基于移动设备的汽车诊断维修辅助系统发明专利
申请号：CN200810035675.4
LOC分类号:G05B23/02
IPC结构图谱：
新的酰胺和脒衍生物和其用途
发明专利无效专利
- 申请号：CN201080026472.4
- IPC分类号：C07C261/04;C07C257/14;A61K31/26;A61P3/10;A61P25/00
- 申请日期：2010-04-20
- 申请人：雅培制药有限公司
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法律信息
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著录项信息
| 专利名称 | 新的酰胺和脒衍生物和其用途 | ||
| 申请号 | CN201080026472.4 | 申请日期 | 2010-04-20 |
| 法律状态 | 权利终止 | 申报国家 | 中国 |
| 公开/公告日 | 2012-05-16 | 公开/公告号 | CN102459158A |
| 优先权 | 暂无 | 优先权号 | 暂无 |
| 主分类号 | C07C261/04
?
| IPC分类号 | C;0;7;C;2;6;1;/;0;4;;;C;0;7;C;2;5;7;/;1;4;;;A;6;1;K;3;1;/;2;6;;;A;6;1;P;3;/;1;0;;;A;6;1;P;2;5;/;0;0查看分类表> |
| 申请人 | 雅培制药有限公司 | 申请人地址 | 美国伊利诺伊州
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专利地址、主体等相关变化，请及时变更，防止失效 |
| 权利人 | ABBVIE公司,ABBVIE,公司 | 当前权利人 | ABBVIE公司,ABBVIE,公司 |
| 发明人 | S.佩迪;M.V.帕特尔;J.J.罗德 | ||
| 代理机构 | 中国专利代理（香港）有限公司 | 代理人 | 马崇德;刘健 |
摘要
本发明涉及11-β-羟甾醇脱氢酶1型酶的抑制剂和它们在治疗下列疾病和病症中的用途：非胰岛素依赖性II型糖尿病，胰岛素抵抗，肥胖症，脂质代谢紊乱，代谢性综合症，中枢神经系统病症和与过量糖皮质激素相关的疾病和病症。
1.式(I)的化合物∶
其中
L是-(CH2)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-Y-；
m在每次出现时独立地是0、1或2；
n在每次出现时独立地是0、1或2；
R1是 金刚烷 基，被0或1个 选自下 列的取 代基 取代：烷基磺 酰基，氰基，-OR15,-CO2R18,-C(O)-N(R19R20)和-S(O)2-N(R32R33)；
R15是氢，烷基，或卤代烷基；
R18是氢，或烷基；
R19和R20各自独立地是氢，或烷基，或R19和R20与它们相连接的原子一起形成杂环；
R32和R33在每次出现时各自独立地选自氢和烷基，或R32和R33与它们相连接的原子一起形成杂环；
R2是氢或烷基；
R3和R4都是氢或都是烷基；或R3和R4与它们相连接的原子一起形成环烷基；
R5是苯基、吡啶基或杂环；或R4和R5与它们相连接的原子一起形成杂环；
X是-O-，-NR36-或-CR36R37-；
Y是O或NR40；
R36和R37在每次出现时独立地是氢或烷基；或R36和R2与它们相连接的原子一起形成杂环；
R38、R39和R40在每次出现时独立地是氢；
W是N-CN，N-OR6或N-R6；和
R6是氢，或烷基；或
其可药用盐，
其中，
烷基是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃，
苯基可以被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，羧基烷基，氰基，卤代烷氧基，卤代烷基和卤素，环烷基是指包含3至8个碳原子的饱和环烃基团，即(C3-C8)环烷基，
卤素或卤代是指-Cl，-Br，-I或-F；
吡啶基可任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，酰胺基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，卤代烷氧基，卤代烷基和卤素；
杂环是指单环杂环或双环杂环；
单环杂环是包含至少一个杂原子的5或6元环，其中杂原子独立地选自O、N和S；
双环杂环是与环烷基稠合的单环杂环，
杂环可被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代：烷基，苯基和吡啶基。
5
2.权利要求1的化合物，其中R 是苯基、吡啶基或杂环。
3 4
3.权利要求1的化合物，其中R 和R 两个都是氢，或两个都是烷基。
3 4
4.权利要求1的化合物，其中R 和R 与它们相连接的原子一起形成环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中环烷基是(C3-C6)环烷基。
38 39 38 39
6.权利要求1的化合物，其中L是-(CH2)n-，其中n是0，或-(CR R )m-X-(CR R )n-，其中m和n两个都是0，和X是O。
4 5
7.权利要求1的化合物，其中R 和R 与它们相连接的原子一起形成杂环。
36 2
8.权利要求1的化合物，其中R 和R 与它们相连接的原子一起形成杂环。
6
9.权利要求1的化合物，其中R 是烷基。
10.权利要求1的化合物，或其可药用盐，选自
(1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-(2-甲基苯基)乙脒；
1-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]环丁烷甲脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；
(1E)-2-(2-氯代吡啶-3-基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-甲氧基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；
1-(3-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]环丁烷甲脒；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙脒；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙脒；
3-(4-氯苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2,2-二甲基丙脒；
(1E)-3-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2,2-二甲基丙脒；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙脒；
(E)-4-({(1E)-N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；
(2Z)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]吡咯烷-2-亚基氰胺；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酸；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N-1-金刚烷基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚
烷-2-基]丙脒；
(E)-4-({(1E)-2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基 )-3- 氮 杂 双 环 [3.2.0]庚-3-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒；
(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒；
(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N-(金刚烷-1-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；
(1E)-N-[(E)-金刚烷-2-基]-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]-2-苯氧基丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒；
(E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；
(1E)-N-[(3R,5R)-金刚烷-1-基]-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；
(E)-4-({(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；
(1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]-2-(吡啶-2-基氧基)丙脒；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒；
2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；和
N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒。
11.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于在需要的哺乳动物中治疗或预防性治疗病症的药物中用途，其中所述病症选自：Cushing's综合症，非胰岛素依赖性II型糖尿病，胰岛素抵抗，代谢性综合症，高脂质血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，低HDL水平，高LDL水平，动脉粥样硬化和其后遗症，血管再狭窄，胰腺炎，视网膜病，肾病，神经病，高血压症，骨质疏松症，青光眼，关节炎，神经元功能障碍，神经变性，阿尔茨海默氏疾病，焦虑症，恐慌症，外伤后的精神紧张性障碍，甾体引起的急性精神病，一般注意力缺陷病症，注意力缺陷机能亢进病症，轻微的认知缺陷，精神分裂症，忧郁症，及与皮质醇或糖皮质激素相关的其它疾病。
12.权利要求11的用途，其中病症是非胰岛素依赖性II型糖尿病。
13.权利要求11的用途，其中病症是阿尔茨海默氏疾病。
14.权利要求11的用途，其中病症是忧郁症。
15.权利要求11的用途，其中病症是精神分裂症。
16.权利要求11的用途，其中病症是血脂异常。
17.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于在需要的哺乳动物中治疗或预防性治疗病症的药物中用途，其中所述病症选自：肥胖症，脂质代谢紊乱，高血糖症，低葡糖耐量，与衰老有关的认知缺陷，阿尔茨海默氏疾病和相关的痴呆中的认知功能衰退，与衰老和神经变性相关的认知缺陷，老年痴呆，AIDS痴呆，与糖尿病相关的认知缺陷，Cushing's综合症中的认知功能衰退，重度抑郁病症，精神病性抑郁症，Cushing's综合症中的忧郁症和难治性忧郁症。
18.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于在需要的哺乳动物中治疗或预防性治疗痴呆的药物中用途。
19.权利要求17的用途，其中肥胖症是腹位肥胖症。
其中
L是-(CH2)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-Y-；
m在每次出现时独立地是0、1或2；
n在每次出现时独立地是0、1或2；
R1是 金刚烷 基，被0或1个 选自下 列的取 代基 取代：烷基磺 酰基，氰基，-OR15,-CO2R18,-C(O)-N(R19R20)和-S(O)2-N(R32R33)；
R15是氢，烷基，或卤代烷基；
R18是氢，或烷基；
R19和R20各自独立地是氢，或烷基，或R19和R20与它们相连接的原子一起形成杂环；
R32和R33在每次出现时各自独立地选自氢和烷基，或R32和R33与它们相连接的原子一起形成杂环；
R2是氢或烷基；
R3和R4都是氢或都是烷基；或R3和R4与它们相连接的原子一起形成环烷基；
R5是苯基、吡啶基或杂环；或R4和R5与它们相连接的原子一起形成杂环；
X是-O-，-NR36-或-CR36R37-；
Y是O或NR40；
R36和R37在每次出现时独立地是氢或烷基；或R36和R2与它们相连接的原子一起形成杂环；
R38、R39和R40在每次出现时独立地是氢；
W是N-CN，N-OR6或N-R6；和
R6是氢，或烷基；或
其可药用盐，
其中，
烷基是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃，
苯基可以被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，羧基烷基，氰基，卤代烷氧基，卤代烷基和卤素，环烷基是指包含3至8个碳原子的饱和环烃基团，即(C3-C8)环烷基，
卤素或卤代是指-Cl，-Br，-I或-F；
吡啶基可任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，酰胺基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，卤代烷氧基，卤代烷基和卤素；
杂环是指单环杂环或双环杂环；
单环杂环是包含至少一个杂原子的5或6元环，其中杂原子独立地选自O、N和S；
双环杂环是与环烷基稠合的单环杂环，
杂环可被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代：烷基，苯基和吡啶基。
5
2.权利要求1的化合物，其中R 是苯基、吡啶基或杂环。
3 4
3.权利要求1的化合物，其中R 和R 两个都是氢，或两个都是烷基。
3 4
4.权利要求1的化合物，其中R 和R 与它们相连接的原子一起形成环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中环烷基是(C3-C6)环烷基。
38 39 38 39
6.权利要求1的化合物，其中L是-(CH2)n-，其中n是0，或-(CR R )m-X-(CR R )n-，其中m和n两个都是0，和X是O。
4 5
7.权利要求1的化合物，其中R 和R 与它们相连接的原子一起形成杂环。
36 2
8.权利要求1的化合物，其中R 和R 与它们相连接的原子一起形成杂环。
6
9.权利要求1的化合物，其中R 是烷基。
10.权利要求1的化合物，或其可药用盐，选自
(1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-(2-甲基苯基)乙脒；
1-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]环丁烷甲脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；
(1E)-2-(2-氯代吡啶-3-基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-甲氧基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；
1-(3-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]环丁烷甲脒；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙脒；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙脒；
3-(4-氯苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2,2-二甲基丙脒；
(1E)-3-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2,2-二甲基丙脒；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙脒；
(E)-4-({(1E)-N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；
(2Z)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]吡咯烷-2-亚基氰胺；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酸；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N-1-金刚烷基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚
烷-2-基]丙脒；
(E)-4-({(1E)-2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基 )-3- 氮 杂 双 环 [3.2.0]庚-3-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒；
(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒；
(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N-(金刚烷-1-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；
(1E)-N-[(E)-金刚烷-2-基]-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]-2-苯氧基丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒；
(E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；
(1E)-N-[(3R,5R)-金刚烷-1-基]-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；
(E)-4-({(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；
(1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]-2-(吡啶-2-基氧基)丙脒；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；
2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒；
2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；和
N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒。
11.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于在需要的哺乳动物中治疗或预防性治疗病症的药物中用途，其中所述病症选自：Cushing's综合症，非胰岛素依赖性II型糖尿病，胰岛素抵抗，代谢性综合症，高脂质血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，低HDL水平，高LDL水平，动脉粥样硬化和其后遗症，血管再狭窄，胰腺炎，视网膜病，肾病，神经病，高血压症，骨质疏松症，青光眼，关节炎，神经元功能障碍，神经变性，阿尔茨海默氏疾病，焦虑症，恐慌症，外伤后的精神紧张性障碍，甾体引起的急性精神病，一般注意力缺陷病症，注意力缺陷机能亢进病症，轻微的认知缺陷，精神分裂症，忧郁症，及与皮质醇或糖皮质激素相关的其它疾病。
12.权利要求11的用途，其中病症是非胰岛素依赖性II型糖尿病。
13.权利要求11的用途，其中病症是阿尔茨海默氏疾病。
14.权利要求11的用途，其中病症是忧郁症。
15.权利要求11的用途，其中病症是精神分裂症。
16.权利要求11的用途，其中病症是血脂异常。
17.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于在需要的哺乳动物中治疗或预防性治疗病症的药物中用途，其中所述病症选自：肥胖症，脂质代谢紊乱，高血糖症，低葡糖耐量，与衰老有关的认知缺陷，阿尔茨海默氏疾病和相关的痴呆中的认知功能衰退，与衰老和神经变性相关的认知缺陷，老年痴呆，AIDS痴呆，与糖尿病相关的认知缺陷，Cushing's综合症中的认知功能衰退，重度抑郁病症，精神病性抑郁症，Cushing's综合症中的忧郁症和难治性忧郁症。
18.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于在需要的哺乳动物中治疗或预防性治疗痴呆的药物中用途。
19.权利要求17的用途，其中肥胖症是腹位肥胖症。
新的酰胺和脒衍生物和其用途\n[0001] 本发明的领域\n[0002] 本发明涉及新的酰胺、氰基脒、硫代酰胺、脒、羟基亚胺酰胺、烷氧基亚胺酰胺、芳\n氧基亚胺酰胺和相关的化合物，其是11-β-羟甾醇脱氢酶1型(11β-HSD1)酶的抑制剂。\n本发明进一步涉及11β-HSD1酶的抑制剂在需要其的人中用于治疗的用途。\n[0003] 本发明的背景\n[0004] 糖皮质激素在血液中以活性形式(即，在人中以皮质醇形式)和非活性形式(即，\n在人中以皮质酮形式)循环。许多研究表明，11β-HSD1在体内和在完整细胞中主要起还\n原酶作用。它使非活性的11-酮基糖皮质激素(即，皮质酮或脱氢皮质酮)转变为活性的\n11-羟基糖皮质激素(即，皮质醇或皮质酮)，并由此以组织特异性方式增强糖皮质激素作\n用，导致皮质醇的局部浓度更高。抑制11β-HSD1可以防止或降低糖皮质激素作用的组织\n特异性增强，并由此提供有利的效果。\n[0005] 11β-HSD1是低亲合性酶，其对于皮质酮具有在微摩尔范围的Km，该范围优先是\n+\nNADPH/NADP(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的辅助因子。11β-HSD1广泛地在各种组织中\n表达，例如肝脏、骨骼、脑、肺、脂肪和血管平滑肌细胞。\n[0006] 在肝脏和脂肪组织中，过度的糖皮质激素作用会导致胰岛素抵抗，II型糖尿病，血\n脂异常，腹位肥胖的增加和高血压症(Su等人，Progress in Medicinal Chemistry, 46, \n29-130(2008); Webster等人，Expert Opin. Ther. Patents, 17(12), 1407-1422(2007); \nWang, Drug Discovery Today: Ther. Strategies, 4(2), 117-122(2007); Link, \nCurrent Opin. In Invest. Drugs, 4(4), 421-429(2003); Seckl等人，Endocrinology, \n142, 1371-1376(2001)和其中引用的参考文献)。相应地，11β-HSD1抑制剂种类已经被公\n认为是极有前途的治疗种类之一(Norman P., Insight Pharma Reports, 103-110(April \n2007))。\n[0007] 公开的数据表明在哺乳动物脑中升高糖皮质激素水平可以导致神经元的变性\n和功能障碍，特别是在老人中(de Quervain 等人，Hum Mol Genet., 13, 47-52(2004); \nBelanoff et al. J. Psychiatr Res., 35, 127-35,(2001))。 在啮齿类和人中的证据\n说明，血浆糖皮质激素水平长期升高可以使认知功能削弱，这种削弱随着衰老而变得更严\n重.(Issa 等人，J. Neurosci., 10, 3247-3254(1990);Lupien et al., Nat. Neurosci., \n1, 69-73(1998); Yau et al., Neuroscience, 66, 571-581(1995))。 脑中的长期过量\n皮质醇水平可以导致神经元丧失和神经元功能障碍。(Kerr 等人，Psychobiology, 22, \n123-133(1994); Woolley, Brain Res., 531, 225-231,(1990); Landfield, Science, \n272, 1249-1251(1996))。\n[0008] 此外，糖皮质激素引起的急性精神病说明了这种响应的更多的药理学诱导作\n用，并且当用这些甾体药剂治疗患者时，其是医生主要考虑的问题(Wolkowitz等人，Ann \nNY Acad Sci., 1032, 191-194(2004))。最近已经表明，11β-HSD1 mRNA在人海马、额\n侧皮层和小脑中表达，并且用非选择性的11β-HSD1和11β-HSD2抑制剂甘珀酸治疗\n老年糖尿病人，可以提高言语的流畅性和记忆(Thekkapat等人，Proc Natl Acad Sci \nUSA, 101, 6743-6749(2004))。过量的糖皮质激素水平还影响精神病理，如动物模型所\n示，它导致焦虑和攻击行为得到增加。皮质醇的长期升高还与Cushing's疾病中的忧郁\n症有关(McEwen, Metab. Clin. & Exp., 54, 20-23(2005))。许多动物和临床研究已\n经提供了在糖皮质激素水平提高和神经精神病学病症(例如，重度抑郁病症，精神病性\n抑郁症，焦虑症，恐慌症，外伤后的精神紧张性障碍和Cushing's综合症中的忧郁症)之\n间有联系的证据(Budziszewska, Polish J. of Pharmacol., 54, 343-349,(2002); \nStröhle等人，Pharmacopsychiatry,36, S207-S214(2003); DeBattista等人，TRENDS in \nEndocr. Metab.,17, 117-120(2006); Norman等人，Expert Rev. Neurotherapeutics,7, \n203-213(2007))。\n[0009] 由此，抑制11β-HSD1可以使患有下列疾病的患者受益：非胰岛素依赖性II型\n糖尿病，胰岛素抵抗，肥胖症，脂质代谢紊乱，代谢性综合症，中枢神经系统病症，年龄相关\n的或糖皮质激素相关的认知功能的衰退，例如，在阿尔茨海默氏疾病和相关痴呆中所见到\n的那些病症，重度抑郁病症，精神病性抑郁症，焦虑症，恐慌症，外伤后的精神紧张性障碍，\nCushing's综合症中的忧郁症，难治性忧郁症，及过度的糖皮质激素作用所介导的其它疾病\n和病症。\n[0010] 本发明概述\n[0011] 一个实施方案涉及式(I)的化合物\n[0012] \n[0013] (I),\n[0014] 其中\n[0015] L是-(CH2)n-，-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-Y-；\n[0016] m在每次出现时独立地是0、1或2；\n[0017] n在每次出现时独立地是0、1或2；\n[0018] R1是环烷基或杂环；\n[0019] R2是氢，烷基或芳基；或R1和R2与它们相连接的原子一起形成杂环；或R2和R3与\n它们相连接的原子一起形成杂环；\n[0020] R3和R4独立地是氢，烷基或环烷基；或R3和R4与它们相连接的原子一起形成环烷\n基，杂环，杂芳基或芳基；\n[0021] R5是氢，烷基，氨基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环，条件是：当L是-(CR38R39)\n38 39 5 4 5\nm-X-(CR R )n-Y-时，R不是氨基；或R 和R 与它们相连接的原子一起形成环烷基或杂环；\n[0022] X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NR36-或-CR36R37-；\n[0023] Y是O或NR40；\n[0024] R36和R37在每次出现时独立地是氢或烷基；或R36和R2与它们相连接的原子一起\n形成杂环；\n[0025] R38、R39和R40在每次出现时独立地是氢或烷基；\n[0026] W是O，N-CN，N-OR6，N-R6或S；和\n[0027] R6是氢，烷基或芳基；或\n[0028] 其可药用盐、酯、酰胺、N-氧化物或前体药物。\n[0029] 另一个实施方案包括式(I)化合物用于治疗11β-HSD1酶所介导的病症的用途，\n例如，非胰岛素依赖性II型糖尿病，胰岛素抵抗，肥胖症，脂质代谢紊乱，代谢性综合症，年\n龄相关的或糖皮质激素相关的认知功能的衰退，例如，在阿尔茨海默氏疾病和相关痴呆中\n所见到的那些病症，重度抑郁病症，精神病性抑郁症，焦虑症，恐慌症，外伤后的精神紧张性\n障碍，Cushing's综合症中的忧郁症，难治性忧郁症，及过度的糖皮质激素作用所介导的其\n它疾病和病症。\n[0030] 另一个实施方案涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物与药学合\n适的载体。\n[0031] 本发明的详细说明\n[0032] 术语的定义\n[0033] 对于在本文中的任一取代基或在本发明化合物或任何其它化学式中出现一次以\n上的变量，其在每次出现时的定义与其在其它出现时的定义无关。取代基可以组合，只要这\n种组合可以产生稳定化合物即可。稳定化合物是可以以有用的纯度从反应混合物中分离的\n化合物。\n[0034] 在本说明书和附加的权利要求中使用的下列术语具有下列含义∶\n[0035] 术语“乙酰基”是指-C(O)CH3基团。\n[0036] 术语“酰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的烷基。酰基的代\n表性的例子包括但不局限于：乙酰基，1-氧代丙基，2,2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基\n和1-氧代戊基。\n[0037] 术语“酰氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的酰基。酰氧基的代表性的\n例子包括但不局限于：乙酰氧基，丙酰氧基和异丁酰基氧基。\n[0038] 术语“烯基”是指含有2至10个碳的直链或支链烃，优选2、3、4、5或6个碳，并且\n含有至少一个碳-碳双键。烯基的代表性的例子包括但不局限于：乙烯基，2-丙烯基，2-甲\n基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯\n基。\n[0039] 术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基。烷氧基的代表性的\n例子包括但不局限于：甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等等。