一种达沙替尼中间体的合成方法

1.一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
向温度降至-30～-20℃的非质子溶剂中，加入强碱，搅拌10-30分钟；缓慢加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，加入过程控制温度-30～-20℃；将提前配好的2-甲基-4,6-二氯嘧啶的四氢呋喃溶液一次性加入到反应体系中，稳定后升温，控温-10～-5℃，搅拌反应2-12小时；缓慢滴加1mol/L盐酸淬灭反应，调节pH 5-6，加酸过程控制温度0～5℃；控温0～5℃，析晶1-3小时，离心，THF洗涤，干燥，得中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，合成路线为：
；
所述的非质子溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种；
所述的强碱选自二异丙基氨基锂、氨基钠、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种；
所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与强碱的摩尔比为1:3-4；
所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与非质子溶剂的质量体积比g/ml为1:6-16；
所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与2-甲基-4,6-二氯嘧啶的摩尔比为1:1-1.2。
2.根据权利要求1所述的达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的非质子溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的强碱为氢化钾。
4.根据权利要求1所述的达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的2-甲基-4,
6-二氯嘧啶的四氢呋喃溶液中2-甲基-4,6-二氯嘧啶与四氢呋喃的质量体积比g/ml为1:2-
4。
5.根据权利要求1所述的达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为
4-6小时。

一种达沙替尼中间体的合成方法\n技术领域\n[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种达沙替尼中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-\n2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的合成方法。\n背景技术\n[0002] 达沙替尼(I)，化学名：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-\n2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺一水合物，英文名：N-(2-chloro-6-\nmethylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-\npyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide,monohydrate,分子式：C22H26ClN7O2S·H2O，是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，该药于2006年6月通过美国FDA审批，用于对既往治疗失败或不耐受的成人各阶段慢性髓细胞样白血病(CML)，也可用于治疗对其它疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者(ph+ALL)。\n[0003]\n[0004] 目前，达沙替尼的合成方法主要有以下几种：\n[0005] 方法一：2-氯-6-甲基苯胺与(E)-3-乙氧基丙烯酰氯反应得(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，再与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、水、硫脲经“一锅法”制得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(III)，(III)与4,6-二氯-2-甲基嘧啶(IV)进行亲核反应得N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(II)，(II)最后与1-(2-羟基乙基)哌嗪发生亲核取代反应得(I)。\n[0006] 方法二：2-氯噻唑与2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯在正丁基锂的四氢呋喃(THF)溶液中、-78℃下，缩合得到酰胺中间体，酰胺中间体的N用4-甲氧基苄基氯进行保护后，再与4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶(IV)反应，脱保护后，最后与1-(2-羟基乙基)哌嗪发生亲核取代反应得(I)。\n[0007] 方法三：2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯经历N-Boc保护，NaOH水解、盐酸酸化、草酰氯酰化、与2-氯-6-甲基苯胺反应得[5-(2-氯-6-甲基苯基氨甲酰基)噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，再脱保护得(III)，(III)再与(IV)反应得(II)，(II)最后与1-(2-羟基乙基)哌嗪缩合得(I)。\n[0008] 由此可知，采用以上方法合成达沙替尼，化合物II都是不可或缺的。