物  基材组分   基材内的   药物含量     (％)            体外释放速率，              μg/cm2h     Pm(104)       cm/h     Ps(104)      cm/h       碳化硅       人皮肤  75氯压定  PVP-PEG     7.7     26.8±0.8     0.75±0.04     4.0±1.1     0.6±0.2     1.4     5±2     0.78±0.1  76金雀花碱  PVP-PEG     7.4     21±3     9.0±4.0     3.0±0.5     1.3±0.5  77Phenazepam  PVP-PEG     7.4     11±2     1.4±0.3     6.8     7±2  78硝苯吡啶  PVP-PEG     15.4     19±3     1.3±0.2  79Fluacizin  PVP-PEG     13.8     5±1     6±2     0.4±0.1     0.4±0.1  80舒喘宁  PVP-PEG     13.8     0.10±0.04     0.003  81舒喘宁  PVCap-PEG     13.8     4.9±1     0.4±0.1  82奎诺溶  PVP-PEG     3.0     n/a     n/a     n/a     n/a\n从表5所示的数据可知，基于与PEG-400(在混合物内含36重量％增塑剂) 混合的PVP和PVCap混合物两者的亲水性PSA基材，提供透过模拟皮肤碳化 硅膜和人皮肤表层两者的高输送药物的速率。如表6所示的对比数据表明， 亲水性PSA基材与已知的憎水性PSA例如，PIB、PDMS和苯乙烯-丁二烯橡胶 相比，能够明显提高输送药物的速率。反过，与PVP-PEG基材相比(与实例66 和67、71和72、80和81相比)从PVCap-PEG基材输送药物的速率也有提高。\n         表6对亲水性PVP-PEG基材和各种常规憎水性基材在\n           活体外输送药物的速率(μg/cm2h)的对比研究     药物      从亲水性基材  通过碳化硅输  送药物的速率  从憎水性基  材输送药物    的速率     憎水性基材的成分      氨基柱头素     625±20     8±1     苯乙烯丁二烯橡胶  硝酸甘油     160±40     80±10     PDMS(NitrodermTTS)  Silabolin     131±30     16±7     苯乙烯丁二烯橡胶  心得安     118±25     56±4     苯乙烯丁二烯橡胶  氯压定     5±2     1.6±0.2     PIB(CatapressTTS)\n不仅在经皮供药体系内，而且在局部供药体系中都需要将药物定靶。例 如，组织的角质层和表皮层是抗真菌药和杀菌剂的靶子。药膏常常是使用不 便，而且每天需要多次重复施用。如今已经开发了更便于使用的贴片，每周 贴两次，由此提高了患者的可接受性。在人皮肤上贴上局部皮肤贴片(TDP)能 够使药物浓度集中在患病皮肤上，而不涉及整个身体。此外，患病组织连续 与药物接触能够使患者的患病皮肤或损伤皮肤更快痊愈。为此，贴片应当是 非闭合的。用可透水份的织物材料作为背衬覆盖的亲水性PSA基材可以最佳 地满足该需求。\n实例82涉及一种基于PVP-PEG的PSA基材的抗真菌性局部皮肤贴片。该 贴片在载药PVP-PEG粘合剂基材的一面上由非闭合棉织物背衬组成，在另一 面上有保护层，该保护层可以在贴片贴到皮肤上之前去除。该贴片设计成治 疗真菌的局部定靶贴片，并含有3％奎诺溶(8-羟基喹啉硫酸盐)作为抗真菌剂。 药物的盐形式用来降低其经皮吸收入体系循环。结果，从人志愿者皮肤上取 下的贴片内残留药物评定奎诺溶从Chinosive TDP在活体内释放的速率平均 仅0.42μg/cm2。对志愿者的临床研究表明，局部抗真菌一次治疗与含奎诺溶 的贴片与用克霉唑治疗的对照组相比，大大加快了治疗过程。\n由此，本发明所述的亲水性PSA基材提供了可用于为经皮和皮肤供药设 计的给药形式的性能特点。