\n[0040] 术语“烷氧基烷氧基”是指通过本文所定义的另一个烷氧基与母体分子部分连接\n的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：叔丁氧基甲氧基，2-乙氧基乙\n氧基，2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。\n[0041] 术语“烷氧基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的烷氧基。烷\n氧基烷基的代表性的例子包括但不局限于：叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基\n和甲氧基甲基。\n[0042] 术语“烷氧羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的烷氧基。烷\n氧羰基的代表性的例子包括但不局限于：甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基。\n[0043] 术语“烷(alkyl)氧基亚胺酰胺”是指 基团。\n[0044] 术语“烷氧亚胺基”是指通过-C(=NH)-基团(还将其定义为亚氨基)与母体分子\n部分连接的烷氧基。烷氧亚胺基的代表性的例子包括但不局限于：亚氨基(甲氧基)甲基，\n乙氧基(亚氨基)甲基和叔丁氧基(亚氨基)甲基。\n[0045] 术语“烷氧基磺酰基”是指通过本文所定义的磺酰基与母体分子部分连接的烷氧\n基。烷氧基磺酰基的代表性的例子包括但不局限于：甲氧基磺酰基，乙氧基磺酰基和丙氧基\n磺酰基。\n[0046] 术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性的例子包括\n但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基和正己基。\n[0047] 在有些情况下，烃基取代基(例如，烷基，烯基，炔基或环烷基)中的碳原子数目是\n通过前缀“Cx-Cy-”表示的，其中x是取代基中的碳原子的最小数目，y是最大数目。由此，\n例如，“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C6-环烷\n基是指含有3至6个碳环原子的饱和烃基环。\n[0048] 术语“烷基-NH-烷基”是指通过-NH-基团连接本文所定义的第二个烷基的烷基。\n所述第二个烷基与母体分子部分连接。\n[0049] 术语“烷基羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的烷基。烷基羰\n基的代表性的例子包括但不局限于：乙酰基，1-氧代丙基，2,2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧\n代丁基和1-氧代戊基。\n[0050] 术语“烷基环烷基”是指通过本文所定义的环烷基与母体分子部分连接的烷基。烷\n基环烷基的代表性的例子包括但不局限于：4-乙基环己基，3-甲基环戊基和2-异丙基环丙\n基。\n[0051] 术语“烷基磺酰基”是指通过本文所定义的磺酰基与母体分子部分连接的烷基。烷\n基磺酰基的例子包括但不局限于：甲基磺酰基和乙基磺酰基。\n[0052] 术语“烷硫基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的烷基。烷硫基的代表性的\n例子包括但不局限于：甲硫基，乙硫基，叔丁硫基和己硫基。\n[0053] 术语“氨基”是-NR90R91，其中R90和R91各自独立地是氢，烷基，烷氧基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳氧烷基，芳基磺酰基，烷基-NH-烷基，芳基-NH-烷基，芳烷基，卤代烷基，芳基-杂环，羧基，羧基烷基，羧基环烷基，环烷基，环烷基氧基，环烷基磺酰基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳基氧烷基，杂芳氧基，杂芳基磺酰基，杂环，杂环-NH-烷基，杂环－烷基，杂环-杂环，杂环氧烷基，杂环氧基，杂环磺酰基或羟基。\n[0054] 术语“炔基”是指含有2至10个碳原子的直链或支链烃基团，优选2、3、4或5个碳\n原子，并且含有至少一个碳-碳三键。炔基的代表性的例子包括但不局限于：乙炔基，1-丙\n炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。\n[0055] 术语“脒”或“亚胺酰胺”是指 基团。\n[0056] 术语“酰胺基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的氨基、烷基氨基\n或二烷基氨基。酰胺基的代表性的例子包括但不局限于：氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基\n氨基羰基和乙基甲基氨基羰基。\n[0057] 术语“芳基”是指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳基是萘基、与本文所定义的\n环烷基、环烯基、杂芳基或杂环稠合的苯基。双环芳基必须通过苯基环内所包含的任一可利\n用碳原子与母体分子部分相连接。双环芳基的代表性的例子包括但不局限于：二氢茚基，茚\n基，萘基，二氢萘基和四氢萘基。可以通过双环芳基并与本文所定义的环烷基、苯基、杂芳基\n或杂环稠合来举例说明三环稠环系统。三环芳基通过苯基环内所包含的任一碳原子与母体\n分子部分相连接。芳基的代表性的例子包括但不局限于：蒽基，菲基， 基，芴基，茚满基，茚基，萘基，苯基和四氢萘基。\n[0058] 本发明的芳基可以被0、1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烯基，烷氧\n基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，炔基，芳基，芳烷氧基，芳基羰基，芳氧基，芳基磺酰基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，亚乙基二氧基，甲酰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，杂芳基，杂芳烷氧基，杂芳烷基，杂芳基羰基，杂环，杂环－烷氧基，杂环羰基，杂环氧基，杂环磺酰基，羟基，羟烷基，亚甲基二氧基，硝基，-C(O)N(H)S(O)2烷基，-RfRgN-，RfRgN烷基，RfRgN羰基，-N(H)C(O)N(H)(烷基)，和RfRgN磺酰基，其中Rf和Rg独立地选自：氢，烷基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基羰基，烷基磺酰基，环烷基，卤代烷基，卤代烷基羰基和环烷基烷基，其中Rf和Rg所代表的环烷基、环烷基烷基\n的环烷基各自独立地是未取代的，或被1、2或3个独立地选自卤素、烷基和卤代烷基的取\n代基取代。取代基芳基、芳烷氧基的芳基、芳基羰基的芳基、芳氧基的芳基、芳基磺酰基的\n芳基、取代基杂芳基、杂芳烷基的杂芳基、杂芳基羰基的杂芳基、取代基杂环、杂环羰基的杂\n环、杂环氧基的杂环、杂环磺酰基的杂环可以任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取\n代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，卤代烷基，卤素，羟基，羟烷基，硝基，RfRgN-，RfRgN烷基，RfRgN羰基和RfRgN磺酰基，其中Rf和Rg如本文所描述。\n[0059] 术语“芳烷氧基”是指通过本文所定义的烷氧基与母体分子部分连接的芳基。芳\n烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：2-苯基乙氧基，3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧\n基。\n[0060] 术语“芳烷氧基羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的芳烷氧\n基。芳烷氧基羰基的代表性的例子包括但不局限于：苄氧羰基和萘-2-基甲氧羰基。\n[0061] 术语“芳烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的芳基。芳烷基\n的代表性的例子包括但不局限于：苄基，2-苯乙基和3-苯丙基。\n[0062] 术语“芳基羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的芳基。芳基\n羰基的例子包括但不局限于：苯甲酰基和萘酰基。\n[0063] 术语“芳氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的芳基。芳氧基的例子包括\n但不局限于：苯氧基和甲苯氧基。\n[0064] 术语“芳氧烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的芳氧基。\n[0065] 术语“芳(aryl)氧基亚胺酰胺”是指 基团。\n[0066] 术语“芳基磺酰基”是指通过本文所定义的磺酰基与母体分子部分连接的芳基。芳\n基磺酰基的代表性的例子包括但不局限于：苯磺酰，4-溴苯磺酰和萘基磺酰基。\n[0067] 术语“羰基”是指-C(O)-基团。\n[0068] 术语“羧基”是指-CO2H基团。\n[0069] 术语“羧基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的羧基。羧基\n烷基的代表性的例子包括但不局限于：羧甲基，2-羧乙基和3-羧丙基。\n[0070] 术语“羧基环烷基”是指通过本文所定义的环烷基与母体分子部分连接的本文所\n定义的羧基。\n[0071] 将术语“组合治疗”定义为：给予单一药用剂量的制剂，其包括两种或多种治疗剂。\n[0072] 术语“氰基”是指通过碳与母体分子部分连接的-CN基团。\n[0073] 术语“氰基烷基”是指通过烷基与母体分子部分连接的-CN基团。“氰基烷基”的\n代表性的例子包括但不局限于：3-氰基丙基和4-氰基丁基。\n[0074] 术语“氰基脒”是指 基团。\n[0075] 术语“环烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基。环烷氧基的例\n子包括但不局限于：环己基氧基和环丙氧基。\n[0076] 术语“环烷氧基烷基”是指通过烷基与母体分子部分连接的环烷氧基，其中烷基如\n本文所定义。环烷氧基烷基的代表性的例子包括但不局限于：环丁氧基甲基，环戊基氧基甲\n基，2-(环戊基氧基)乙基和环己基氧基甲基。\n[0077] 术语“环烷基”是指单环、双环或三环系统。单环系统可以通过包含3至4个碳原\n子((C3-C4)环烷基)、5至6个碳原子((C5-C6)环烷基)、3至6个碳原子((C3-C6)环烷基)、\n7至8个碳原子((C7-C8)环烷基)或3至8个碳原子((C3-C8)环烷基)的饱和环烃基团来\n举例说明。单环系统的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。双环\n系统可以通过桥接单环系统来举例说明，在该桥接单环系统中，单环的两个非相邻碳原子\n通过一个和三个之间额外碳原子的亚烷基桥来连接。双环系统的代表性的例子包括但不局\n限于：二环[3.1.1]庚基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[5.1.0]辛基，二环\n[3.2.2]壬基，二环[3.3.1]壬基和二环[4.2.1]壬基。双环系统还可以通过与苯基或杂芳\n基环稠合的单环系统来举例说明。双环系统的代表性的例子包括但不局限于：1,2,3,4-四\n氢萘基，茚满基和6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶基。双环环烷基通过包含在不饱和环\n烷基环内的任一碳原子与母体分子部分连接。三环系统可以通过双环系统来举例说明，在\n该双环系统中，双环的两个非相邻碳原子通过一根键或在一个和三个之间碳原子的亚烷基\n桥来连接。三环环系的代表性的例子包括但不局限于：八氢-2,5-亚甲基并环戊二烯，三环\n[3.3.1.03,7]壬基和三环[3.3.1.13,7]癸基(金刚烷基)。\n[0078] 本发明的环烷基可以被0、1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基，\n烯基，烷基-NH-烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷硫基，芳基，芳烷基，芳氧烷基，芳基羰\n基，芳基磺酰基，羧基烷基，羧基环烷基，氰基，氰基烷基，环烷基，环烷基羰基，环烷基磺\n酰基，卤素，卤代烷基，杂环羰基，杂环磺酰基，杂芳基，杂芳烷基，杂环，杂环-烷基，杂\n8 9 10 11 12 13 12 14 12 13\n环 氧 烷 基，-NO2,-NR-[C(RR )]p-C(O)-R ,-[C(R R )]q-CR (OH)-R ,-[C(R R )]q-C(\n14 12 13 14 12 13 14 12 13 14 12 13\nO)-R ,-CR =R -C(O)-R ,-[C(R R )]q-S(O)2-R ,-[C(R R )]q-S(O)-R ,-[C(R R )]\n14 12 13 14 15 16 17 8 19 20 18 19\nq-S-R ,-O-[C(R R )]q-C(O)-R ,-OR ,-N(R R ), NRC(O)N(R R ),-CO2R ,-C(O)-N(R R\n20 12 13 19 20 21 22 23 24 25 26 27\n),-[C(R R )]p-C(O)-N(R R ),-C(NH)NH2,-C(R R )-OR , and-C(R R )-N(R R ),-C(=\n28 29 30 31 32 33 9 10 32 33\nNOH)-N(H)2,-C(R R )-C(O)N(R R ),-S(O)2-N(R R ),-S(O)2-[C(RR )]p-C(O)N(R R ), \n28 29 32 33\nand-C(R R )-S(O)2-N(R R ), 其中\n[0079] p是1、2、3、4、5或6；\n[0080] q是0、1、2、3、4、5或6；\n[0081] R8是氢，烷基，羧基烷基，环烷基，羧基环烷基，芳基，芳烷基，芳氧烷基，芳氧基，羟基，烷氧基，环烷基氧基，杂环氧基，杂环，杂环基烷基或杂环氧烷基；\n[0082] R9和R10各自独立地是氢，烷基，羧基，羧基烷基，环烷基，羧基环烷基，芳基，芳烷\n9 10\n基，芳氧烷基，杂环，杂环基烷基，或杂环氧烷基，或R和R 与它们相连接的原子一起形成\n环烷基或杂环；\n[0083] R11是氢，烷基，羧基，羧基烷基，环烷基，羧基环烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，芳氧烷\n28 29\n基，羟基，烷氧基，环烷基氧基，杂环氧基，杂环，杂环基烷基，杂环氧烷基，或-N(R R )；\n[0084] R12和R13各自独立地是氢，烷基，羧基，羧基烷基，环烷基，羧基环烷基，芳基，芳烷\n28 29 12 13\n基，芳氧烷基，杂环，杂环基烷基，杂环氧烷基或-N(R R )，或R 和R 与它们相连接的原子\n一起形成环烷基或杂环；\n[0085] R14是氢，烷基，羧基，羧基烷基，环烷基，羧基环烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳氧烷\n30 31\n基，羟基，烷氧基，环烷基氧基，杂环氧基，杂环，杂环基烷基，杂环氧烷基，或-N(R R )；\n[0086] R15是氢，烷基，烷基羰基，羧基烷基，环烷基，羧基环烷基，芳基，芳烷基，芳氧烷基，卤代烷基，杂环，杂环基烷基或杂环氧烷基；\n[0087] R16和R17各自独立地是氢，烷基，烷基羰基，羧基烷基，环烷基，羧基环烷基，芳基，芳烷基，芳氧烷基，卤代烷基，杂环，杂环基烷基，杂环氧烷基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，\n16 17\n芳基磺酰基，甲酰基或杂环磺酰基，或R 和R 与它们相连接的原子一起形成杂环；\n[0088] R18是氢，烷基，羧基烷基，环烷基，羧基环烷基，芳基，芳烷基，芳氧烷基，杂环，杂环基烷基或杂环氧烷基；\n[0089] R19和R20各自独立地是氢，烷基，羧基，羧基烷基，环烷基，环烷基氧基，羧基环烷\n基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳氧烷基，杂芳烷基，杂环，杂环基烷基，杂环氧烷基，杂环氧基，\n12 13\n羟基，烷氧基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂环磺酰基，或-[C(R R )]qC(O)\n14 19 20\nR ，或R 和R 与它们相连接的原子一起形成杂环；\n[0090] R21、R22和R23各自独立地是氢，烷基，羧基烷基，羧基环烷基，环烷基，卤代烷基，芳基，杂环或杂环基烷基；\n[0091] R24和R25各自独立地是氢，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，羧基烷基，羧基环烷基，环烷基羰基，环烷基磺酰基，芳基羰基，芳基磺酰基，杂环羰基，杂环磺酰基，环烷基，芳基或杂环；\n[0092] R26和R27各自独立地是氢，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，羧基烷基，羧基环烷基，环烷基羰基，环烷基磺酰基，芳基羰基，芳基磺酰基，杂环羰基，杂环磺酰基，羟基，烷氧基，环\n26 27\n烷基氧基，芳氧基，杂环氧基，环烷基，芳基或杂环，或R 和R 与它们相连接的原子一起形\n成杂环；\n[0093] R28和R29在每次出现时各自独立地是氢或烷基；\n[0094] R30和R31在每次出现时各自独立地是氢，烷基，烷基羰基，烷氧基，烷基磺酰基，芳\n基，芳基羰基，芳氧基，芳基磺酰基，羧基烷基，羧基环烷基，环烷基，环烷基羰基，环烷基氧基，环烷基磺酰基，杂芳基，杂芳基羰基，杂芳氧基，杂芳基磺酰基，杂环，杂环羰基，杂环氧\n30 31\n基，杂环磺酰基或羟基，或R 和R 与它们相连接的原子一起形成杂芳基或杂环；和\n[0095] R32和R33在每次出现时各自独立地选自氢，烷基，烷氧基，烷基磺酰基，芳基，芳烷\n基，芳氧基，芳氧烷基，芳基磺酰基，烷基-NH-烷基，芳基-NH-烷基，芳烷基，卤代烷基，芳\n基-杂环，羧基，羧基烷基，羧基环烷基，环烷基，环烷基氧基，环烷基磺酰基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳基氧烷基，杂芳氧基，杂芳基磺酰基，杂环，杂环-NH-烷基，杂环基烷基，杂环-杂\n32 33\n环，杂环氧烷基，杂环氧基，杂环磺酰基和羟基，或R 和R 与它们相连接的原子一起形成杂\n环。\n[0096] 术语“环烷基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的环烷基。环\n烷基烷基的代表性的例子包括但不局限于：环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基和环庚基\n甲基。\n[0097] 术语“环烷基羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的环烷基。环\n烷基羰基的代表性的例子包括但不局限于：环丙羰基，2-环丁基羰基和环己基羰基。\n[0098] 术语“环烷基磺酰基”是指通过本文所定义的磺酰基与母体分子部分连接的环烷\n基。环烷基磺酰基的代表性的例子包括但不局限于：环己基磺酰基和环丁基磺酰基。\n[0099] 术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。\n[0100] 术语“卤素”或“卤代”是指-Cl，-Br，-I或-F。\n[0101] 术语“卤代烷氧基”是指通过本文所定义的烷氧基与母体分子部分连接的至少一\n个卤素。卤代烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：氟烷氧基，氯烷氧基，溴烷氧基和碘\n代烷氧基，例如氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟\n乙氧基和五氟乙氧基。\n[0102] 术语“卤代烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个卤\n素。卤代烷基的代表性的例子包括但不局限于：二氟甲基，氯甲基，2-氟乙基，三氟甲基，\n2,2,2-三氟乙基，五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。\n[0103] 术语“卤代环烷基”是指通过本文所定义的环烷基与母体分子部分连接的至少一\n个卤素。卤代环烷基的代表性的例子包括但不局限于：氟环己基，溴环丙基和反式-2,3-二\n氯环戊基。\n[0104] 术语“卤代环烷基烷基”是指通过烷基与母体分子部分连接的本文所定义的卤代\n环烷基。卤代环烷基烷基的代表性的例子包括但不局限于：(4-氟环己基)甲基，(2,2-二\n氟环丁基)甲基等等。\n[0105] 术语“卤代硫烷氧基”是指通过本文所定义的硫烷氧基与母体分子部分连接的至\n少一个卤素。卤代硫烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：2-氯乙基硫烷和三氟甲基硫\n烷。\n[0106] 术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是包含至少一个杂原子\n的5或6元环，其中杂原子选自氮、氧和硫。5元环包含两个双键，6元环包含三个双键。5或\n6元杂芳基通过包含在杂芳基之内的任一碳原子或任一可取代的氮原子与母体分子部分连\n接，条件是：保持正确的化合价。单环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃基，咪\n唑基，异 唑基，异噻唑基， 二唑基， 唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括：与苯基稠合的单环杂芳基，或与环烷基稠合的单环杂芳基，或与环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳\n基稠合的单环杂芳基。双环杂芳基通过包含在双环杂芳基之内的任一碳原子或任一可取代\n的氮原子与母体分子部分连接，条件是：保持正确的化合价。双环杂芳基的代表性的例子包\n括但不局限于：氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并 二唑基，苯并异 唑，苯并异\n噻唑，苯并 唑，1,3-苯并噻唑基，苯并噻吩基，噌琳基，呋喃并吡啶，吲哚基，吲唑基，异苯并呋喃基，异氮茚基，异喹啉基，萘啶基， 唑并吡啶，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，喹啉基，\n喹喔啉基和噻吩并吡啶基。\n[0107] 杂芳基可任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：酰氧基，烯基，烷氧\n基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷硫基，炔基，酰胺基，芳基，芳氧基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，环烷基，环烷氧基，甲酰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，卤代硫烷氧\n96 97 96 97\n基，杂芳基，硫烷氧基，硫基环烷氧基，硫芳氧基，硝基和-NR R ，其中R 和R 独立地是氢，\n烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，环烷基，卤代烷基，杂芳基，或杂\n96 97\n环，或R 和R 与它们相连接的氮一起形成杂环。另外，氮杂原子可以任选被季铵化或氧化\n为相应的N-氧化物。\n[0108] 本文使用的术语“杂芳烷氧基”是指通过本文所定义的烷氧基与母体分子部分\n连接的杂芳基。杂芳烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃-3-基甲氧基，1H-咪\n唑-2-基甲氧基，1H-咪唑-4-基甲氧基，1-(吡啶-4-基)乙氧基，吡啶-3-基甲氧基，6-氯\n代吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基，(6-(氰\n基)吡啶-3-基)甲氧基，(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基，(5-(氰基)吡啶-2-基)甲\n氧基，(2-(氯)吡啶-4-基)甲氧基，嘧啶-5-基甲氧基，2-(嘧啶-2-基)丙氧基，1,3-噻\n唑-4-基甲氧基，噻吩-2-基甲氧基和噻吩-3-基甲氧基。\n[0109] 术语“杂芳烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的杂芳基。\n[0110] 术语“杂芳基羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的杂芳基。杂\n芳基羰基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃-3-基羰基，1H-咪唑-2-基羰基，1H-咪\n唑-4-基羰基，吡啶-3-基羰基，6-氯代吡啶-3-基羰基，吡啶-4-基羰基，(6-(三氟甲基)\n吡啶-3-基)羰基，(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基，(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基，(5-(氰\n基)吡啶-2-基)羰基，(2-(氯)吡啶-4-基)羰基，嘧啶-5-基羰基，嘧啶-2-基羰基，\n噻吩-2-基羰基和噻吩-3-基羰基。\n[0111] 术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是包含\n至少一个杂原子的3、4、5、6或7元环，其中杂原子独立地选自O、N和S。3-或4-元环包含\n1个选自O、N和S的杂原子。5-元环包含零或一个双键和一个、两个或三个选自O、N和S\n的杂原子。6-或7-元环包含零个、一个或两个双键和一个、两个、三个或四个选自O、N和S\n的杂原子，条件是：当该环与取代基一起结合时，其不会与取代基互变形成芳环。单环杂环\n通过包含在单环杂环之内的任一碳原子或任一氮原子与母体分子部分连接。\n[0112] 单环杂环的代表性的例子包括但不局限于：氮杂环丁烷基，氮杂环庚烷基，氮丙啶\n基，二氮杂环庚烷基，1,3-二 烷基，1,3-二氧戊环基，1,3-二硫杂环戊基，1,3-二硫杂\n环己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异 唑啉基，异 唑烷基，吗啉\n基， 二唑啉基， 二唑烷基， 唑啉基， 唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡\n唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫吗啉基，1,1-二氧代硫吗啉基(硫吗啉砜)，硫吡喃基和三噻烷\n基（trithianyl）。双环杂环是：与苯基稠合的单环杂环，与环烷基稠合的单环杂环，与环烯\n基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环通过包含在单环杂环之内的\n任一碳原子或任一氮原子与母体分子部分连接。双环杂环的代表性的例子包括但不局限\n于：氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，1-氮杂双环[2.2.2]辛基(奎宁环基)，1,3-苯并二氧\n杂环戊烯基，1,3-苯并二硫杂环戊烯基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑基，3,7-二氮杂双环\n[3.3.1]壬基，3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬基，2,3-二氢-1-苯并呋喃基，2,3-二氢-1-苯\n并噻吩基，2,3-二氢-1H-吲哚基，六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基，二氢吲哚基，异二\n氢氮茚基，2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂 基，八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，四氢-1H-吡\n咯并[3,4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基，3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，奎宁环和1,2,3,4-四氢\n喹啉基。三环杂环系统的代表性的例子包括但不局限于：氮杂-金刚烷基，氧杂-金刚烷基\n和7,8,9,10-四氢-6H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g][3]苯并氮杂 基。\n[0113] 杂环可被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个独立地选自下列的取代基取代：酰基，酰\n氧基，烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚胺基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷硫基，炔基，酰胺基，芳基，芳基烷氧羰基，芳烷基，芳氧基，芳氧烷基，羧基，氰基，氰基烷基，环烷基，甲酰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，杂芳基，杂芳\n98 99 98 99\n烷基，杂芳基羰基，杂芳基氧烷基，羟基，羟烷基，巯基，硝基，氧代，-烷基NR R ，-NR R ，\n98 99 98 99 98 98 98 99 98 98\n(NR R )羰 基，-SO2N(R )(R )，-SO2R ，-NR (C=O)NR R ，-NR (C=O)O烷 基 和 -N(R )\n99 98 99\nSO2(R )，其中R 和R 各自独立地选自酰基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基\n环烷基，烷基磺酰基，酰胺基，芳基，氰基烷基，环烷氧基烷基，环烷基，卤代烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，杂芳基，杂环，氢，甲酰基，羟基和羟烷基。另外，氮杂原子可以任选被季铵化或氧化为相应的N-氧化物。\n[0114] 本文使用的术语“杂环基烷氧基”是指通过本文所定义的烷氧基与母体分子部分\n连接的杂环基。杂环基烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：2-吗啉-4-基乙氧基，2-吗\n啉-4-基乙氧基和(四氢呋喃-2-基)甲氧基。