目前，式II化合物的合成多采用化合物III与化合物IV以60％NaH或叔丁醇钠为缚酸剂，在非质子溶剂四氢呋喃中反应得到。\n[0009] 欧向阳等在《抗肿瘤药达沙替尼新的合成工艺研究》([J]《中国伤残医学》2010,18(5)：86-87)一文中公开了一种中间体化合物II的合成方法，其先在搅拌条件下将NaH与无水四氢呋喃混合，然后于室温下先后滴加2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺和\n4,6-二氯-2-甲基嘧啶的无水四氢呋喃溶液到反应体系中进行反应，加醋酸淬反应，浓缩至干。加饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得产物。该制备方法制得的中间体化合物II的收率低，不能很好的满足进一步生产的需要。\n[0010] 臧佳良等在《达沙替尼的合成》([J]《中国医药工业杂志》2009，40(5):321-323)一文中公开了一种改进的合成中间体化合物II的方法，其先将2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺、4,6-二氯-2-甲基嘧啶、和THF加至三颈瓶中，冰盐浴冷却至-10～-5℃，加入新鲜制备的叔丁醇钠，-10℃搅拌反应1.5h。加2mol/L盐酸调至中性，0℃搅拌1.5h，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得中间体化合物II。该方法降低了反应的温度，并加大了叔丁醇钠的用量，最终提高了产品的收率。但是所得产品最大单杂含量高，该杂质极易被引入下一步反应而形成更多的副产物，对达沙替尼终产品的质量造成很大的影响。\n[0011] 因此，鉴于本领域技术人员对产品质量的更高要求，进一步提高达沙替尼中间体化合物II的合成收率，降低最大单杂的含量是目前亟待解决的问题之一。\n发明内容\n[0012] 本发明的目的在于提供一种达沙替尼中间体化合物II的制备方法，该制备方法相比现有技术合成的达沙替尼中间体化合物II具有更高的收率和更低的最大单杂含量。\n[0013] 发明过程中，发明人首先将强碱与非质子溶剂混合，再加入两种反应原料，在室温至回流温度下进行化合物II的制备，结果显示，产物的收率低；发明人随后采用先将两种反应原料与非质子溶剂混合，冷却至低温，再加入强碱进行反应，发现产物收率开始提高，但是，此时制备得到的中间体化合物II中最大单杂的含量较高。为了同时获得高的产品收率和低的最大单杂含量，发明人进行了大量的科学试验，尝试改变反应温度、强碱的种类及加量、反应物的混合顺序等试验条件，意外的发现先在-30～-20℃低温条件下向非质子溶剂中依次加入强碱、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺、2-甲基-4,6-二氯嘧啶，然后再将温度升高至-10～-5℃进行反应，反应收率有显著提高，更为意外的是此时最大单杂的含量明显降低。在此基础上，发明人对强碱、非质子溶剂的种类，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与2-甲基-4,6-二氯嘧啶、强碱、非质子溶剂的配比，反应时间，终止反应的条件进行优化，完成了此发明。\n[0014] 一种达沙替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：\n[0015] 向温度降至-30～-20℃的非质子溶剂中，加入强碱，搅拌10-30min；缓慢加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺(III)，加入过程控制温度-30～-20℃；将提前配好的2-甲基-4,6-二氯嘧啶(IV)的四氢呋喃溶液一次性加入到反应体系中，稳定后升温，控温-10～-5℃，搅拌反应2-12小时；缓慢滴加1mol/L盐酸淬灭反应，调节pH 5-6，加酸过程控制温度0～5℃；控温0～5℃，析晶1-3h，离心，THF洗涤，干燥，得中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(II)，合成路线为，\n[0016]\n[0017] 其中，所述的非质子溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种。优选四氢呋喃。\n[0018] 所述的强碱选自二异丙基氨基锂、氨基钠、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。优选氢化钾。\n[0019] 所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与强碱的摩尔比为1:3-4。\n[0020] 所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与非质子溶剂的质量体积比g/ml为1:6-16。\n[0021] 所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与2-甲基-4,6-二氯嘧啶的摩尔比为1:1-1.2。\n[0022] 所述的2-甲基-4,6-二氯嘧啶的四氢呋喃溶液中2-甲基-4,6-二氯嘧啶与四氢呋喃的质量体积比g/ml为1:2-4。\n[0023] 所述的反应时间优选4-6小时。\n[0024] 本发明所述技术方案制备的达沙替尼中间体化合物II具有比现有技术更高的收率(95％以上)和更低的最大单杂含量(0.06％以下)，更适合工业化应用。\n具体实施方式\n[0025] 现通过以下实施例进一步说明本发明的有益效果，以下实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制。