\n[0115] 术语“杂环基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的杂环。杂\n环基烷基的代表性的例子包括但不局限于：(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吗啉-4-基)乙基\n和(四氢呋喃-3-基)甲基。\n[0116] 术语“杂环羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的杂环。杂环\n羰基的代表性的例子包括但不局限于：1-哌啶基羰基，4-吗啉基羰基，吡啶-3-基羰基和喹\n啉-3-基羰基。\n[0117] 术语“杂环-杂环”是指通过本文所定义的第二个杂环与母体分子部分连接的杂\n环。\n[0118] 术语“杂环氧烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的杂环氧基。\n[0119] 术语“杂环磺酰基”是指通过本文所定义的磺酰基与母体分子部分连接的杂环。杂\n环磺酰基的代表性的例子包括但不局限于：1-哌啶基磺酰基，4-吗啉基磺酰基，吡啶-3-基\n磺酰基和喹啉-3-基磺酰基。\n[0120] 术语“羟基”是指-OH基团。\n[0121] 术语“羟烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个羟基。\n羟烷基的代表性的例子包括但不局限于：羟甲基，2-羟乙基，2-甲基-2-羟乙基，3-羟基丙\n基，2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。\n[0122] 术语“羟基亚胺酰胺”是指 基团。\n[0123] 术语“亚氨基”是指-C(=NH)-基团。\n[0124] 术语“巯基”是指-SH基团。\n[0125] 术语“硝基”是指-NO2基团。\n[0126] 术语“氧代”是指(=O)。\n[0127] 术语“胃肠外”是指给药模式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和注入。\n[0128] 术语“可药用盐”或“盐”是指：在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物\n的组织接触使用而没有过度毒性、刺激性、变应反应等等的那些盐，并且与合理的益处/危\n险比例和其目标使用的有效性相称。可药用盐在本领域是众所周知的。盐可以在本发明\n化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过游离碱官能团与合适的有机酸反应来分离\n制备。代表性的酸加成盐包括但不局限于：乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨\n酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，可以用例如低级\n卤化烃试剂(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)；硫酸二烷基酯(例如硫酸二\n甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)；长链卤化物(例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的\n氯、溴和碘化物)；芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴)及其它试剂将包含碱性氮的基\n团季铵化。由此获得水或油可溶的或可分散的产物。\n[0129] 可以用于形成可药用酸加成盐的酸的例子包括：无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸\n和磷酸，和有机酸，例如，草酸，马来酸，琥珀酸和枸橼酸。碱加成盐可以在最终分离和纯化\n本发明化合物期间原位制备，通过包含羧酸的部分与合适的碱(例如，可药用金属阳离子\n的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯、仲或叔胺进行反应来制备。可药用盐包\n括但不局限于：基于碱金属或碱土金属，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐的阳离子，和无毒的季氨和胺阳离子，包括铵，四甲铵，四乙铵，甲基铵，二甲基铵，三甲基铵，三乙基铵，二乙基铵，乙基铵等等。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括：亚乙基二铵，乙醇铵，二乙\n醇铵，哌啶 和哌嗪 。\n[0130] 术语“可药用酯”或“酯”是指可在体内水解的本发明化合物的酯，并且包括容易\n地在人体中分解产生母体化合物或其盐的那些酯。本发明的可药用的无毒酯的例子包括但\n不局限于：C1-C6烷基酯和C5-C7环烷基酯。式(I)化合物的酯可以按照常规方法制备。通\n过包含羟基的化合物与酸和烷基羧酸(例如乙酸)反应或与酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)\n反应，可以将可药用酯连接到羟基上。在化合物包含羧基的情况下，可药用酯可以通过该化\n合物与碱(例如三乙胺)和烷基卤(例如甲基碘，苄基碘，环戊基碘或三氟甲磺酸烷基酯)\n的反应、由包含羧基的化合物来制备。它们还可以通过化合物与酸(例如盐酸)和醇(例\n如乙醇或甲醇)的反应来制备。\n[0131] 术语“可药用酰胺”或“酰胺”是指衍生自下列的本发明的无毒的酰胺：氨，伯C1-C3烷基胺，伯C4-C6烷基胺，仲C1-C2二烃基胺和仲C3-C6二烃基胺。在仲胺的情况下，胺还可以\n是包含一个氮原子的5-或6-元杂环形式。式(I)化合物的酰胺可以按照常规方法制备。\n可药用酰胺可以通过包含氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤或芳酰基卤反应、由\n包含伯或仲胺基团的化合物来制备。在化合物包含羧基的情况下，可药用酰胺可以通过该\n化合物与碱(例如三乙胺)、脱水剂(例如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二\n烷基胺(例如甲胺、二乙胺和哌啶)的反应、由包含羧基的化合物来制备。它们还可以在脱\n水条件(例如，加入分子筛)下通过化合物与酸(例如硫酸)和烷基羧酸(例如乙酸)的\n反应或与酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)的反应来制备。组合物可以包含可药用前体药物形\n式的本发明化合物。\n[0132] 术语“可药用前体药物”或“前体药物”是指本发明化合物的前体药物，其在可靠\n的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激性、变应反\n应等等，并且与合理的益处/危险比例和其目标使用的有效性相称。本发明的前体药物可\n以快速地在体内转化为式(I)的母体化合物，例如，通过水解。详尽的评述提供于下列中：\nHiguchi等人，Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium \nSeries, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, \nAmerican Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)。\n[0133] 术语“可药用载体”或“载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、\n密封物质或任何类型的制剂助剂。可以充当可药用载体的物质的一些例子是：糖，例如乳\n糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤\n维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石粉；可可脂和栓剂石蜡；\n油，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的\n水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒的相容性润滑剂，例如月\n桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，防粘剂，涂布剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，根据制剂\n领域技术人员的判断，防腐剂和抗氧化剂还可以存在于组合物中。\n[0134] 术语“磺酰基”是指-SO2-基团。\n[0135] 短语“治疗有效量”是指在适用于任何治疗的合理的益处/危险比例条件下治疗\n病症的化合物的足够数量。\n[0136] 术语“治疗合适的赋形剂”泛指药学合适的固体、半固体或液体填料、稀释剂、密封\n物质、制剂助剂等等。\n[0137] 术语“治疗合适的代谢产物”泛指通过式I化合物的体内生物转化形成的药学活\n性化合物。\n[0138] 术语“硫烷氧基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的烷基。硫烷氧基的代表\n性的例子包括但不局限于：甲硫基，乙硫基，叔丁硫基和己硫基。\n[0139] 术语“硫代酰胺”是指 基团。\n[0140] 术语“硫代环烷氧基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的环烷基。硫代环烷\n氧基的例子包括但不局限于：环戊基硫烷和环己基硫烷。\n[0141] 术语“硫代芳氧基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的芳基。硫代芳氧基的\n例子包括但不局限于：噻吩氧基和甲苯基硫烷。\n[0142] 本发明的化合物\n[0143] 一个实施方案涉及式(I)的化合物\n[0144] \n[0145] (I),\n[0146] 其中\n[0147] L是-(CH2)n-，-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-Y-；\n[0148] m在每次出现时独立地是0、1或2；\n[0149] n在每次出现时独立地是0、1或2；\n[0150] R1是环烷基或杂环；\n[0151] R2是氢，烷基或芳基；或R1和R2与它们相连接的原子一起形成杂环；或R2和R3与\n它们相连接的原子一起形成杂环；\n[0152] R3和R4独立地是氢，烷基或环烷基；或R3和R4与它们相连接的原子一起形成环烷\n基，杂环，杂芳基或芳基；\n[0153] R5是氢，烷基，氨基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环，条件是：当L是-(CR38R39)\nm-X-(CR38R39)n-Y-时，R5不是氨基；或R4和R5与它们相连接的原子一起形成环烷基或杂环；\n[0154] X是-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-NR36-或-CR36R37-；\n[0155] Y是O或NR40；\n[0156] R36和R37在每次出现时独立地是氢或烷基；或R36和R2与它们相连接的原子一起\n形成杂环；\n[0157] R38、R39和R40在每次出现时独立地是氢或烷基；\n[0158] W是N-CN，N-OR6，N-R6或S；和\n[0159] R6是氢，烷基或芳基；或\n[0160] 其可药用盐、酯、酰胺、N-氧化物或前体药物。\n[0161] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是环烷基。\n[0162] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是杂环。\n[0163] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是选自下列的环烷基或杂环：\n[0164] \n[0165] 。\n[0166] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是选自下列的环烷基或杂环：\n[0167] \n[0168] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是选自下列的环烷基或杂环：\n[0169] 。\n1\n[0170] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R是选自下列的环烷基：\n[0171] \n1\n[0172] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R是选自下列的环烷基：\n[0173] \n。\n[0174] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是选自下列的环烷基：\n[0175] \n[0176] 其中A是术语的定义部分中的“环烷基”中所定义的取代基。\n[0177] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是下列的环烷基：\n[0178] 。\n1\n[0179] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R是式(iia)的环烷基：\n[0180] ,\n[0181] 其中A是术语的定义部分中的“环烷基”中所定义的取代基。\n[0182] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是选自下列的杂环：\n[0183] 。\n[0184] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是选自下列的杂环：\n[0185] 。\n[0186] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是选自下列的杂环：\n[0187] 或\n[0188] 相应的N-氧化物(xvi)和(xvii)\n[0189] 。\n[0190] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是杂环，其是氮杂金刚烷。\n[0191] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是被0、1、2、3或4个选自下列的\n取代基取代的环烷基：烷基，烯基，烷基-NH-烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷硫基，芳基，\n芳烷基，芳氧烷基，芳基羰基，芳基磺酰基，羧基烷基，羧基环烷基，氰基，氰基烷基，环烷\n基，环烷基羰基，环烷基磺酰基，卤素，卤代烷基，杂环羰基，杂环磺酰基，杂芳基，杂芳烷\n基，杂环，杂环基烷基，杂环氧烷基，-NO2,-NR8-[C(R9R10)]p-C(O)-R11,-[C(R12R13)]q-CR12(OH)-R14,-[C(R12R13)]q-C(O)-R14,-CR12=R13-C(O)-R14,-[C(R12R13)]q-S(O)2-R14,-[C(R12R13)]q-S(O)-R14,-[C(R12R13)]q-S-R14,-O-[C(R12R13)]q-C(O)-R14,-OR15,-N(R16R17), NR8C(O)N(R19R2\n0),-CO2R18,-C(O)-N(R19R20),-[C(R12R13)]p-C(O)-N(R19R20),-C(NH)NH2,-C(R21R22)-OR23, 和-C(R24R25)-N(R26R27),-C(=NOH)-N(H)2,-C(R28R29)-C(O)N(R30R31),-S(O)2-N(R32R33),-S(O)2-[C(R9R10)]p-C(O)N(R32R33)和-C(R28R29)-S(O)2-N(R32R33)；其中p、q、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33如术语的定义中的“环烷基”的定义所述。\n[0192] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1被0、1、2、3或4个选自下列的取\n代基取代：烷基磺酰基，氰基，卤素，-C(R12R13)-C(O)-R14,-OR15,-CO2R18,-C(O)-N(R19R20)和-S(O)2-N(R32R33)。\n[0193] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1被0、1或2个选自下列的取代基取代：\n氟，甲基磺酰基，氰基，-OH,-OCH3,-OCF3,-OCHF2, -CO2H,-CH2-CO2H,-CH(CH3)-CO2H,-C(CH3)2-CO2H,-CHF2,-CH(CH3)(OH),-C(CH3)2(OH),-CH2OH,-C(O)-NH2和-S(O)2-NH2。\n[0194] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1被至少一个选自下列的取代基取\n代：氟，甲基磺酰基，氰基，-OH,-CO2H,-CH2-CO2H,-CH(CH3)-CO2H,-C(CH3)2-CO2H,-CH(CH3)\n(OH),-C(O)-NH2和-S(O)2-NH2。\n[0195] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1被0、1、2、3或4个选自下列的取代基\n15 18 19 20 32 33\n取代：烷基磺酰基，氰基，-OR ,-CO2R ,-C(O)-N(R R )和-S(O)2-N(R R )。\n[0196] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2是氢，烷基或芳基。\n[0197] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2是氢。\n[0198] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2是烷基。\n[0199] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2是芳基。\n[0200] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1和R2与它们相连接的原子一起形成杂\n环。\n[0201] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R3和R4各自是氢。\n[0202] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R3和R4各自是烷基。\n[0203] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R3是氢，R4是烷基。\n[0204] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3与它们相连接的原子一起形成杂\n环。\n[0205] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3与它们相连接的原子一起形成\n4\n5-元杂环，R是氢；并且由式(II)代表∶\n[0206] \n[0207] (II),\n[0208] 其中\n34 35 34 35\n[0209] R 和R 独立地是氢或烷基；或R 和R 与它们相连接的原子一起形成环烷基，和\n[0210] r是1或2。\n3 4\n[0211] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R和R 与它们相连接的原子一起形成环\n烷基、杂环、杂芳基或芳基。\n3 4\n[0212] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R和R 与它们相连接的原子一起形成环\n烷基、杂环、杂芳基或芳基；L是键(即，当L是-(CH2)n-时，n是0)。\n3 4\n[0213] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R和R 与它们相连接的原子一起形成环\n烷基或杂环。\n3 4\n[0214] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R和R 与它们相连接的原子一起形成环\n烷基，其中环烷基是(C3-C6)环烷基。\n3 4\n[0215] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R和R 与它们相连接的原子一起形成杂\n芳基或芳基。\n[0216] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5与它们相连接的原子一起形成环\n烷基或杂环。\n[0217] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R3是氢，R4和R5与它们相连接的原子一\n起形成环烷基或杂环。\n[0218] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R3是氢，R4和R5与它们相连接的原子一\n起形成杂环。\n[0219] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CR38R39)m-X-(CR38R39)\n38 39 38 39 36 37 36 2\nn-或-(CR R )m-X-(CR R )n-Y-；其中m是0，X是-CR R -，R 和R 与它们相连接的原子\n一起形成杂环，并且由式(III)和(IV)代表∶\n[0220] \n[0221] 其中s独立地是1或2。\n[0222] 另一个实施方案是式(III)的化合物，其中n是0，R5是芳基或杂芳基。\n[0223] 另一个实施方案是式(IV)的化合物，其中R5是芳基或杂芳基。\n[0224] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CR38R39)m-X-(CR38R39)\n38 39 38 39 36 36 2\nn-或-(CR R )m-X-(CR R )n-Y-；其中m是0，X是-NR -，R 和R 与它们相连接的原子一\n起形成杂环，并且由式(Va)和(Vb)代表∶\n[0225] \n[0226] 其中t是1或2。\n[0227] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R5是氨基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环。\n[0228] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R5是环烷基，其中该环烷基任选被1、2或\n3个独立地选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，芳氧基，芳基，羧基，羧基烷基，环烷基，环烷氧基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，卤代硫代烷氧基，杂芳基，羟基，巯基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基和硫代芳氧基。\n[0229] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R5是氨基。\n[0230] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R5是任选被1、2或3个独立地选自下\n列的取代基取代的芳基：烷氧基，烷基，芳氧基，羧基，羧基烷基，环烷基，环烷氧基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，卤代硫代烷氧基，杂芳基，羟基，巯基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基和硫代芳氧基。\n[0231] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R5是任选被1、2或3个独立地选自下列\n的取代基取代的苯基：烷基，氰基，卤素，卤代烷基和杂芳基。\n[0232] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R5是选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪\n基的杂芳基，其中该杂芳基任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，\n芳基，芳氧基，羧基，羧基烷基，环烷基，环烷氧基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，卤代硫代烷氧基，羟基，巯基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基和硫代芳氧基。\n[0233] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R5是吡啶基，其中该吡啶基任选被1、2或\n3个独立地选自下列的取代基取代：烷基，氰基，卤素和卤代烷基。\n[0234] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R5是选自下列的杂环：氮杂双环[3.2.0]\n庚-3-基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，其中该杂环任选被1、2或3个独立地选自下\n列的取代基取代：烷氧基，烷基，芳基，氰基，卤素，卤代烷基和杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选被卤素或卤代烷基取代。\n[0235] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R5是选自哌嗪基或哌啶基的杂环，其中\n该杂环任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷基，芳基，氰基，卤素，卤代烷基\n和杂芳基，其中该芳基是苯基和杂芳基是吡啶基，各自任选被卤素或卤代烷基取代。\n[0236] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)n-，其中n是0、1或2。\n[0237] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)n-，其中n是0。\n[0238] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)n-，其中n是1。\n[0239] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是\n0。\n[0240] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是\n1。\n[0241] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是\n2。\n[0242] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是1，n是\n0。\n[0243] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是1，n是\n1。\n[0244] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是1，n是\n2。\n[0245] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是2，n是\n0。\n[0246] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是2，n是\n1。\n[0247] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是2，n是\n2。\n[0248] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X是-O-。\n[0249] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X是-S-。\n[0250] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X是-S(O)-。\n[0251] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X\n是-S(O)2-。\n[0252] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X是-NR36-。\n[0253] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X\n36 37\n是-CR R -。\n[0254] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X是-NR36-；\n36\n其中R 是氢或烷基。\n[0255] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X\n36 37 36 37\n是-CR R -；其中R 和R 独立地是氢或烷基。\n[0256] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是键(即，当L是-(CH2)n-时，n是0)，\n5 5 5\nR是氨基。在进一步的实施方案中，R 是芳基或杂芳基。在进一步的实施方案中，R 是杂\n环。\n[0257] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-Y-，其中X\n36 37 5\n是-CR R -，Y是O或NCH3，n是1，R是芳基或杂芳基。\n[0258] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中W是N-CN。\n[0259] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中W是S。\n[0260] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中W是N-R6，其中R6是氢、烷基或芳基。\n[0261] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中W是N-R6，其中R6是氢或烷基。\n[0262] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中W是N-OR6，其中R6是氢、烷基或芳基。\n[0263] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中W是N-OR6，其中R6是氢或烷基。\n[0264] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是金刚烷基(ii)，R2是氢，R3和R4各\n5\n自是甲基，R是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的\n苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n两个都是0，X是O。\n[0265] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的金刚烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氢，R 是氢，R 和R 各自是甲基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲\n氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n两个\n都是0，X是O。\n[0266] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的金刚烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氢，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、卤代烷\n6 6\n基、氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-R，R是氢，L是-(CH2)m-X-(CH2)\nn-，其中m是0，n是0或1，X是O。\n[0267] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的金刚烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氢，R 是氢，R 和R 两个都是氢，R 是任选被1或2个独立地选自烷基、卤素、氰\n基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)n-，其中n是1。\n[0268] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的金刚烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氢，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲\n氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)n-，其中n是1。\n[0269] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的金刚烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氢，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲\n6 6\n氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，R是氢，W是NR ，L是-(CH2)n-，其中n是1。\n[0270] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的金刚烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氢，R 是氢，R 和R 各自是甲基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲\n氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自\n是0，X是O。\n[0271] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的金刚烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氢，R 是氢，R 和R 各自是氢，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧\n基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自是\n0，X是O。\n[0272] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的金刚烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氢，R 是氢，R 和R 各自是氢，R 是任选被卤素取代的吡啶基，W是N-CN，L\n是-(CH2)n-，其中n是1。\n[0273] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的金刚烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氢，R 是氢，R 和R 与它们相连接的原子结合在一起是(C3-C6)环烷基，R是任\n选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L\n是-(CH2)n-，其中n是0。\n[0274] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的金刚烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氢，R 是氢，R 和R 与它们相连接的原子结合在一起是(C3-C6)环烷基，R是任\n选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L\n是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自是0，X是O。\n[0275] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的金刚烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氢，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被卤素或卤代烷基取代的杂芳基，W是\nN-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0276] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被烷基磺酰基取代的金刚烷基\n2 3 4 5\n(ii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤\n代烷基的取代基取代的苯基，W是S，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自是0，X是O。\n[0277] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被烷基磺酰基取代的金刚烷基\n2 3 4 5\n(ii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤\n6 6\n代烷基的取代基取代的苯基，R是烷基，W是N-OR ，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各\n自是0，X是O。\n[0278] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被烷基磺酰基取代的金刚烷基\n2 3 4 5\n(ii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤\n代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自是0，X是\nO。\n[0279] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被烷基磺酰基取代的金刚烷基\n2 3 4 5\n(ii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被卤素或卤代烷基取代的杂芳基，W是N-CN，L\n是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0280] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-S(O)2-N(R32R33)取代的金刚\n2 3 4 5\n烷基(ii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧\n基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自是\n0，X是O。\n[0281] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-S(O)2-N(R32R33)取代的金刚\n2 3 4 5\n烷基(ii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、卤代\n烷氧基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN或S，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其\n中m和n各自是0，X是O。\n[0282] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-S(O)2-N(R32R33)取代的金\n2 3 4 5\n刚烷基(ii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲\n6 6\n氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-R，R是氢，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是\n0，n是0或1，X是O。\n[0283] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-S(O)2-N(R32R33)取代的金\n2 3 4 5\n刚烷基(ii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被卤素或卤代烷基取代的杂芳基，W是\nN-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0284] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-CO2R18取代的金刚烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、\n氰基、卤代烷氧基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)\nn-，其中m和n各自是0，X是O。\n[0285] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-CO2R18取代的金刚烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、\n氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和\nn各自是0，X是O。\n[0286] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-CO2R18取代的金刚烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、\n氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是\n0，n是1，X是O。\n[0287] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-CO2R18取代的金刚烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、\n氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是S，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，\nn是1，X是O。\n[0288] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-CO2R18取代的金刚烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被杂芳基(其任选被卤代烷\n基取代)取代的杂环，W是S，L是-(CH2)n-，其中n是0。\n[0289] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-CO2R18取代的金刚烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是氢，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰\n基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，\nn是1，X是O。\n[0290] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-CO2R18取代的金刚烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是杂环，W是N-CN，L是-(CH2)n-，其\n中n是0。\n[0291] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-C(O)-N(R19R20)取代的金刚\n2 3 4 5\n烷基(ii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧\n基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0\n或1，X是O。\n[0292] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-C(O)-N(R19R20)取代的金刚\n2 3 4 5\n烷基(ii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧\n6 6\n基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-R，R是氢，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，\nn是0或1，X是O。\n[0293] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-C(O)-N(R19R20)取代的金\n2 3 4 5\n刚烷基(ii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被卤素或卤代烷基取代的杂芳基，W是\nN-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0或1，X是O。\n[0294] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被氰基取代的金刚烷基(ii)，\n2 3 4 5\nR是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤代烷\n基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0295] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被氰基取代的金刚烷基(ii)，R2\n3 4 5\n是氢，R和R 各自是烷基，R 是任选被卤素或卤代烷基取代的杂芳基，W是N-CN，L是-(CH2)\nm-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0296] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是金刚烷基(i)，R2是氢，R3和R4各自\n5\n是烷基，R是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯\n基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0297] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-CO2R18取代的二环[2.2.2]\n18 2 3 4 5\n辛基(vi)，其中R 是氢或烷基，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地\n选自卤素、氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0298] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-C(O)-N(R19R20)取代的二环\n2 3 4 5\n[2.2.2]辛基(vi)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰\n基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，\nn是0，X是O。\n[0299] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被氰基取代的二环[2.2.2]辛\n2 3 4 5\n基(vi)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基\n或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X\n是O。\n[0300] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OR15取代的二环[2.2.2]\n15 2 3 4 5\n辛基(vi)，其中R 是氢、烷基或卤代烷基，R 是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或\n2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)\nm-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0301] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-CHF2取代的二环[2.2.2]\n2 3 4 5\n辛基(vi)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧\n基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，\nX是O。\n[0302] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是环辛基(v)，R2是氢，R3和R4各自是\n5\n甲基，R是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，\nW是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n两个都是0，X是O。\n[0303] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是外（exo）-二环[2.2.1]庚基(xvi)，\n2 3 4 5\nR是氢，R 和R 各自是甲基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤代烷\n基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n两个都是0，X是O。\n[0304] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是八氢-2,5-亚甲基并环戊二烯基\n2 3 4 5\n(xvii)，R是氢，R 和R 各自是甲基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或\n卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n两个都是0，\nX是O。\n[0305] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是1-氮杂双环[2.2.2]辛基(xvii)，\n2 3 4 5\nR是氢，R 和R 各自是甲基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧基或卤代烷\n基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n两个都是0，X是O。\n[0306] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-C(O)-N(R19R20)取代的二环\n2 3 4 5\n[2.2.1]庚烷-(viii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、\n氰基、甲氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是\n0，n是0，X是O。\n[0307] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被氰基取代的二环[2.2.1]庚\n2 3 4 5\n烷-(viii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧\n基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，\nX是O。\n[0308] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-CHF2取代的二环[2.2.1]\n2 3 4 5\n庚烷-(viii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲\n氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是\n0，X是O。\n[0309] 另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是任选被-OH取代的二环[2.2.1]庚\n2 3 4 5\n烷-(viii)，R是氢，R 和R 各自是烷基，R 是任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、甲氧\n基或卤代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，\nX是O。\n[0310] 各个实施方案的示范性化合物包括但不局限于∶\n[0311] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基\n甲基丙脒(propanimidamide)；\n[0312] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2- 金刚烷基]-2-(2-甲 基苯基)乙 脒\n(ethanimidamide)；\n[0313] 1-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]环丁烷 甲脒\n(carboximidamide)；\n[0314] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；\n[0315] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；\n[0316] (1E)-2-(2-氯代吡啶-3-基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；\n[0317] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒；\n[0318] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙脒；\n[0319] 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]硫代丙酰胺；\n[0320] (1E)-N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒；\n[0321] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2 –甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酸甲酯；\n[0322] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]硫代\n丙酰胺；\n[0323] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-甲氧基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚\n烷基]丙脒；\n[0324] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[0325] 1-(3-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]环丁烷甲脒；\n[0326] (E)-4-[(2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}硫代丙酰基(propanothioyl))\n氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯；\n[0327] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯；\n[0328] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金\n刚烷基]丙脒；\n[0329] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷\n基]丙脒；\n[0330] N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]\n硫代丙酰胺；\n[0331] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}硫代丙酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯；\n[0332] 3-(4-氯苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2,2-二甲基丙脒；\n[0333] (1E)-3-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2,2-二甲基丙\n脒；\n[0334] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酸；\n[0335] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[0336] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}硫代丙酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酸；\n[0337] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄\n基]氧基}丙脒；\n[0338] (E)-4-({(1E)-N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1-甲酸甲酯；\n[0339] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯；\n[0340] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸；\n[0341] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[0342] 6-({4,4-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]-5-硫代吡咯\n烷-3-基}甲氧基)烟腈(nicotinonitrile)；\n[0343] (2Z)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺\n酰基)-2-金刚烷基]吡咯烷-2-亚基氰胺(cyanamide)；\n[0344] (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-硫代酰胺；\n[0345] (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N'-氰基-N-环己基哌啶-3-甲脒；\n[0346] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酸；\n[0347] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-甲基丙脒；\n[0348] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-六氢-2,5-甲桥（methano）并环戊二烯\n（pentalen）-3a(1H)-基-2-甲基丙脒；\n[0349] (1E)-N-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-4-基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰\n基-2-甲基丙脒；\n[0350] N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[0351] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-环辛基-2-甲基丙脒；\n[0352] N-[外-二环[2.2.1]庚-2-基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[0353] (1E)-N-1-金刚烷基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[0354] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚\n烷-2-基]丙脒；\n[0355] 