\n[0026] 实施例1\n[0027] 向80ml降温到-25℃的四氢呋喃中，加入8.73g氢化钾(30％含量，65.38mmol)；加毕，搅拌10min；缓慢加入5.00g 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，加入过程控温-25℃；将提前配好的含2-甲基-4,6-二氯嘧啶3.65g的四氢呋喃(7ml)溶液一次性加入到反应体系中，稳定后升温，-10℃搅拌反应4h；然后缓慢滴加1mol/L盐酸淬灭反应，调节pH为\n6，控温0-5℃，析晶2h，离心，THF洗涤，干燥，得粗品7.27g。收率为98.7％，纯度为99.95％(HPLC)，最大单杂含量为0.03％。\n[0028] 实施例2\n[0029] 向70ml降温到-30℃的四氢呋喃中，加入2.84g氢化钠(60％含量，70.98mmol)；加毕，搅拌10min；缓慢加入5.00g 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，加入过程控温-30℃；将提前配好的含2-甲基-4,6-二氯嘧啶3.65g的四氢呋喃(10ml)溶液一次性加入到反应体系中，稳定后升温，-8℃搅拌反应6h；然后缓慢滴加1mol/L盐酸淬灭反应，调节pH为6，控温0-5℃，析晶2h，离心，THF洗涤，干燥，得粗品7.15g。收率为97.1％，纯度为99.90％(HPLC)，最大单杂含量为0.04％。\n[0030] 实施例3\n[0031] 向70ml降温到-20℃的四氢呋喃中，加入2.19g氨基钠；加毕，搅拌10min；缓慢加入\n5.00g 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，加入过程控温-20℃；将提前配好的含2-甲基-4,6-二氯嘧啶3.35g的四氢呋喃(10ml)溶液一次性加入到反应体系中，稳定后升温，-10℃搅拌反应2h；然后缓慢滴加1mol/L盐酸淬灭反应，调节pH为5，控温0-5℃，析晶3h，离心，THF洗涤，干燥，得粗品7.13g。收率为96.8％，纯度为99.82％(HPLC)，最大单杂含量为\n0.06％。\n[0032] 实施例4\n[0033] 向80ml降温到-30℃的四氢呋喃中，加入7.34g叔丁醇钾；加毕，搅拌10min；缓慢加入5.00g 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，加入过程控温-30℃；将提前配好的含2-甲基-4,6-二氯嘧啶3.65g的四氢呋喃(15ml)溶液一次性加入到反应体系中，稳定后升温，-8℃搅拌反应12h；然后缓慢滴加1mol/L盐酸淬灭反应，调节pH为6，控温0-5℃，析晶\n2h，离心，THF洗涤，干燥，得粗品7.1g。收率为96.5％，纯度为99.86％(HPLC)，最大单杂含量为0.06％。\n[0034] 实施例5\n[0035] 向90ml降温到-25℃的四氢呋喃中，加入7.06g甲醇钠；加毕，搅拌10min；缓慢加入\n10.00g 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，加入过程控温-25℃；将提前配好的含2-甲基-4,6-二氯嘧啶6.09g的四氢呋喃(25ml)溶液一次性加入到反应体系中，稳定后升温，-5℃搅拌反应8h；然后缓慢滴加1mol/L盐酸淬灭反应，调节pH为5，控温0-5℃，析晶1h，离心，THF洗涤，干燥，得粗品14.08g。收率为95.6％，纯度为99.88％(HPLC)，最大单杂含量为0.05％。\n[0036] 对比实施例1\n[0037] 将200ml无水四氢呋喃加入配有机械搅拌的四口烧瓶中，加入7.2g NaH(60％含量，0.18mol)，室温下滴加含2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺16.1g的无水四氢呋喃溶液(100ml)。30分钟后室温滴加含4,6-二氯-2-甲基嘧啶19.6g的四氢呋喃(100ml)溶液，室温反应24h。加醋酸淬反应，浓缩至干。加饱和NaHCO3溶液(300ml)，用二氯甲烷(300ml×2)萃取。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得淡黄色固体17.88g。收率为75.4％，纯度为99.45％(HPLC)，最大单杂含量为0.12％。\n[0038] 对比实施例2\n[0039] 将200ml无水四氢呋喃加入配有机械搅拌的四口烧瓶中，加入7.2gNaH(60％含量，\n0.18mol)，-15℃下滴加含2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺16.1g的无水四氢呋喃溶液(100ml)。30分钟后-15℃滴加含4,6-二氯-2-甲基嘧啶19.6g的四氢呋喃(100ml)溶液，-10℃反应24h。加醋酸淬灭反应，浓缩至干。加饱和NaHCO3溶液(300ml)，用二氯甲烷(300ml×2)萃取。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得淡黄色固体2.96g。\n[0040] 对比实施例3\n[0041] 将5.5g的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺、4.0g的4,6-二氯-2-甲基嘧啶和105ml的THF加至三颈瓶中。冰盐浴冷却至-10～-5℃，加入新鲜制备的叔丁醇钠\n12.0g，-10℃搅拌反应1.5h。加2mol/L盐酸调至中性，有结晶析出。0℃搅拌1.5h，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得淡黄色固体7.15g。收率为88.5％，纯度为99.55％(HPLC)，最大单杂含量为0.14％。\n[0042] 对比实施例4\n[0043] 将5.5g的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺、4.0g的4,6-二氯-2-甲基嘧啶和105ml的THF加至三颈瓶中。冰盐浴冷却至-20℃，加入新鲜制备的叔丁醇钠12.0g，-\n20℃搅拌反应1.5h。加2mol/L盐酸调至中性，有结晶析出。0℃搅拌1.5h，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得淡黄色固体1.9g。