2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]硫代丙酰\n胺；\n[0356] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚\n烷-2-基]丙脒；\n[0357] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]硫代丙\n酰胺；\n[0358] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.2]辛\n烷-1-甲酸；\n[0359] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.2]辛\n烷-1-甲酰胺；\n[0360] (E)-4-({(1E)-2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基)-3- 氮 杂 双 环 [3.2.0]\n庚-3-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯；\n[0361] (E)-4-({2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基 )-3- 氮 杂 双 环 [3.2.0]\n庚-3-基]-2-甲基硫代丙酰基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯；\n[0362] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0363] (E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[0364] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙\n脒；\n[0365] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[0366] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-甲基\n丙脒；\n[0367] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚\n烷-2-基]丙脒；\n[0368] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基\n丙脒；\n[0369] N-[(外)-二环[2.2.1]庚-2-基]-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[0370] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚\n烷-2-基]丙脒；\n[0371] (1E)-2-[(5-氯 代 吡 啶-2-基 )氧 基 ]-N'-氰 基-N-[(E)-5- 羟 基 金 刚\n烷-2-基]-2-甲基丙脒；\n[0372] (1E)-2-[(5-氯 代 吡 啶-2-基 )氧 基 ]-N'-氰 基-N-[(E)-5- 氰 基 金 刚\n烷-2-基]-2-甲基丙脒；\n[0373] (1E)-N-(金刚烷-1-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[0374] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-环辛基-2-甲基丙脒；\n[0375] (1E)-N-[(E)-金刚烷-2-基]-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[0376] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金\n刚烷-1-甲酸甲酯；\n[0377] (1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]-2-苯氧基丙\n脒；\n[0378] N'-氰基-N-环辛基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒；\n[0379] N-(外-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙\n脒；\n[0380] (1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰\n基)金刚烷-2-基]丙脒；\n[0381] (1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金\n刚烷-2-基]丙脒；\n[0382] N'-氰 基-2-(2,4- 二 氟 苯 氧 基 )-N-( 六 氢 -2,5-甲 桥 并 环 戊 二\n烯-3a(1H)-基)-2-甲基丙脒；\n[0383] (E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[0384] (1E)-N-[(3R,5R)-金刚烷-1-基]-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[0385] (1E)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒；\n[0386] 2-(4-氯 -2-氟 苯 氧 基)-N'- 氰 基 -N-(六 氢-2,5- 甲 桥 并 环 戊 二\n烯-3a(1H)-基)-2-甲基丙脒；\n[0387] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金\n刚烷-1-甲酰胺；\n[0388] (E)-4-({(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[0389] (E)-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[0390] (1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]-2-(吡啶-2-基\n氧基)丙脒；\n[0391] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙脒；\n[0392] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]\n丙脒；\n[0393] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；\n[0394] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰\n胺；\n[0395] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰\n胺；\n[0396] N'-氰基-N-(4-氰基双环[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0397] N'-氰基-N-(4-氰基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0398] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基\n丙脒；\n[0399] N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0400] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.2]辛烷-1-甲\n酸；\n[0401] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.1]庚\n烷-1-甲酰胺；\n[0402] N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二环[2.2.1]庚-1-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0403] 2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒；\n[0404] 2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒；\n[0405] N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0406] 5-氯-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基苯甲脒；\n[0407] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(4-羟基二环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基丙脒；\n[0408] N'-氰基-N-(4-羟基二环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0409] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(4-氰基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基丙脒；和\n[0410] N'-氰基-N-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒。\n[0411] 异构体\n[0412] 本发明的化合物可以以立体异构体形态存在，在其中存在非对称或手性中心。\n根据手性元素周围的取代基的构型，这些立体异构体是“R”或“S”构型。本文使用的术\n语“R”和“S”是下列中所定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E, \nFundamental Stereochemistry, Pure Appl。Chem., 1976, 45: 13-30。本发明包括各\n种立体异构体和其混合物，并且具体地包括在本发明范围内。立体异构体包括对映体和非\n对映体和对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的单一立体异构体可以由商购的包\n含非对称或手性中心的起始原料来合成制备，或通过制备外消旋混合物然后由本领域普通\n技术人员众所周知的拆分的方法来制备。这些拆分方法可以通过下列来举例说明：(1)使\n对映体的混合物与手性助剂连接，利用重结晶或色谱来分离所得到的非对映体的混合物，\n并且任选从助剂中释放出光学纯的产物，如下列所述：Furniss, Hannaford, Smith, and \nTatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition(1989), \nLongman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, 或(2)在手性色谱柱上\n直接分离旋光对映体的混合物，或(3)分级重结晶方法。\n[0413] 然而，有时对映体对的相对立体化学是已知的，绝对构型不是已知的。在这种情况\n下，使用相对立体化学描述术语“R*”和“S*”。下列中定义了本文使用的术语“R*”和“S*”：\nEliel, E. L.; Wilen, S. H.Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & \nSons, Inc.: New York, 1994; pp 119-120和1206。\n[0414] 包括碳-碳双键和碳-氮双键的几何异构体的化合物包括在本发明中。碳-碳或\n碳-氮双键周围的取代基称为Z或E构型，环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构\n型。本文所描述化合物的所有几何异构形式和其混合物包括在本发明范围内。\n[0415] 实施例39的氮杂-金刚烷部分不是手性的，然而认为连接氧的C-4碳是假不对称\n的。按照下列中所描述的内容，将实施例39的氨基氮杂-金刚烷部分的结构的构型归属指\n定为4s：Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P.; Flynn, D.L.和Stereochemistry of \nOrganic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994。\n[0416] 同位素富集或示踪的化合物\n[0417] 本发明的化合物可以存在同位素示踪或富集形式，其包含一个或多个原子，该原\n子的原子量或质量数不同于自然界中最大量发现的原子的原子量或质量数。同位素可以是\n放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：\n2 3 13 14 15 18 32 35 18 36 125\nH，H，C，C，N，O，P，S，F，Cl和 I。包含这些和/或其它原子的其它同位素的化合\n物在本发明范围之内。\n[0418] 在另一个实施方案中，同位素示踪的化合物包含氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。同\n位素示踪的本发明化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。这种同\n位素示踪的化合物可以方便地如下制备：进行本文所公开实施例和反应路线中所公开的方\n法，用容易获得的同位素示踪试剂替代非示踪试剂。在有些情况下，可以用同位素示踪试\n剂处理化合物，以便用其同位素替换正常原子，例如，在含氘酸(例如D2SO4/D2O)的作用下，\n可以用氘替换氢。除了上述之外，例如，在下列中也公开了相关的方法和中间体：Lizondo, \nJ等人，Drugs Fut, 21(11), 1116(1996); Brickner, S J等人，J Med Chem, 39(3), \n673(1996); Mallesham, B等人，Org Lett, 5(7), 963(2003); PCT公开WO1997010223, \nWO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; 美 国 专 利 US7538189; 7534814; \n7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 和美国专利申请公开20090137457; \n20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; \n20090105147; 20090093422; 20090088416; 和20090082471，本文以引证的方式结合该方\n法。\n[0419] 同位素示踪的本发明化合物可以在结合试验中用作测定11-β-HSD1抑制剂的\n效果的标准。在药物研究中，已经使用包含同位素的化合物，通过评价非同位素示踪的\n母体化合物的作用机理和代谢途径，研究化合物的体内代谢归宿(Blake等人J. Pharm. \nSci. 64, 3, 367-391(1975))。在安全有效的治疗药物的设计中，这种代谢研究是很\n重要的，这是为了证明给予患者的体内活性化合物或由母体化合物产生的代谢产物是否\n是毒性的或致癌物(Foster等人，Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, \nAcademic press, London, 1985; Kato等人，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., \n36(10):927-932(1995); Kushner 等 人，Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, \n79-88(1999)。\n[0420] 另外，包含非放射性同位素的药物，例如称为“重药物”的氘化药物，可以用于治\n疗与11-β-HSD1活性相关的疾病和病症。存在于化合物之中的同位素的量高于其天然丰\n度被称作富集。富集的量的例子包括大约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、\n33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至大约100 mol%。已经用重同位素替代至多大约15%的正常原子，并且在哺乳动物(包括啮齿类和狗)中保持几天至几周的\n时间，观察到最小的副作用(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 \n84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M等人，\nAm. J. Physiol. 1961 201: 357)。在人体液中，用氘急性替代高达15%-23%，发现不会导\n致毒性(Blagojevic N等人in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture \nTherapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical \nPublishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251(1997))。\n[0421] 稳定同位素示踪的药物可以改变其理化性质，例如pKa和脂质溶解度。如果同位\n素取代影响配体-受体相互作用所涉及的区域，那么这些效果和变化可以影响药物分子的\n药效响应。尽管稳定同位素示踪分子的一些物理性能与未示踪分子的物理性能不同，但化\n学和生物学特性是相同的，一个重要的不同是∶因为重同位素的质量增加，涉及重同位素\n和另一个原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同的键更强。相应地，相对于非同位\n素化合物，在代谢或酶转化的位点引入同位素将会减缓所述反应，可能改变药动学特性或\n效果。\n[0422] 酰胺、酯和前体药物\n[0423] 前体药物是活性药物的衍生物，用来改善一些确定的、不合需要的物理或生物学\n性质。物理性能通常是溶解度(过高不足的脂质或水溶性)或相关的稳定性，而有问题的\n生物学特性包括过于快速的代谢或差的生物利用率，其本身可能与物理化学性质相关。\n[0424] 前体药物通常如下制备∶a)形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、异\n羟肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱和烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能团将药物功能化，c)使用药物的聚合物、盐、复合物、磷酰胺、缩醛、半缩醛和缩酮形式。例如，参见Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience \nPublications, John Wiley and Sons, New York(1988), pp. 97-118，本文以引证的方式\n结合其全部内容。\n[0425] 酯可以利用本领域技术人员已知的一般方法、由包含羟基或羧基的式(I)的底物\n来制备。这些化合物的典型反应是用另一个原子来替代一个杂原子的取代，例如∶\n[0426] 反应路线1\n[0427] \n[0428] 酰胺可以用类似的形式、由包含氨基或羧基的式(I)的底物来制备。酯还可以与\n胺或氨反应，形成酰胺。\n[0429] 反应路线2\n[0430] \n[0431] 由式(I)的化合物制备酰胺的另一个方法是将羧酸和胺一起加热。\n[0432] 反应路线3\n[0433] \n[0434] 在反应路线2和3中，R和R'独立地是式(I)的底物、烷基或氢。用于前体药物\n和酯的底物的式(I)的各种实施方案包括但不限于：实施例1，2，3，4，5，6，7，8，15，22，23，\n24，26，30，46，49，51，55，58，80，87和91。实施例11、16、17、21、28、29、48和63代表性的本发明的酯。实施例14、25、31、47、50、70、74、75、76、81、82和88代表性的本发明的酰胺。\n[0435] 本发明的组合物\n[0436] 本发明还提供了药物组合物，在组合物中包含治疗有效量的式(I)的化合物与可\n药用载体结合。\n[0437] 本发明的药物组合物可以以下列方式给予人及其它哺乳动物：口服，直肠，胃肠\n外，脑池内，阴道内，腹膜内，局部(例如，粉剂、软膏剂或滴剂)，经颊或口腔或鼻喷入法。\n[0438] 用于肠胃外注射的药物组合物包含可药用无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或\n乳液和用于重组为无菌注射溶液或分散体的无菌粉剂。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂\n或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇，聚乙二醇，丙三醇，等等，和其合适的混合\n物)、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)或其合适的混合物。通过利\n用包衣(例如卵磷脂)，通过保持所要求的分散体的粒径，通过利用表面活性剂，可以保持\n组合物的合适流动性。\n[0439] 这些组合物还可以包含佐剂，例如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。利用各种抗\n菌和抗真菌剂，例如，对羟苯甲酸，氯丁醇，苯酚，山梨酸，等等，可以保证防止微生物的作\n用。包含等渗试剂(例如，糖，氯化钠等等)也可以是合乎需要的。通过利用延缓吸收的试\n剂，例如，单硬脂酸铝和明胶，可以导致注射药物形式的延长吸收。\n[0440] 在某些情况下，为了延长药物的效果，减缓皮下或肌内注射药物的吸收常常是合\n乎需要的。这可以通过使用水溶解性差的晶体或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的\n吸收速率可以取决于其溶解速度，因而其可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外给\n予的药物形式可以通过将药物溶解或悬浮在油赋形剂中来给予。\n[0441] 除了活性化合物之外，混悬剂还可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化的异十八烷醇，\n聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂，黄芪胶和其\n混合物。\n[0442] 如果需要的话，为了更有效的分布，本发明的化合物可以结合进缓释或靶向递送\n系统，例如聚合物基质、脂质体和微球体。\n[0443] 在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中，通过形成药物的微囊密封\n的基质来制备注射储库制剂（depot）形式。根据药物与聚合物的比例和所使用具体聚合物\n的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚\n(酸酐)。长效注射制剂也可以通过将药物收集在脂质体或微乳剂(其与身体组织相容)\n中来制备。\n[0444] 可以将注射制剂消毒，例如，通过容纳细菌的过滤器过滤，或加入无菌固体组合物\n形式的杀菌剂，可以刚好在使用之前将其溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。\n[0445] 注射制剂(例如，无菌的注射水或油悬浮液)可以按照已知技术、使用合适的分散\n剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是无菌注射溶液、悬浮液或乳液(在无\n毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如在1,3-丁二醇中的溶液)。在可以使用的可接\n受的赋形剂和溶剂之中，可以使用水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的\n不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成\n的甘油一酯或甘油二酯。另外，在注射制剂中使用脂肪酸，例如油酸。\n[0446] 口服固体剂型包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将一或\n多种本发明的化合物与至少一种惰性可药用载体(例如枸橼酸钠或磷酸氢钙)和/或下列\n混合：a)填料或膨胀剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和水杨酸；b)粘合剂，例如羧甲纤维素，海藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如丙三醇；\nd)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻\n滞剂，例如石蜡烃；f)吸收促进剂，例如季胺化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘\n油酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固\n体聚乙二醇，月桂基磺酸钠和其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含\n缓冲剂。\n[0447] 类似类型的固体组合物也可以在软和硬填充的明胶胶囊(使用乳糖或奶糖以及\n高分子量聚乙二醇)中用作填料。\n[0448] 片剂、糖锭、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如肠溶衣\n及药物配制领域中众所周知的其它包衣。它们可以任选包含遮光剂，并且还可以是仅仅、或\n在肠道的某一部分中以延缓方式释放活性组分的组合物。可用于延缓释放活性剂的材料的\n例子可以包括聚合物和石蜡。\n[0449] 口服液体剂型包括可药用乳剂，微乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。除了活\n性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，\n增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，\n1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。\n[0450] 除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、\n甜味剂、调味剂和芳香剂。\n[0451] 本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂，糊剂，乳膏剂，洗剂，凝胶剂，粉\n剂，溶液剂，喷雾剂，吸入剂或贴片。在无菌条件下，将所需要的本发明化合物与可药用载体\n和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼睛制剂、耳滴液、眼膏、粉剂和溶液剂也包括在本发\n明范围之内。\n[0452] 除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以包含动物和\n蔬菜脂肪，油，石蜡，石蜡烃，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷，膨润土，硅酸，滑石粉和氧化锌或其混合物。\n[0453] 除了本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂还可以包含乳糖，滑石粉，硅酸，氢氧化\n铝，硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含通常的发射剂，例如氯氟\n烃。\n[0454] 也可以以脂质体形式给予本发明的化合物和组合物。如同本领域已知的那样，脂\n质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在水介质中的单或多层水合液晶形\n成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学可接受的和可代谢的脂质。除了本发明\n的化合物之外，脂质体形式的本发明组合物还可以包含稳定剂、防腐剂等等。在本发明的一\n个实施方案中，脂质是分开或一起使用的天然和合成的磷脂和胆碱磷脂(卵磷脂)。在本领\n域，形成脂质体的方法是已知的。参见，例如，Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, \nVolume XIV, Academic Press, New York, N. Y.,(1976), p 33 et seq.，本文以引证的\n方式结合其内容。\n[0455] 本发明化合物的局部给药剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件\n下，将活性化合物与可药用载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或发射剂混合。眼睛制剂、眼\n膏、粉剂和溶液剂也设计包括在本发明范围之内。本发明的含水液体组合物尤其是有效的。\n[0456] 在本发明的另一个实施方案中，直肠或阴道给药组合物是栓剂，其可以如下制备：\n将本发明的化合物与合适的无刺激性的载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂石蜡，其在\n环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此可以在直肠或阴道腔中融化，并且释放活性化\n合物。\n[0457] 组合物包含有效量的、与一或多种治疗合适的赋形剂配制的本发明化合物。治疗\n合适的赋形剂的例子包括但不局限于：糖，纤维素和它们的衍生物，油，二醇，溶液，缓冲剂，着色剂，防粘剂，涂布剂，甜味剂，调味剂，芳香剂，等等。\n[0458] 所使用的活性组分的有效剂量可以根据所使用的具体化合物、给药模式、所治疗\n的病症和所治疗病症的严重程度而变化。本领域技术人员可以容易地确定这种剂量。\n[0459] 当治疗或预防式(I)化合物所针对的疾病时，通常以每千克动物体重大约0.1毫\n克至大约100毫克的日剂量给予本发明化合物的时候，通常可以获得令人满意的效果，优\n选，以单一日剂量或每天两至六次的分开剂量形式给药，或以持续释放形式给药。对于大多\n数哺乳动物，总的日剂量是大约1.0毫克至大约1000毫克，优选，大约1毫克至大约50毫\n克。在70 kg成年人的情况下，总的日剂量通常是大约7毫克至大约350毫克。可以调节\n这种给药方案，以便提供最佳治疗响应。\n[0460] 本发明的方法\n[0461] 糖皮质激素是在很宽的组织和器官范围内调节多种生理学过程中起重要作用的\n甾体激素。例如，糖皮质激素是葡萄糖和脂类代谢的有效调节剂。过量的糖皮质激素作用\n可以导致胰岛素抵抗，II型糖尿病，血脂异常，内脏肥胖和高血压症。在人中，皮质醇和皮\n质酮分别是糖皮质激素的主要活性和非活性形式，而皮质酮和脱氢皮质酮是在啮齿类中的\n主要活性和非活性形式。\n[0462] 通过糖皮质激素与受体(例如糖皮质激素受体和盐皮质激素受体)的结合，引发\n糖皮质激素作用。通过与其受体结合，主要盐皮质激素醛甾酮控制在身体内的水和电解质\n平衡。然而，盐皮质激素受体对于皮质醇和醛甾酮都具有高亲合性。\n[0463] 虽然皮质醇是重要的和公认的消炎剂(J. Baxer，Pharmac. Ther., \n2,605-659(1976))，但如果存在大量数量，也具有不利影响。例如，皮质醇在肝中具有抗胰\n岛素的效果，导致胰岛素敏感性降低，并且增加糖原异生。因此，在异常高水平的皮质醇的\n存在下，已经患有葡糖耐量削弱的患者具有形成II型糖尿病的更大概率。\n[0464] 由于糖皮质激素是葡萄糖和脂类代谢的有效的调节剂，过度的糖皮质激素作用可\n以导致胰岛素抵抗、II型糖尿病、血脂异常、内脏肥胖和高血压症。本发明涉及给予治疗有\n效剂量的11β-HSD1抑制剂，用于治疗、控制、改善由皮质醇和/或其它皮质类甾醇的过量\n或无控数量或活性所介导的疾病和病症和/或延缓它们的发作。抑制11β-HSD1酶可以限\n制非活性皮质酮转化为活性皮质醇。如果存在过量数量，皮质醇可以导致或促成这些疾病\n和病症的症状。\n[0465] 糖皮质激素活性的调节异常与代谢失调有关系，包括II型糖尿病，代谢综合症，\nCushing's综合症，艾迪生病及其它疾病。糖皮质激素上调肝中的关键葡萄糖异生作用的\n酶，例如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酯酶(G6Pase)，因此，预期在该\n组织中降低局部糖皮质激素水平，可以改善II型糖尿病的葡萄糖代谢。11β-HSD1受体\n全身剔除小鼠和在油脂中过表达11β-HSD2(导致油脂中的活性糖皮质激素的水平降低)\n的小鼠比它们的野生型对应部分具有更好的葡萄糖控制能力(Masuzaki等人，Science, \n294,2166-2170(2001); Harris等人，Endocrinology, 142, 114-120(2001); Kershaw等\n人，Diabetes, 54, 1023-1031(2005))。因此，特异性11β-HSD1抑制剂可以用于治疗或预\n防II型糖尿病和/或胰岛素抵抗。\n[0466] 通过降低胰岛素抵抗和保持血清葡萄糖在正常浓度，本发明的化合物在治疗和预\n防常常伴有II型糖尿病和胰岛素抵抗的许多病症中也可以具有应用性，包括代谢综合症，\n肥胖，反应性低血糖和糖尿病性血脂异常。下列疾病、障碍和病症涉及II型糖尿病，并且可\n以通过用本发明化合物治疗可以对它们进行治疗、控制、预防和/或延缓它们的发作∶高\n血糖症，低葡糖耐量，胰岛素抵抗，肥胖，脂质代谢紊乱，血脂异常，高脂质血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，低HDL水平，高LDL水平，动脉粥样硬化和其后遗症，血管再狭窄，胰腺\n炎，腹位肥胖，神经变性疾病，视网膜病，肾病，神经病，代谢综合症及胰岛素抵抗是组成部\n分的其它病症。\n[0467] 腹位肥胖与葡萄糖耐受不良(Montaque等人，Diabetes，49，883-888(2000))、高\n胰岛素血症、高甘油三酯血症及代谢综合症(亦称综合症X)(例如，高血压，LDL升高和HDL\n降低)的其它因素密切相关。大量的动物数据支持HSD1在代谢综合症的发病原理中的作\n用。(Masuzaki等人，Science,294,2166-2170(2001); Paterson等人，Proc Natl. Acad. \nSci. USA, 101, 7088-93,(2004); Montague等人，Diabetes,49, 883-888(2000))。由此，\n给予有效量的11β-HSD1抑制剂可以用于治疗或控制代谢综合症。此外，独立于11β-HSD1\n抑制剂的治疗或预防性治疗NIDDM（非胰岛素依赖性糖尿病）的效果，通过控制过量的皮质\n醇，给予11β-HSD1抑制剂可以用于治疗或控制肥胖症。如果患者使用11β-HSD1抑制剂与\n控制饮食和锻炼的组合，用11β-HSD1抑制剂长期治疗也可有效用于延缓肥胖症的发作，\n或可以完全地预防它。有效的选择性11β-HSD1抑制剂在以代谢综合症为特征的糖皮质激\n素相关影响或任何下列相关病症的治疗中也应该具有治疗价值：高血糖症，低葡糖耐量，胰\n岛素抵抗，肥胖症，脂质障碍，血脂异常，高脂质血症，高甘油三酸酯血症，高胆固醇血症，低HDL水平，高LDL水平，动脉粥样硬化，血管再狭窄，胰腺炎，肥胖症，神经变性疾病，视网膜\n病，肾病，肝脂质沉着症或相关肝脏疾病和综合症X，及胰岛素抵抗是组成部分的其它障碍。\n[0468] 11β-HSD1在胰岛细胞（pancreatic islet cells）中表达，其中活性糖\n皮质激素对葡萄糖刺激的胰岛素分泌具有消极效果(Davani等人，Biol. Chem., \n10, 34841-34844(2000); Tadayyon 等 人，Expert Opin. Investig. Drugs, 12, \n307-324(2003); Billaudel等人，J. Endocrinol., 95, 315-20(1982))。据报道，脱氢\n皮质酮转化为皮质酮(通过11β-HSD1)可以抑制胰岛素从分离的鼠胰腺β-细胞中分\n泌。用11β-HSD1抑制剂培养分离的胰岛可以增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌。先前研究\n说明糖皮质激素可以降低体内胰岛素分泌(B. Billaudel等人，Horm. Metab. Res., 11, \n555-560(1979))，因此，在胰腺中抑制11β-HSD1酶可以增加葡萄糖刺激的胰岛素释放。\n[0469] 糖皮质激素可以与糖皮质激素受体(和可能的盐皮质激素受体)结合并将\n其活化，从而增强儿茶酚胺和血管紧张素II二者的血管收缩效果(Pirpiris等人，\nHypertension, 19, 567-574(1992); Kornel 等 人，Steroids, 58, 580-587(1993): \nWalker等人，Clin. Sci., 82, 597-605(1992))。11β-HSD1酶存在于血管平滑肌中，认为\n其可以与11β-HSD2一起控制收缩响应。在存在盐皮质激素受体的组织中存在高水平的皮\n质醇，可以导致高血压症。因此，给予治疗剂量的11β-HSD1抑制剂应该有效治疗或预防性\n治疗、控制和改善高血压症的症状。\n[0470] Cushing's综合症是危急生命的代谢病，其以糖皮质激素水平长期升高为特征，这\n种糖皮质激素水平升高起因于从肾上腺中内源性产生过量的皮质醇所引起，或起因于给予\n高剂量的外源性糖皮质激素(例如脱氢可的松或地塞米松)(作为抗炎症治疗方案的一部\n分)。典型的Cushingoid特征包括中心性肥胖症，糖尿病和/或胰岛素抵抗，血脂异常，高\n血压症，认知能力降低，痴呆，骨质疏松症，动脉粥样硬化，月样圆面容，水牛肩，皮肤变薄和失眠，还有其它的特征(Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. \nEdited by Kenneth Becker, Lippincott Williams and Wilkins Publishers, \nPhiladelphia, 723-8(2001))。因此，期望有效的选择性11β-HSD1抑制剂可有效用于治\n疗Cushing's疾病。\n[0471] 在患有Cushing's综合症的患者中也观察到皮质醇水平升高的效果(Orth等人，\nJ. Med., 332, 791-803(1995); Boscaro等人，Lancet, 357, 783-791(2001); Bertagna\nnd\n等人，Cushing’s Disease, In: Melmed, Ed., The Pituitary, 2 ed. Blackwell, \n592-612(2002)，其是以血液中高水平的皮质醇为特征。患有Cushing's综合症的患者常常\n形成许多II型糖尿病、肥胖症、代谢性综合症和血脂异常的症状，包括胰岛素抵抗，中心性\n肥胖症，高血压症，葡萄糖耐受不良，等等。\n[0472] 如上所述，11β-HSD1抑制剂可以有效治疗代谢性综合症的许多特征，包括高血压\n症和血脂异常。高血压症和血脂异常的组合有助于形成动脉粥样硬化，因此人们期望，给予\n治疗有效量的11β-HSD1抑制剂可以治疗、控制源于心血管疾病的动脉粥样硬化及其它代\n谢性综合症、延缓它们的发作和/或对其进行预防。\n[0473] 与局部和系统糖皮质激素治疗相关的一个显著的副作用是皮质类甾醇引起的青\n光眼。这种病症导致眼内压严重提高，会潜在导致失明(Armaly等人，Arch Ophthalmol, \n78, 193-7(1967); Stokes等人，Invest Ophthalmol Vis Sci., 44, 5163-7(2003))。在\n眼睛中产生大部分水状体的细胞是无色素的上皮细胞(NPE)。已经证明这些细胞可以表\n达11β-HSD1，与11β-HSD1的表达一致，并且发现水状体中的皮质醇∶皮质酮的比例升高\n(Rauz等人，Invest Ophthalmol Vis Sci., 42, 2037-2042(2001))。此外，已经表明，相\n对于患有青光眼但没有摄取外源性甾体的患者水状体中的皮质酮，具有升高的皮质醇水平\n(Rauz等人，QJM, 96, 481-490(2003))。用非选择性11β-HSD1和11β-HSD2抑制剂甘珀\n酸治疗患者4和7天，可以分别使眼内压显著地降低10%和17%，并且在眼睛内降低局部皮\n质醇产生(Rauz等人，QJM, 96, 481-490(2003))。因此，给予11β-HSD1特定抑制剂可以\n用于治疗青光眼。\n[0474] 在某些疾病状态中，例如肺结核、牛皮癣和应激反应，通常当事实上基于细胞\n的响应可以更有益于患者时，高糖皮质激素活性改变对体液响应的免疫应答。抑制\n11β-HSD1活性可以降低糖皮质激素水平，由此改变对基于细胞的响应的免疫应答(Mason, \nImmunology Today, 12, 57-60(1991); Rook, Baillier’s Clin. Endocrinol. Metab., \n13, 576-581(1999))。因此，给予11β-HSD1特异性抑制剂通常可以用于治疗肺结核、牛皮\n癣、应激反应，和高糖皮质激素活性改变对体液响应的免疫应答的疾病或病症。\n[0475] 已知糖皮质激素可导致各种皮肤相关的副作用，包括皮肤变薄和创伤愈合的\n缺陷(Anstead, Adv Wound Care, 11, 277-85(1998); Beer等人，Vitam Horm., 59, \n217-39(2000))。11β-HSD1在人皮肤纤维母细胞中表达，并且在皮肤血管收缩剂试验\n中已经表明，用非选择性的11β-HSD1和11β-HSD2抑制剂甘草酸进行局部治疗可以提\n高局部使用的氢化可的松的效能(Hammami等人，J. Clin. Endocrinol. Metab., 73, \n326-34(1991))。也已经公开了选择性11β-HSD1抑制剂对创伤愈合的有利效果(国际公\n开WO 2004/11310)。因此，期望有效的选择性11β-HSD1抑制剂可治疗由于过量的糖皮质\n激素活性所造成的创伤愈合或皮肤变薄。\n[0476] 过量的糖皮质激素可以降低骨骼矿物密度，并且增加骨折危险。这种效果主要\n通过抑制成骨细胞骨形成来介导，导致净骨质丧失(Kim等人，J. Endocrinol., 162, \n371-379(1999); Bellows等人，Bone, 23, 119-125(1998); Cooper等 人，Bone, 27, \n375-381(2000))。还已知糖皮质激素可以在哺乳动物中增加骨吸收和降低骨形成(Turner\n等人，Calcif. Tissue Int., 54, 311-5(1995); Lane等人，Med. Pediatr. Oncol., 41, \n212-6(2003))。在人骨均浆中的人成骨细胞的原始培养物中已经表明了11β-HSD1 mRNA\n表达和还原酶活性(Bland等人，J. Endocrinol., 161, 455-464(1999); Cooper等人，\nBone, 23, 119-125(2000); Cooper等人，J. Bone Miner. Res., 17, 979-986(2002))。\n在从整形手术中获得的手术的外植体中，在青年和老年供体之间，发现11β-HSD1在成\n骨细胞的原始培养物中的表达提高了大约3倍(Cooper等人，J. Bone Miner. Res., \n17, 979-986(2002))。糖皮质激素(例如脱氢可的松和地塞米松)通常还用于治疗各\n种炎症性病症，包括关节炎、炎症性肠病和哮喘。这些甾体药剂已经表明在人成骨细\n胞中提高11β-HSD1 mRNA的表达和活性(Cooper等人，J. Bone Miner. Res., 17, \n979-986(2002))。在原始成骨细胞和MG-63骨肉瘤细胞中已经显示了类似的结果，其中\n炎症性细胞素TNFα和IL-1β提高11β-HSD1 mRNA表达和活性(Cooper等人，J. Bone \nMiner. Res., 16, 1037-1044(2001))。这些研究说明，由于过量的糖皮质激素水平或活性\n的结果，在骨相关的不利状况形成的过程中，11β-HSD1起到潜在的重要作用。取自健康人\n志愿者(口服非选择性11β-HSD1和11β-HSD2抑制剂甘珀酸)的骨样品显示了骨吸收标\n记物的显著降低(Cooper等人，Bone, 27, 375-81(2000))。因此，给予11β-HSD1特异性\n抑制剂可用于防止由于糖皮质激素引起的或年龄依赖性的骨质疏松所造成的骨丧失。\n[0477] 研究已经表明，在海马的均浆中，出现脱氢和还原(Lakshmi等人，Endocrinol，\n128，1741-1748(1991))，并且在哺乳动物脑中表达11β-HSD1，公开的数据表明，糖皮\n质激素可以导致神经元变性和功能障碍(de Quervain等人，Hum Mol Genet., 13，\n47-52(2004)；Belanoff等人，J. Psychiatr. Res., 35，127-35(2001))。一些研究已经表\n明了海马神经元中的11β-HSD活性、免疫反应性和mRNA表达(Moisan等人，Endocrinol, \n127, 1450-1455(1990); Lakshmi等人，Endocrinol, 128, 1741-1748(1991); Sakai等\n人，J. Neuroendocrinol., 4, 101-106(1992))。给予11β-HSD抑制剂可以在海马中体内\n改变功能活性(Seckl等人，J. Endocrinol., 136, 471-477(1993))。在啮齿类和人中的\n证据说明，血浆糖皮质激素水平长期升高可以使认知功能削弱，这种削弱随着衰老而变得\n更严重(Issa等人，J. Neurosci., 10, 3247-3254(1990); Lupien等人，Nat. Neurosci., \n1, 69-73(1998): Yau等人，Neuroscience, 66, 571-581(1995))。脑中的长期过量\n皮质醇水平可以导致神经元丧失和神经元功能障碍(Kerr等人，Psychobiology, 22, \n123-133(1994); Woolley, Brain Res., 531, 225-231(1990); Landfield, Science, \n272, 1249-1251(1996))。此外，糖皮质激素引起的急性精神病说明了这种响应的更多的药\n理学诱导作用，并且当用这些甾体药剂治疗患者时，其是医生主要考虑的问题(Wolkowitz\n等人，Ann NY Acad Sci., 1032, 191-4(2004))。Thekkapat等人已经证明，11β-HSD1 mRNA\n在人海马、额侧皮层和小脑中表达，并且用非选择性的11β-HSD1和11β-HSD2抑制剂甘\n珀酸治疗老年糖尿病人，可以提高言语的流畅性和记忆(Thekkapat等人，Proc Natl Acad \nSci USA. 101, 6743-9(2004))。另外，Walker等人已经在胎儿海马细胞的原始培养物中\n检验了11β-HSD活性和其功能(美国专利US7,122,531; 美国专利US7,087,400; Rajan\n等人，J. Neurosci.,16, 65-70(1996))。\n[0478] 因此，可以通过用本发明化合物治疗来治疗、控制、预防或延缓CNS疾病、障碍和\n病症。给予治疗剂量的11β-HSD1抑制剂可以降低、改善、控制和/或预防病症，例如一\n般应激反应，神经变性，与衰老有关的认知缺陷，神经元功能障碍，痴呆，甾体引起的急性\n精神病，阿尔茨海默氏病症中的认知功能衰退和相关的痴呆，与衰老和神经变性相关的认\n知缺陷，痴呆，老年痴呆，AIDS痴呆，忧郁症，重度抑郁障碍，精神病性抑郁症，难治性忧郁\n症，焦虑症，恐慌病症，外伤后的精神紧张性障碍，Cushing's综合症中的认知功能衰退，\nCushing's综合症中的忧郁症，甾体引起的急性精神病，与糖尿病相关的认知缺陷，一般的\n注意力缺陷障碍，注意力缺陷机能亢进障碍(ADHD)，轻微的认知缺陷，甾体引起的急性精神\n病和精神分裂症。\n[0479] 相应地，一个实施方案是抑制11β-HSD1的方法，该方法包括：给予哺乳动物治疗\n有效量的式(I)的化合物。另一个实施方案是治疗或预防性治疗哺乳动物的上述病症。在\n哺乳动物中，该病症可以由过量的糖皮质激素作用介导。\n[0480] 另一个实施方案是治疗病症的方法，包括但不局限于：Cushing's综合症，非胰\n岛素依赖性II型糖尿病，胰岛素抵抗，肥胖症，脂质代谢紊乱(血脂异常)，代谢性综合\n症，高血糖症，低葡糖耐量，高脂质血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，低HDL水平，高\nLDL水平，动脉粥样硬化和其后遗症，血管再狭窄，胰腺炎，腹位肥胖症，视网膜病，肾病\n(nephropather)，神经病，高血压症，胰岛素抵抗是组成部分的其它病症，青光眼，关节炎，\n骨质疏松症，神经元功能障碍，神经变性，与衰老有关的认知缺陷，痴呆，阿尔茨海默氏疾\n病，阿尔茨海默氏疾病中的认知功能衰退和相关的痴呆，与衰老和神经变性有关的认知缺\n陷，痴呆，老年痴呆，AIDS痴呆，焦虑症，恐慌病症，外伤后的精神紧张性障碍，甾体引起的急性精神病，与糖尿病有关的认知缺陷，一般的注意力缺陷病症，注意力缺陷性机能亢进病症\n(ADHD)，轻微的认知缺陷，Cushing's综合症中的认知功能衰退，精神分裂症，忧郁症，重度\n抑郁病症，精神病性抑郁症，Cushing's综合症中的忧郁症，难治性忧郁症，甾体引起的急性\n精神病，及与皮质醇或糖皮质激素相关的其它疾病。\n[0481] 另一个实施方案提供了治疗患者的阿尔茨海默氏疾病的方法，并因此减少体征和\n症状。\n[0482] 为了治疗神经变性或神经精神病学的病症，该方法包括：给予需要这种治疗的患\n者(例如，哺乳动物，例如人)治疗有效量的本文所描述的任何化合物或其可药用盐。或者，\n该方法包括：给予患者治疗有效量的本文所描述的任何化合物或其可药用盐与治疗有效量\n的至少一种认知提高药物的组合。本文定义的“认知提高药物”是改善人脑的受损的认知\n能力(也就是思维、学习和记忆)的药物。认知提高药物通过改变神经化学品(例如，神\n经传递介质、酶和激素)的利用率、增加供氧、刺激神经生长或抑制神经损伤来起作用。认\n知提高药物的例子包括：提高乙酰胆碱的活性的化合物，例如但不局限于：乙酰胆碱受体\n激动剂(例如，烟碱α-7受体激动剂或别构调节剂，α4β2烟碱性受体激动剂或别构调节\n剂)，乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐，利凡斯的明和加兰他敏(galantamine))，丁酰\n胆碱酯酶抑制剂，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(例如，美金胺(Memantine))，\n活性-依赖性神经保护蛋白(ADNP)激动剂，血清素5-HT1A受体激动剂(例如，扎利罗登\n(xaliproden))，5-HT4受体激动剂，5-HT6受体拮抗剂，血清素1A受体拮抗剂，组胺H3受体\n拮抗剂，钙蛋白酶抑制剂，血管内皮生长因子(VEGF)蛋白或激动剂，营养生长因子，抗凋亡\n化合物，AMPA型谷氨酸盐受体活化剂，L型或N型钙通道阻断剂或调节剂，钾通道阻断剂，\n缺氧诱导因子(HIF)活化剂，HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂，消炎剂，淀粉状蛋白Aβ肽或\n淀粉状蛋白斑块的抑制剂，tau过磷酸化的抑制剂，磷酸二酯酶5抑制剂(例如他达拉非\n(tadalafil)，西地那非)，磷酸二酯酶4抑制剂，单胺氧化酶抑制剂，或其可药用盐。这种\n®\n认知提高药物的具体例子包括但不局限于：胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(Aricept), \n® ®\nrivastigmine(Exelon)，加兰他敏(Reminyl)，N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂，例如美金胺\n®\n(Memantine)(Namenda)。可以与本发明的化合物同时给予至少一种认知提高药物，或与本\n发明的化合物顺序给予(以任何顺序)。另外，当在上述治疗中使用时，认为本文所描述组\n合可以具有加和或协同效应。\n[0483] 在又一个实施方案中，本发明涉及预防(形成)疾病病症的方法，例如，神经变性\n病症或神经精神病学的病症。本文使用的术语“预防”疾病病症(通过给予本文所描述的\n任何化合物)，例如神经变性病症或神经精神病学的病症，是指在给予本文所描述化合物之\n后，不形成疾病或病症的可检测出的生理特征或症状。具体地说，本发明的方法包括：给予\n需要治疗的患者(例如，哺乳动物，例如人)治疗有效量的本文所描述的任何化合物或其可\n药用盐。或者，该方法包括：给予患者治疗有效量的本文所描述的任何化合物或其可药用盐\n与治疗有效量的至少一种认知提高药物的组合。\n[0484] 在又一个实施方案中，本发明涉及预防疾病病症发展(例如，恶化)的方法，例如，\n神经变性病症或神经精神病学的病症。该方法包括：给予需要治疗的患者(例如，哺乳动\n物，例如人)治疗有效量的本文所描述的任何化合物或其可药用盐。或者，该方法包括：给\n予患者治疗有效量的本文所描述的任何化合物或其可药用盐与治疗有效量的至少一种认\n知提高药物的组合。\n[0485] 在预防神经变性病症或神经精神病学病症的形成或发展的上述方法中，本领域技\n术人员已知的一或多种生物标志物、诊断试验或生物标志物与诊断试验的组合可用于确\n定：(1)患者是否处于形成一或多种神经变性病症或神经精神病学病症的危险之中；或(2)\n在先前诊断患有一或多种上述病症的患者中，神经变性病症或神经精神病学病症是否正在\n发展(例如，恶化)。\n[0486] 另一个实施方案提供了确定11β-HSD1抑制剂在治疗需要其的患者中是否有效\n的方法。这种方法可以用于确定11β-HSD1抑制剂的效果，包括未知或未证实具有这种效\n果的那些抑制剂。\n[0487] 式(I)化合物的制备\n[0488] 缩写∶Ac：乙酰基；AcSH：硫代乙酸；Bu：丁基；Cbz：苄氧羰基；CbzCl：苄氧羰基\n氯；DAST：(二乙基氨基)三氟化硫DMSO：二甲亚砜；DPPA：叠氮磷酸二苯酯；Et：乙基；\nEt3N：三乙胺；EtOH：乙醇；HPLC：高效液相色谱；LCMS：液相色谱/质谱；mCPBA：间氯过苯\n甲酸；Me：甲基；MeOH：甲醇；Ms：甲磺酰基；MsCl：甲磺酰氯；NaOMe：甲醇钠；NaSMe：甲硫醇钠；t-Bu：叔丁基；t-BuOH：叔丁醇。\n[0489] 如下所述的方法可以使用各种对映体。可以按照该部分、本发明的方法和实施例\n部分中所描述的合成方法，制备本发明的化合物。反应路线中所描述的某些基团只是举例\n说明包含在本发明内的某些取代基，并没有限制本发明范围的意思。代表性的方法示于\n(但不局限于)反应路线4-13中。\n[0490] 反应路线4\n[0491] \n[0492] 如反应路线4所述，式(4-4)和(4-5)的化合物，其中在本发明概述中定义了R1、\n2 3 4 5\nR、R、R、R和L，可以由式(4-1)的化合物制备。相应地，在溶剂例如乙醇中，用HCl处理，\n式(4-1)的腈可以转变为相应的式(4-2)的亚胺酸酯。制备式(4-2)化合物的进一步范例\n可以在美国专利申请US2006/0025614中得到。然后，可以在乙醇或磷酸盐缓冲液中用氰胺\n处理式(4-2)的化合物，提供式(4-3)的化合物。然后，可以在任选加热的溶剂中，例如乙\n1 2 1 2\n醇，用胺(R)(R)NH处理式(4-3)的化合物，得到式(4-4)的化合物。胺(R)(R)NH可商\n购、如下列反应路线所述制备或如下列所述制备∶J. Med. Chem., 50, 149-164(2007); \nBioorg. Med. Chem. Lett., 17, 527-532(2007); Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, \n5555-5560(2006); Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 5414-5419(2006); Bioorg. Med. \nChem. Lett., 16, 5408-5413(2006); J. Am. Chem. Soc., 75, 637-640(1953); J. Med. \nChem., 13, 926-935(1970); Australian J. Chem.,47, 1833-1841(1994); J. Org. \nChem., 33, 877-880(1968)。在类似的转化中，式(4-2)的化合物可以转变为式(4-5)的\n化合物。式(4-4)和(4-5)的化合物是代表性的式(I)的化合物。\n[0493] 反应路线5\n[0494] \n[0495] 如反应路线5所描述，式(4-4)、(5-3)和(5-4)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、\n5 6\nR、R和L如本发明概述中所定义，可以由式(5-1)的化合物制备。式(5-1)的化合物可\n以如下列所述制备：Sorensen等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 527-532(2007)。\n另外，式(5-1)化合物的制备描述在下列中：美国专利US7,528,282；7,511,175；\n7,435,833和7,217,838；美国申请公开2009/0054426, 2008/0312214, 2008/0076819, \n2006/0281773, 2005/0277747, 2006/0149070, 2007/0208001, 2007/0129345, \n2007/0167622, 2007/0066584, 2007/0088088； 国 际 公 开 WO 2007118185, WO \n2007111921, WO 2007145834, WO 2007145835, WO 2008088540, WO 2008011453, WO \n2008099145, WO 2008012532, WO 2008053194, WO 2008024892, WO 2008074384, WO \n2008052638, WO 2007124337, WO 2007127765, WO 2007127726, WO 2007127693, WO \n2007127704, WO 2007127688, WO 2007127901, WO 2007127763, WO 2007124329, WO \n2007124254, WO 2007107470, WO 2007101270, WO 2008069313, WO 2007084314, WO \n2008157752, WO 2008142859,WO 2008006703, WO 2008006702, WO 2007107550, WO \n2007115935, WO 2007051810, WO 2007051811, WO 2008110196, WO 2007144394, WO \n2008134221, WO 2008127924, WO 2006048750, WO 2007058346, WO 2007114124, WO \n2008142986, WO 2007114125, WO 2008101886, WO 2008101907, WO 2008101885, WO \n2008101914, WO 2008119017和美国专利申请US 11/697044，本文以引证的方式结合其全\n部内容。 当在加热溶剂(例如甲苯)中接触Lawesson's试剂时，式(5-1)的化合物可以转\n化为式(5-2)的硫代酰胺。然后，在乙酸汞(II)的存在下，任选在碱(例如三乙胺)的存\n6 6\n在下，在任选加热的溶剂(例如乙腈)中，用式H2N-R、H2N-CN或H2N-OR的胺处理式(5-2)\n的化合物，分别提供式(5-3)、(4-4)和(5-4)的化合物。式(5-3)、(4-4)和(5-4)的化合\n物是代表性的式(I)的化合物。\n[0496] 反应路线6\n[0497] \n[0498] 如反应路线6所示，式(6-5)的化合物，其中在本发明概述中定义了R1、R2、R3、R4、\nR5、L和W，可以由式(6-1)的化合物制备。式(6-1)的化合物，其中LG是离去基团，例如\n氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基，可以在碱(例如碳酸铯)的存在下，在任选加热\n的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，用H-L-R5处理，其中L是O或S，得到式(6-2)的化\n合物。随后在本领域已知的条件下进行水解，提供式(6-3)的化合物。使用本领域已知的\n酰胺键形成条件，使式(6-3)的化合物与胺(R1)(R2)NH偶合，得到式(6-4)的化合物。使用\n反应路线5所描述的方法，式(6-4)的化合物转变为式(6-5)的化合物。式(6-5)的化合\n物是代表性的式(I)的化合物。\n[0499] 反应路线7\n[0500] \n[0501] 如反应路线7所示，可以由化合物(7-1)制备化合物(7-7)。可以用两步使化合\n物(7-1)转化为化合物(7-2)。首先将胺保护，在这种情况下，显示苄氧羰基。然后利用\n本领域已知的方法将酯水解。如Tetrahedron Lett.,43,8687-8691(2002)所述，处理化\n合物(7-2)，得到化合物(7-3)。然后可以将化合物(7-3)水解，得到化合物(7-4)。然\n后，用三步可以使化合物(7-4)转变为化合物(7-5)(Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, \n527-532(2002))。在第一步中，将叔醇磺酰基化。而后用硫代乙酸取代。再安装保护基，得\n到化合物(7-5)。然后，可以用甲硫醇钠除去化合物(7-5)的乙酸酯基。与氯胺反应，随后\n用间氯过苯甲酸氧化，得到化合物(7-6)。使用本领域已知的方法，除去胺保护基，得到化合\n1 2\n物(7-7)。化合物(7-7)是代表性的(R)(R)NH，并且可以在反应路线4和6中使用。\n[0502] 反应路线8\n[0503] \n[0504] 如反应路线8所描述，可以由化合物(8-1)制备化合物(8-4)。如反应路线7所\n述，当从化合物(7-5)中除去乙酸部分时，制备化合物(8-1)。在碱的存在下，可以用甲基\n碘将化合物(8-1)甲基化，得到化合物(8-2)。可以用高硼酸钠将化合物(8-1)氧化，得到\n砜(8-3)。使用本领域已知的方法，除去胺保护基，得到化合物(8-4)。化合物(8-4)是代\n1 2\n表性的(R)(R)NH，并且可以在反应路线4和6中使用。\n[0505] 反应路线9\n[0506] \n[0507] 如Wilcox等人(J. Org. Chem., 29，2209-2211(1964))所述，可以制备化合物\n(9-1)。然后利用Wilcox等人(J. Org. Chem., 33，877-880(1968))所描述的方法，化合物\n(9-1)可以转变为化合物(9-2)。 然后用氨处理，化合物(9-2)可以转变为化合物(9-3)。\n或者，使用反应路线7所描述的方法，化合物(9-2)可以转化为式(9-4)和(9-6)的化合\n物。还可以使用反应路线8中的方法，化合物(9-2)转变为化合物(9-5)。化合物(9-3)、\n1 2\n(9-4)、(9-5)和(9-6)是代表性的(R)(R)NH，并且可以在反应路线4和6中使用。\n[0508] 如反应路线10所描述，可以由式(5-2)的化合物来制备式(5-3)、(4-4)和(5-4)\n的化合物。在溶剂(例如，热二氯甲烷)中，可以用三乙基氧 四氟硼酸盐处理式(5-2)的\n化合物，得到式(10-1)的化合物。然后可以如反应路线5所述，处理式(10-1)的化合物，\n得到式(5-3)、(4-4)和(5-4)的化合物。式(5-3)、(4-4)和(5-4)的化合物是代表性的式\n(I)的化合物。\n[0509] 反应路线10\n[0510] \n[0511] 反应路线11\n[0512] \n[0513] 如反应路线11所述，可以由式(11-1)的化合物制备式(11-2)和(11-4)的化合\n物。(11-1)的化合物，其中v是1或2，R''是烷基，P是氮保护基，通过除去所述保护基，可\n以转变为式(11-2)的化合物。本领域技术人员可以使所使用的保护基与去保护反应条件\n匹配。例如，当P是苄氧羰基时，在钯催化剂的存在下进行氢化，可以除去P。\n[0514] 还可以将(11-1)的化合物还原成相应的式(11-3)的醇。使用例如硼烷-四氢呋\n喃复合物，可以将式(11-1)化合物的酯部分还原，得到(11-3)化合物中的羟甲基。可以用\n试剂(例如Dess-Martin高碘烷)将式(11-3)的化合物氧化，产生中间体醛。随后用(二\n乙基氨基)三氟化硫(DAST)处理，将醛转变为二氟甲基部分。在合适的反应条件下，除去\n保护基P，提供式(11-4)的化合物。\n[0515] 式(11-2)和(11-4)的化合物是代表性的(R1)(R2)NH，并且可以在反应路线4和6\n中使用。\n[0516] 反应路线12\n[0517] \n[0518] 如反应路线12所示，式(11-1)的化合物还可以转变为式(12-3)和(12-4)的化合\n物。式(11-2)的化合物，其中v是1或2，R''是烷基，P是氮保护基，通过将酯部分水解，\n可以转变为式(12-1)的化合物。通过用试剂(例如草酰氯)处理，式(12-1)的化合物可\n以转变为相应的酰基氯。然后可以使中间体酰基氯与氨反应，得到式(12-2)的甲酰胺。在\n本领域技术人员已知的条件下除去保护基，提供式(12-3)的化合物。还可以用试剂(例如\n三氟乙酸酐)将式(12-2)的化合物脱水，将甲酰胺部分转变为氰基。除去保护基，提供式\n1 2\n(12-4)的化合物。式(12-2)和(12-4)的化合物是代表性的(R)(R)NH，并且可以在反应\n路线4和6中使用。\n[0519] 反应路线13\n[0520] \n[0521] 如反应路线13所描述，式(13-1)的化合物，其中R''是烷基，v是1或2，可以转\n变为式(13-3)的化合物。相应地，可以在Hunsdiecker反应条件下处理式(13-1)的化合\n物，将羧酸部分转变为相应的溴化物。随后接触氢氧化物，使溴化物转化为相应的醇，并且\n还将酯水解为式(13-2)的羧酸。在醇(例如叔丁醇)的存在下，通过用叠氮磷酸二苯酯处\n理，进行式(13-2)化合物的Curtius重排，提供中间体氨基甲酸叔丁基酯。通过用酸(例\n如盐酸或三氟乙酸)处理，除去叔丁氧羰基，得到式(13-3)的化合物。式(13-3)的化合物\n1 2\n是代表性的(R)(R)NH，并且可以在反应路线4和6中使用。\n[0522] 另外，在式(I)化合物的合成期间，可以使用氮保护基来保护氨基。这种方法和\n一些合适的氮保护基描述在Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，\nWiley and Sons，1999)中。例如，合适的氮保护基包括但不局限于：叔丁氧羰基(Boc)，苄\n氧羰基(Cbz)，苄基(Bn)，乙酰基和三氟乙酰基。更具体地说，通过用酸(例如三氟乙酸或\n盐酸)处理，可以除去Boc保护基。通过催化氢化可以除去Cbz和Bn保护基，通过多种条\n件(包括使用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，在含水有机或醇溶剂中)可以除去乙酰基和\n三氟乙酰基保护基。\n[0523] 利用有机合成领域技术人员众所周知的方法，可以分离和纯化本发明的化合物和\n中间体。分离和纯化化合物的常规方法的例子可以包括但不局限于：在固体载体(例如，\n硅胶、氧化铝或用烷基硅烷衍生的二氧化硅)上进行色谱，在高或低温下重结晶(任选用\n活性碳预处理)，薄层色谱，在各种压力下蒸馏，真空升华，研磨，例如，下面所描述的方法： "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition(1989), Furniss\n等人，pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England。\n[0524] 一些本发明的化合物具有至少一个碱性位点，由此可以用酸处理化合物，形成所\n需要的盐。例如，可以使化合物与酸在室温或高于室温的温度下反应，提供所需要的盐，使\n其沉积，冷却后，过滤收集。适合于该反应的酸的例子包括但不局限于：酒石酸，乳酸，琥珀\n酸，以及扁桃酸，邻苯代乳酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，碳酸，富马酸，葡糖酸，乙酸，丙酸，水杨酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，枸橼酸或羟丁酸，樟脑磺酸，苹果酸，苯乙酸，门冬氨酸，谷氨酸，等等。\n[0525] 本发明包括药学活性化合物，其可以是化学合成的或通过体内生物转化形成的式\n(I)化合物。\n[0526] 参考下列实施例和参考实施例，可以更好地理解本发明的化合物、组合物和方法，\n其仅仅用于举例说明，并不限制本发明的范围。\n实施例\n[0527] 双环胺的制备\n[0528] 双环胺中间体1(BAI-1)\n[0529] 1-(2-氯乙基)环己烷-1,4-二甲酸二甲基酯\n[0530] 在氮气氛围中，将新制备的二异丙基氨基锂(110.0 mL的正丁基锂(2.5 M溶液，\n在己烷中)和41.0 mL的二异丙胺在-30℃、在300 mL四氢呋喃中混合)冷却至-78℃，并\n搅拌30分钟。用30分钟逐滴加入无水六甲基磷酰胺(180 mL，1.0 mol)。用30分钟向得\n到的混合物中加入环己烷-1,4-二甲酸二甲基酯(50 g，0.25 mol)。搅拌1小时之后，用1\n小时加入1-溴-2-氯乙烷(21 mL，0.25 mol)。然后在-78℃下搅拌该混合物3小时，而后\n搅拌过夜，并升温至室温。向该反应混合物中加入HCl(3N，100 mL)，并将混合物搅拌10分\n钟。通过减压蒸发来除去溶剂。将水层用乙酸乙酯(3×150 mL)提取。将合并的提取物用\nHCl(3 N，2×100 mL)、水(200 mL)、饱和NaHCO3水溶液(100 mL)、盐水(2×100 mL)洗涤，\n用Na2SO4干燥。 浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。\n[0531] 双环胺中间体2(BAI-2)的制备\n[0532] 二环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲基酯\n[0533] 在氮气氛围中，将新制备的二异丙基氨基锂(110.0 mL的正丁基锂(2.5 M溶液，\n在己烷中)和41.0 mL的二异丙胺在-30℃、在150 mL四氢呋喃中混合)冷却至-78℃，并\n搅拌30分钟。在-78℃下，在氮气氛围中，将1-(2-氯乙基)环己烷-1,4-二甲酸二甲基\n酯(BAI-1，70 g，0.25 mol)和无水六甲基磷酰胺(180 mL，1.0 mol)在四氢呋喃(500 mL)\n中的混合物搅拌30分钟。通过传输管线，用1小时向此溶液中加入上述二异丙基氨基锂溶\n液。在-78℃下将得到的混合物搅拌2小时，而后加热至室温。在室温下搅拌过夜之后，加入\n饱和NH4Cl水溶液。将该混合物浓缩至1/2体积，而后用500 mL水稀释，并用己烷(3×300 \nmL)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。用己烷将粗品结晶，得到标题\n1\n化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3), δ ppm 3.65(s, 6H), 1.81(s, 12H); LCMS(ESI+) m/\n+\nz 227(M+H)。\n[0534] 双环胺中间体3(BAI-3)的制备\n[0535] 二环[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲基酯\n[0536] 在氮气氛围中，将新制备的二异丙基氨基锂(15 mL的正丁基锂(2.5 M溶液，在己\n烷中)和5 mL的二异丙胺在-30℃、在50 mL四氢呋喃中混合)冷却至-78℃，并搅拌30\n分钟。用10分钟向环戊烷-1,3-二甲酸二甲基酯(2.67 g，14.37 mmol)的四氢呋喃(12 \nmL)溶液中滴加入上面新的二异丙基氨基锂溶液(-75℃～-70℃)。然后除去冷浴，并将该\n混合物升温至0℃，并在该温度下保持20分钟，而后冷却至-80℃。用35分钟将溴氯乙烷\n(2 mL，24 mmol)的四氢呋喃(25 mL)溶液慢慢地加入到该反应混合物中(-75℃～-70℃)。\n然后将该反应溶液搅拌过夜，同时逐渐地升温至室温。通过加入饱和NH4Cl溶液(20 mL)来\n猝灭该反应。除去溶剂之后，加入200 mL乙酸乙酯。用2N HCl(120 mL×2)洗涤有机相，\n用盐水洗涤，而后用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱纯化残余物(用乙酸乙\n1\n酯/石油醚=1/10洗脱)，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 3.68(s, \n+\n6H), 2.02~2.03(m, 4H), 1.91(s, 2H), 1.68(s, 4H); LCMS(ESI+) m/z 213.1(M+H)。\n[0537] 双环胺中间体4(BAI-4)的制备\n[0538] 4-(甲氧羰基)二环[2.2.2]辛烷-1－甲酸\n[0539] 将二环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲基酯(BAI-2，22 g，0.1 mol)的甲醇(500 \nmL)溶液加热至轻微回流。用30分钟向此溶液中加入KOH(5.6 g，0.1 mol)的甲醇(100 \nmL)和水(10 mL)溶液。然后将该反应混合物回流24小时。冷却至室温之后，除去溶剂，\n并用水稀释。用乙酸乙酯(100 mL×2)提取水溶液，除去起始原料BAI-2，而后通过加入浓\nHCl将水层酸化至pH～3。形成沉淀，并用乙酸乙酯(250 mL×3)提取。用盐水洗涤合并的\n1\n提取物，用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.09(s \n+\n1H), 3.57(s, 3H), 1.70(s, 12H); LCMS(ESI+) m/z 213(M+H)。\n[0540] 双环胺中间体5(BAI-5)的制备\n[0541] 4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1－甲酸\n[0542] 使用BAI-4的制备中所描述的方法，由二环[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲基\n1\n酯(BAI-3)制备标题化合物。 H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 11.99(br, 1H), \n3.60(s, 3H), 1.90~1.92(m, 4H), 1.76(s 2H), 1.57~1.60(m, 4H); LCMS(ESI+) m/z \n+\n199.1(M+H)。\n[0543] 双环胺中间体6(BAI-6)的制备\n[0544] 4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯\n[0545] 向在甲苯(200 mL)中的4-(甲氧羰基)二环[2.2.2]辛烷-1－甲酸(BAI-4，11.0 \ng，0.05 mol)、三乙胺(7.5 g，0.075 mol)的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(16.5 g，0.06 \nmol)。回流搅拌2小时之后，加入苯甲醇(8.1 g，0.075 mol)，并将该混合物回流过夜。除\n去溶剂之后，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。 浓缩之后，用反相\n1\n快速色谱纯化残余物(30-60%甲醇，在水中)，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3), \nδ ppm 7.27~7.37(m, 5H), 5.02(s, 2H), 4.68(s, 1H), 3.63(s, 3H), 1.87(s, 12H); \n+\nLCMS(ESI+) m/z 318(M+H)。\n[0546] 双环胺中间体7(BAI-7)的制备\n[0547] 4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯\n[0548] 使用制备BAI-6所使用的方法，由4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1－甲酸\n+\n(BAI-5)制备标题化合物。LCMS(ESI+) m/z 304.1(M+H)。\n[0549] 双环胺中间体8(BAI-8)的制备\n[0550] 4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.2]辛烷-1－甲酸\n[0551] 向4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(BAI-6，10.3 g，\n32.5 mmol)的甲醇(200 mL)溶液中加入NaOH水溶液(50 mL，0.1 mol)。将该反应混合物\n回流2小时。除去溶剂后，用乙酸乙酯(50 mL×2)提取残余物。用浓HCl将水层调节至\npH=2，并用乙酸乙酯(200 mL×4)提取。用盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥，浓缩，\n1\n得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3), δ ppm 7.33~7.36(m, 5H), 5.03(s, 2H), \n+\n4.61(s, 1H),1.89(s, 12H); LCMS(ESI+) m/z 304(M+H)。\n[0552] 双环胺中间体9(BAI-9)的制备\n[0553] 4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.1]庚烷-1－甲酸\n[0554] 使用制备BAI-8所使用的方法，由4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.1]庚\n1\n烷-1-甲酸甲酯(BAI-7)制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 12.14(br, \n1H), 7.57(br, 1H), 7.31~7.37(m, 5H), 4.99(s, 2H), 1.83~1.93(m, 4H), 1.79(s, \n+\n2H), 1.55~1.64(m, 4H); LCMS(ESI+) m/z 290.1(M+H)。\n[0555] 双环胺中间体10(BAI-10)的制备\n[0556] (4-氨基甲酰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸苄基酯\n[0557] 在氮气氛围下，向用冰水浴冷却的4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.2]辛\n烷-1－甲酸(BAI-8，3.03 g，0.01mol)的无水CH2Cl2(80 mL)溶液中加入草酰氯(1.9 g，\n0.015 mol)。在室温下搅拌该混合物1小时。减压除去溶剂和过量的草酰氯。将得到的\n残余物溶于无水CH2Cl2(50 mL)中，并将NH3气体鼓入用冰浴冷却的此溶液中。在室温下\n将得到的混合物搅拌5分钟，并用CH2Cl2稀释。用水、盐水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥。浓\n1\n缩，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.31~7.36(m, 5H), 5.51(br, 2H), \n+\n5.03(s, 2H), 4.63(s, 1H),1.89(s, 12H); LCMS(ESI+) m/z 303(M+H)。\n[0558] 双环胺中间体11(BAI-11)的制备\n[0559] (4-氨基甲酰基二环[2.2.1]庚-1-基)氨基甲酸苄基酯\n[0560] 使用BAI-10的制备中所使用的方法，由4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.1]\n1\n庚烷-1－甲酸(BAI-9)制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3), δ ppm 7.30~7.36(m, \n5H), 5.74(br, 1H), 5.59(br, 1H), 5.07(s, 2H), 1.99~2.02(m, 6H), 1.75~1.77(m, \n+\n4H); LCMS(ESI+) m/z 289.1(M+H)。\n[0561] 双环胺中间体12(BAI-12)的制备\n[0562] (4-氰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸苄基酯\n[0563] 在0℃，向(4-氨基甲酰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸苄基酯(BAI-10，\n3.0g，0.01mol)的无水CH2Cl2(50 mL)溶液和三乙胺(3.03g，0.03mol)中加入三氟乙酸酐\n(3.15 g，0.015 mol)。加入完成之后，将该溶液升温至室温，并继续搅拌过夜。用CH2Cl2(100 mL)稀释之后，用饱和NaHCO3水溶液(50 mL×3)、水、盐水洗涤该溶液，并用硫酸钠干燥。蒸\n1\n发，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.33~7.36(m, 5H), 5.02(s, 2H), \n+\n4.60(s, 1H),2.01~2.05(m, 6H), 1.88~1.92(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z 285(M+H)。\n[0564] 双环胺1(BA-1)的制备\n[0565] 4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-腈\n[0566] 向(4-氰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸苄基酯(BAI-12，2.1 g，7.4 mmol)\n的甲醇(100 mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(100 mg)。在室温下向该搅拌反应混合物鼓入氢气\n1\n1小时。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(s, \n+\n2H), 1.98~2.02(m, 6H), 1.70~1.74(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z 151(M+H)。\n[0567] 双环胺2(BA-2)的制备\n[0568] 4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯\n[0569] 向4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(BAI-6，951 mg，\n3 mmol)的甲醇(50 mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(100 mg)。在室温下向该搅拌反应混合物\n1\n鼓入氢气1小时。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm \n3.64(s, 3H), 1.84~1.88(m, 6H), 1.73(s, 2H), 1.53~1.57(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z \n+\n184(M+H)。\n[0570] 双环胺3(BA-3)的制备\n[0571] 4-氨基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯\n[0572] 使用制备BA-2所描述的方法，由4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.1]庚\n+\n烷-1-甲酸甲酯(BAI-7)制备标题化合物。 LCMS(ESI+) m/z 170.1(M+H)。\n[0573] 双环胺中间体13(BAI-13)的制备\n[0574] [4-(羟甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸苄基酯\n[0575] 向用冰浴冷却的4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.2]辛烷-1－甲酸(BAI-8，\n1.0 g，3.3mmol)的无水四氢呋喃(10 mL)溶液中逐滴加入硼烷/四氢呋喃溶液(1M，1 mL)。\n放出氢气，并将得到的澄清溶液在室温下搅拌1小时。用水淬灭该反应，用K2CO3水溶液处\n理水相，并用乙酸乙酯(50 mL×3)提取。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，\n+\n得到标题化合物。LCMS(ESI+) m/z 290(M+H)。\n[0576] 双环胺中间体14(BAI-14)的制备\n[0577] [4-(羟甲基)二环[2.2.1]庚-1-基]氨基甲酸苄基酯\n[0578] 使用BAI-13的制备中所描述的方法，由4-{[(苄氧基)羰基]氨基}二环[2.2.1]\n1\n庚烷-1-甲酸甲酯(BAI-7)制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.31~7.36(m, \n5H), 5.06(s, 2H), 3.64(s, 2H), 1.92~1.93(m, 2H), 1.67~1.78(m, 4H), 1.43(s, \n+\n2H), 1.38~1.41(m, 2H); LCMS(ESI+) m/z 275.1(M+H)。\n[0579] 双环胺中间体15(BAI-15)的制备\n[0580] (4-甲酰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸苄基酯\n[0581] 向[4-(羟甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸苄基酯(BAI-13，1.00 g，3.5 \nmmol)的无水CH2Cl2(25 mL)溶液中分批加入Dess-Martin高碘烷(1.7 g，4.0 mmol)。澄清\n溶液变浑浊，并搅拌2小时。用CH2Cl2(100 mL)稀释该反应混合物，而后加入NaOH水溶液\n(1 N，10当量)。将得到的悬浮液搅拌30分钟。用CH2Cl2提取水层，并将合并的有机相用1N \n1\nNaOH水溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.44(s, 1H)7.31~7.37(m, 5H), 5.03(s, 2H), 4.66(s, 1H), 1.88~1.92(m, \n+\n6H), 1.71~1.75(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z 288(M+H)。\n[0582] 双环胺中间体16(BAI-16)的制备\n[0583] (4-甲酰基二环[2.2.1]庚-1-基)氨基甲酸苄基酯\n[0584] 使用制备BAI-15所使用的方法，由[4-(羟甲基)二环[2.2.1]庚-1-基]氨基\n+\n甲酸苄基酯(BAI-14)制备标题化合物。LCMS(ESI+) m/z 274.1(M+H)。\n[0585] 双环胺中间体17(BAI-17)的制备\n[0586] [4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸苄基酯\n[0587] 向(4-甲酰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸苄基酯(BAI-15，920 mg，3.2 \nmmol)的无水CH2Cl2(10 mL)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(516 mg，3.2 mmol)。在\n室温下搅拌该反应混合物2小时，并倒入水(10 mL)中。将得到的混合物搅拌30分钟。分离\n1\n有机层，并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物。 H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.32~7.35(m, 5H), 5.36(t, J=56.8Hz, 1H)5.03(s, 2H), \n+\n4.60(s, 1H), 1.85~1.89(m, 6H), 1.62~1.66(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z 310(M+H)。\n[0588] 双环胺中间体18(BAI-18)的制备\n[0589] [4-(二氟甲基)二环[2.2.1]庚-1-基]氨基甲酸苄基酯\n[0590] 使用BAI-17的制备中所描述的方法，由(4-甲酰基二环[2.2.1]庚-1-基)氨\n1\n基甲酸苄基酯(BAI-16)制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.33~7.36(m, \n5H), 5.78(t, J=56.7Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 1.83~1.96(m, 5H), 1.73~1.77(m, 5H); \n+\nLCMS(ESI+) m/z 296.1(M+H)。\n[0591] 双环胺4(BA-4)的制备\n[0592] 4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-胺\n[0593] 向[4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸苄基酯(BAI-17，600 mg，\n2 mmol)的甲醇(100 mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(100 mg)。在室温下向该搅拌反应混合物\n1\n鼓入氢气0.5小时。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm \n5.37(t, J=56.8Hz, 1H), 1.60~1.64(m, 6H), 1.52-1.56(m, 6H), 1.45(s, 2H)。\n[0594] 双环胺5(BA-5)的制备\n[0595] 4-(二氟甲基)二环[2.2.1]庚-1-胺\n[0596] 使用BA-4的制备中所描述的方法，由[4-(二氟甲基)二环[2.2.1]庚-1-基]\n1\n氨基甲酸苄基酯(BAI-18)制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 5.76(t, \nJ=56.7Hz, 1H), 2.01(s, 2H, 1.81~1.88(m, 2H), 1.61~1.65(m, 4H), 1.48~1.55(m, \n+\n2H), 1.44(s, 2H); LCMS(ESI+) m/z 162.1(M+H)。\n[0597] 双环胺6(BA-6)的制备\n[0598] 4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺\n[0599] 向(4-氨基甲酰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸苄基酯(BAI-10，780 mg，\n2.58 mmol)的甲醇(100 mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(100 mg)。在室温下向该搅拌反应混\n1\n合物中鼓入氢气2小时。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ \nppm 5.57(br, 2H), 1.84~1.88(m, 6H), 1.53~1.59(m, 6H)。\n[0600] 双环胺7(BA-7)的制备\n[0601] 4-氨基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺\n[0602] 使用BA-6的制备中所描述的方法，由(4-氨基甲酰基二环[2.2.1]庚-1-基)氨\n1\n基甲酸苄基酯(BAI-11)制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 6.96(s, 1H), \n6.74(s, 1H), 1.76~1.83(m, 2H), 1.50~1.55(m, 4H), 1.44(s, 2H), 1.40~1.42(m, \n+\n2H); LCMS(ESI+) m/z 155.1(M+H)。\n[0603] 双环胺中间体19(BAI-19)的制备\n[0604] 4-溴二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯\n[0605] 向4-(甲氧羰基)二环[2.2.2]辛烷-1－甲酸(BAI-4，0.424 mg，2 mmol)的丙\n酮(3 mL)悬浮液中加入酚酞。向该混合物中加入1M NaOH水溶液(大约2 mL，1当量)，直\n到该溶液的颜色变成红色为止。然后，加入AgNO3(340 mg，2 mmol)水溶液(0.5 mL)。过滤\n收集形成的沉淀，用水、丙酮和二乙醚洗涤，在100℃下真空干燥6小时。将获得的固体悬\n浮在己烷(5 mL)中，然后在室温下将溴(260 mg，1.62 mmol)逐滴加入到该反应混合物中。\n加入完成之后，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。过滤该反应混合物，除去固体，并将\n滤饼用己烷(100 mL)洗涤。用饱和NaHCO3洗涤合并的有机滤液，用MgSO4干燥，过滤，浓\n1\n缩，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 3.64(s, 3H), 2.18~2.27(m, 6H), \n+\n1.94~1.98(m, 6H); GCMS m/z 248(M+H)。\n[0606] 双环胺中间体20(BAI-20)的制备\n[0607] 4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1－甲酸\n[0608] 将4-溴二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(BAI-19，0.246 g，0.001 mol)在25 mL \n1%氢氧化钠溶液中回流24小时。冷却后，用6N盐酸酸化该反应溶液，并用醚(50 mL×6)\n提取。将合并的醚层用硫酸镁干燥，并浓缩至少量体积。用正己烷和二乙醚(40:10 mL)\n1\n重结晶，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.1.68-1.78(m, 6H), \n1.48-1.52(m, 6H), 4.00(s, 1H), 12.00(s, 1H)。\n[0609] 双环胺中间体21(BAI-21)的制备\n[0610] (4-羟基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯\n[0611] 向4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1－甲酸(BAI-20，340 mg，2 mol)的二 烷(5 mL)\n溶液中加入三乙胺(202 mg，2 mmol)、叠氮磷酸二苯酯(550 mg，2 mmol)和叔丁醇(3 g，40 \nmmol)。搅拌该反应混合物45分钟，在80℃搅拌过夜。然后减压浓缩该混合物。将残余物\n溶于30 mL乙酸乙酯中，而后用饱和NaHCO3和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，\n得到粗品标题化合物，其不用进一步纯化就可以用于下一步。\n[0612] 双环胺8(BA-8)的制备\n[0613] 4-氨基二环[2.2.2]辛-1-醇\n[0614] 向(4-羟基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(BAI-21，241 mg，1 mmol)\n的CH2Cl2(5 mL)溶液中加入1.14 g三氟乙酸(10 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。\n+\n减压除去溶剂，得到标题化合物的三氟乙酸盐。LCMS(ESI+) m/z 142(M+H)。\n[0615] N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚氨酸乙酯(CI-1)的制备\n[0616] 步骤A\n[0617] 2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯\n[0618] 向在乙腈中的苯酚(0.01 mol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.01 mol)的混合物\n中加入Cs2CO3(0.015mol)，并将该反应混合物回流过夜。除去溶剂之后，将残余物在乙酸\n乙酯和水之间分配。用1N NaOH水溶液、水和盐水洗涤有机层，而后用硫酸钠干燥。浓缩，\n1\n得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.21~7.25(m, 2H), 6.98(t, J=7.2Hz \n1H), 6.83~6.86(m, 2H), 4.23(q, J=7.2Hz 4H), 1.60(s, 6H), 1.24(t, J=7.2Hz 3H); \n+\nLCMS(ESI+) m/z 209(M+H)。\n[0619] 步骤B\n[0620] 2-甲基-2-苯氧基丙酸\n[0621] 向步骤A的2-甲基-2-苯氧基丙酸(0.05 mmol)的甲醇(200 mL)溶液中加入\nLiOH水溶液(150 mL，1mol)。将该反应混合物回流3小时。除去溶剂后，用乙酸乙酯(50 \nmL×2)提取残余物。用浓HCl将水层调节至pH=2，并用乙酸乙酯(200 mL×4)提取。用\n1\n盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)\nδ ppm 7.26~7.30(m, 2H), 7.06(t, J=7.2Hz 1H), 6.93~6.95(m, 2H), 1.61(s, 6H); \n+\nLCMS(ESI+) m/z 181(M+H)。\n[0622] 步骤C\n[0623] 2-甲基-2-苯氧基丙酰胺\n[0624] 在氮气氛围下，向用冰水浴冷却的步骤B的2-甲基-2-苯氧基丙酸(0.01 mol)的\n无水CH2Cl2(150 mL)溶液中加入草酰氯(1.9 g，0.015 mol)。在室温下搅拌该混合物1小\n时。减压除去溶剂和过量的草酰氯。将得到的残余物溶于无水CH2Cl2(50 mL)中，并将NH3\n气体鼓入用冰浴冷却的此溶液中。在室温下将得到的混合物搅拌5分钟，并用CH2Cl2稀释。 \n1\n用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)\nδ ppm 7.27~7.31(m, 2H), 7.08(t, J=7.6Hz 1H), 6.95~6.97(m, 2H), 5.98(s, 1H), \n+\n1.61(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 180(M+H)。\n[0625] 步骤D\n[0626] 2-甲基-2-苯氧基丙腈\n[0627] 在0℃，向步骤C的2-甲基-2-苯氧基丙酰胺(0.01 mol)的无水CH2Cl2(50 mL)和\n三乙胺(3.03 g，0.03 mol)溶液中加入三氟乙酸酐(3.1 5 g，0.015 mol)。加入完成之后，\n将该溶液升温至室温，并在环境温度下继续搅拌过夜。然后将该反应混合物回流3小时。冷\n却至室温后，用CH2Cl2(100 mL)稀释，该溶液用饱和NaHCO3水溶液(50 ml×3)、水和盐水洗\n1\n涤，用硫酸钠干燥。蒸发，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.32~7.36(m, \n2H), 7.14~7.20(m, 3H), 1.71(s, 6H)。\n[0628] 步骤E\n[0629] N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚氨酸乙酯\n[0630] 向用钠(0.02 mol)和乙醇(50 mL)新制备的乙醇钠的乙醇溶液中加入步骤D的\n2-甲基-2-苯氧基丙腈(0.05 mol)。在室温下搅拌该混合物过夜，而后加入乙酸(0.07 \nmol)，而后加入NH2CN(0.05 mol)。搅拌该混合物3小时，并将溶剂除去。用硅胶柱色谱\n1\n纯化残余物(移动相∶石油醚/乙酸乙酯=4:1～1:1)，得到标题化合物。H NMR(400 \nMHz, CDCl3)δ ppm 7.27(t, J=8.0Hz 2H), 7.05(t, J=7.2Hz 1H), 6.88~6.90(m, \n2H), 4.38(q, J=7.2Hz, 2H), 1.61(s, 6H), 1.39(t, J=7.2Hz, 3H); LCMS(ESI+) m/z \n+\n233(M+H)。\n[0631] 实施例1\n[0632] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基\n丙脒\n[0633] A-958549实施例1A\n[0634] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺\n[0635] 按照Sorensen等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532)所描述的方\n法，合成标题化合物。\n[0636] 实施例1B\n[0637] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基硫代丙酰\n胺\n[0638] 向实施例1A(0.76 g，2 mmol)的甲苯(25 mL)溶液中加入Lawesson's试剂(0.81 \ng，2 mmol)，而后在80℃下加热该反应混合物4小时。将该反应混合物减压浓缩，并将残余\n物在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。\n+\n用快速色谱纯化残余物(SiO2，0-40%乙酸乙酯/己烷)，提供标题化合物。MS(DCI) m/z \n+\n398(M+H)。\n[0639] 实施例1C\n[0640] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基\n丙脒\n[0641] 将实施例1B(0.46 g，2.0 mmol)的乙腈(20 mL)溶液用氰胺(0.12 g，2.9 mmol)、\n乙酸汞(II)(0.56 g，1.7 mmol)和三乙胺(0.33 mL，2.3 mmol)处理，并将反应混合物在\n80℃下加热18小时。然后将该混合物减压浓缩，并将残余物在饱和NaHCO3和乙酸乙酯之\n间分配。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并将残余物用快速色谱纯化(己烷-乙\n1\n酸乙酯，1:2)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.36-1.81(m, 16 H), \n1.97-2.09(m, 1 H), 2.15-2.28(m, 2 H), 4.01(s, 1 H), 4.51(s, 1 H), 7.16-7.35(m, \n+\n2 H), 7.57(dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1 H), 7.88(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI) m/z \n+\n406(M+H)。\n[0642] 实施例2\n[0643] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-(2-甲基苯基)乙脒\n[0644] 将E-2-氨基-5-羟基金刚烷(Jaroskova等人，Tetrahedron Letters 2006，\n47(46)，8063-8067)(0.35 g，2.0 mmol)和(E)-N-氰基-2-邻甲苯基亚氨逐乙酸乙酯\n(acetimidate，美国专利申请公开US2006/0025614)(0.42 g，2.0 mmol)的混合物在乙醇(1 \nmL)中、在80℃下搅拌16小时。在旋转蒸发器上浓缩该反应混合物，并用快速色谱纯化，使\n1\n用0-100%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，提供标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.38(d, J=12.9 Hz, 2 H), 1.55-1.90(m, 7 H), 1.93-2.20(m, 4 H), 2.30(s, 3 H), \n3.89(s, 2 H), 3.95(dd, J=6.3, 3.2 Hz, 1 H), 4.43-4.52(m, 1 H), 7.00(dd, J=5.1, \n+ +\n3.7 Hz, 1 H), 7.12-7.32(m, 3 H), 8.57(d, J=6.8 Hz, 1 H); MS(DCI) m/z 324(M+H). \nC21H27ClN2O3S2•0.5H2O的分析计算值:C,72.26; H, 7.88; N, 12.64.实测值: C, 72.82; \nH, 7.65, N, 13.08。\n[0645] 实施例3\n[0646] 1-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]环丁烷甲脒\n[0647] 实施例3A\n[0648] 1-(4-氯苯基)环丁烷甲亚氨酸（carbimidate）乙酯盐酸盐\n[0649] 在0℃下，向冷却的1-(4-氯苯基)环丁腈(5.0 g，26.1 mmol，Aldrich)和乙醇\n(2.3 mL，39.1 mmol)溶液中鼓入HCl气体30分钟。在4℃下静置24小时之后，浓缩该反应\n+ +\n混合物，并与二乙醚一起研磨。收集沉淀，干燥，获得标题化合物。MS(ESI) m/z 238(M+H)。\n[0650] 实施例3B\n[0651] 1 - ( 4 -氯苯基) - N-氰基环丁烷甲亚氨酸乙酯\n[0652] 向实施例3A(2.5 g，9.1 mmol)的乙腈(7 mL)溶液中加入磷酸一钠一水合物(5.0 \ng，36.5 mmol)、磷酸氢二钠七水合物(4.9 g，18.2 mmol)和氰胺(0.8 g，18.2 mmol)的水\n溶液(70.0 mL)。在室温下搅拌该反应混合物72小时，而后用二氯甲烷(3×30 mL)提取该\n+\n混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩，获得标题化合物。MS(ESI ) +\nm/z 263(M+H)。\n[0653] 实施例3C\n[0654] 1-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]环丁烷甲脒\n[0655] 将E-2-氨基-5-羟基金刚烷(Jaroskova等人，Tetrahedron Letters 2006，\n47(46)，8063-8067)(0.2 g，1.2 mmol)和实施例3B(0.3 g，1.2 mmol)的混合物在80℃\n下搅拌16小时。然后冷却该反应混合物，溶于二氯甲烷(2 mL)中，用柱色谱纯化，使用\nTM 1\nAnalogix® Intelliflash 280 (SiO2，0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到标题化合物。H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.29-1.46(m, 2 H), 1.52-1.69(m, 6 H), 1.71-1.82(m, \n2 H), 1.82-1.95(m, 2 H), 1.99-2.08(m, 1 H), 2.11-2.24(m, 2 H), 2.60-2.73(m, 2 \nH), 2.72-2.87(m, 2 H), 3.62-3.89(m, 1 H), 4.44(s, 1 H), 7.48(d, J=8.3 Hz, 2 \n+ +\nH), 7.66(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.70(d, J=8.7 Hz, 2 H)); MS(ESI) m/z 384(M+H). \nC22H26ClN3O的分析计算值:C, 68.83; H, 6.83; N, 10.95. 实测值:C, 69.05; H, 7.28; \nN, 10.46。\n[0656] 实施例4\n[0657] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒\n[0658] 实施例4A\n[0659] 2-(2,4-二氟苯基)亚氨逐乙酸乙酯盐酸盐\n[0660] 使用实施例3A所描述的方法，处理商购的2-(2,4-二氟苯基)乙腈(Aldrich)、\n+ +\nHCl气体和乙醇，只不过反应时间是72小时，获得标题化合物。MS(ESI) m/z 200(M+H)。\n[0661] 实施例4B\n[0662] N-氰基-2-(2,4-二氟苯基)亚氨逐乙酸乙酯\n[0663] 向实施例4A(7.0 g，29.7 mmol)的乙醇(100 mL)溶液中加入氰胺(1.25 g，29.7 \nmmol)的二乙醚(25 mL)溶液。在室温下搅拌该反应混合物3天。然后过滤该反应混合物，\n+ +\n并将滤液浓缩，获得标题化合物。MS(ESI) m/z 225(M+H)。\n[0664] 实施例4C\n[0665] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒\n[0666] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例4B替代实施例3B，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.30-1.45(m, 2 H), 1.55-1.73(m, 6 H), 1.74-1.94(m, \n2 H), 1.96-2.19(m, 3 H), 3.83-3.91(m, 1 H), 3.94(s, 2 H), 4.47(s, 1 H), \n7.10(td, J=8.5, 3.4 Hz, 1 H), 7.19-7.44(m, 2 H), 8.69(d, J=6.8 Hz, 1 H); \n+ +\nMS(ESI) m/z 346(M+H)。\n[0667] 实施例5\n[0668] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒\n[0669] 按照实施例3C所描述的方法，用N-氰基-2-(2-氟苯基)亚氨逐乙酸乙酯\n1\n(美国专利申请公开US2006/0025614)替代实施例3B，合成标题化合物。 H NMR(300 \nMHz, DMSO-d6)δ ppm 1.29-1.45(m, 2 H), 1.56-1.76(m, 6 H), 1.76-1.93(m, 2 H), \n1.95-2.19(m, 3 H), 3.85-3.92(m, 1 H), 3.97(s, 2 H), 4.47(s, 1 H), 7.19(d, 3 \n+ +\nH), 7.37(d, 1 H), 8.69(d, J=6.8 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 328(M+H).C19H22FN3O的分\n析计算值:C,69.70; H,6.77; N,12.83实测值:C,69.31; H, 6.87; N, 12.54。\n[0670] 实施例6\n[0671] (1E)-2-(2-氯代吡啶-3-基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒\n[0672] 实施例6A\n[0673] 2-(2-氯代吡啶-3-基)亚氨逐乙酸乙酯\n[0674] 在0℃下，向冷却的2-(2-氯代吡啶-3-基)乙腈(Synthesis(6)，528-30，1992)\n(1.7 g，11.1 mmol)、乙醇(1.0 mL，16.7 mmol)和二氯甲烷(25 mL)的溶液中鼓入HCl气\n体30分钟。在4℃下静置24小时之后，浓缩该反应混合物，并将残余物与二乙醚一起研磨。\n+ +\n收集沉淀，干燥，获得标题化合物。MS(ESI) m/z 199(M+H)。\n[0675] 实施例6B\n[0676] 2-(2-氯代吡啶-3-基)-N-氰基亚氨逐乙酸乙酯\n[0677] 使用实施例4B所描述的方法，处理实施例6A和氰胺(Aldrich)，获得标题化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 224(M+H)。\n[0678] 实施例6C\n[0679] (1E)-2-(2-氯代吡啶-3-基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒\n[0680] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例6B替代实施例3B，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.30-1.47(m, 2 H), 1.56-1.73(m, 6 H), 1.76-1.92(m, \n2 H), 1.97-2.19(m, 3 H), 3.90-3.98(m, 1 H), 4.05(s, 2 H), 4.48(s, 1 H), \n7.46(dd, J=7.5, 4.7 Hz, 1 H), 7.62(dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.36(dd, J=4.6, 1.9 \n+ +\nHz, 1 H), 8.74(d, J=6.4 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 345(M+H). C18H21ClN4O∙0.05H2O的\n分析计算值:C,62.53; H,6.15; N, 16.20实测值:C,62.13; H, 6.02; N, 16.58。\n[0681] 实施例7\n[0682] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒\n[0683] 实施例7A\n[0684] 2-(4-氯苯氧基)亚氨逐乙酸乙酯盐酸盐\n[0685] 使用实施例4A所描述的方法，处理商购的2-(4-氯苯氧基)乙腈(Aldrich)、HCl\n+ +\n气体和乙醇，获得标题化合物。MS(ESI) m/z 214(M+H)。\n[0686] 实施例7B\n[0687] 2-(4-氯苯氧基)-N-氰基亚氨逐乙酸乙酯\n[0688] 使用实施例4B所描述的方法，处理实施例7A和氰胺(Aldrich)，获得标题化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 239(M+H)。\n[0689] 实施例7C\n[0690] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]乙脒\n[0691] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例7B替代实施例3B，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.30-1.42(m, 2 H), 1.55-1.70(m, 6 H), 1.73-1.84(m, \n2 H), 1.95-2.15(m, 3 H), 3.78-3.90(m, 1 H), 4.47(s, 1 H), 4.93(s, 2 H), \n+\n6.90-7.10(m, 2 H), 7.31-7.49(m, 2 H), 8.60(d, J=5.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n360(M+H)。 C19H22ClN3O2∙0.1H2O的分析计算值:C, 63.10; H, 6.19; N, 11.62。 实测\n值:C, 62.82; H, 6.32; N, 11.43。\n[0692] 实施例8\n[0693] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙脒\n[0694] 实施例8A\n[0695] 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙亚氨酸乙酯盐酸盐\n[0696] 使用实施例4A所描述的方法，处理商购的2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙腈\n+ +\n(Maybridge)、HCl气体和乙醇，获得标题化合物。MS(ESI) m/z 242(M+H)。\n[0697] 实施例8B\n[0698] 2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚氨酸乙酯\n[0699] 使用实施例3B所描述的方法，处理实施例8A和氰胺(Aldrich)，获得标题化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 267(M+H)。\n[0700] 实施例8B的另一个制备方法\n[0701] 按照N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚氨酸乙酯(CI-1)的制备中所描述的方法，\n用4-氯酚替代苯酚，也可以制备实施例8B。\n[0702] 实施例8C\n[0703] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙脒\n[0704] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例8B替代实施例3B，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.31-1.48(m, 2 H), 1.57-1.77(m, 8 H), 1.64(s, 6 \nH), 1.94-2.04(m, 1 H), 2.14-2.25(m, 2 H), 3.90-4.02(m, 1 H), 4.50(s, 1 H), \n+\n6.96-7.06(m, 2 H), 7.32-7.43(m, 2 H), 7.57(d, J=6.8 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n388(M+H)。 C21H26ClN3O2∙0.25H2O的分析计算值:C, 64.28; H, 6.81; N, 10.71。 实测\n值: C, 64.53; H, 6.70; N, 10.31。\n[0705] 实施例9\n[0706] 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]硫代丙酰胺\n[0707] 实施例9A\n[0708] 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙酰胺\n[0709] 按照Sorensen等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532)所描述的方\n法，合成标题化合物。\n[0710] 实施例9B\n[0711] 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]硫代丙酰胺\n[0712] 按照实施例1B所描述的方法，用实施例9A替代实施例1A，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.50-1.83(m, 10 H), 1.87-2.15(m, 7 H), 2.41(s, 2 \nH), 2.87(s, 3 H), 4.28-4.53(m, 1 H), 7.13-7.31(m, 2 H), 7.55(dd, J=10.0, 1.9 \n+\nHz, 1 H), 9.43(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 460(M+H)。 C21H27ClN2O3S2的分析计\n算值:C, 57.06; H, 6.38; N, 3.17。 实测值:C, 57.16; H, 6.50; N, 3.05。\n[0713] 实施例10\n[0714] (1E)-N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒\n[0715] 使用实施例2所描述的方法，处理实施例8B和(E)-4-氨基金刚烷-1-磺酰胺\n1\n(Sorensen等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007，17，527-532)，获得标题化合物。H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.54(m, 2 H), 1.65(s, 6 H), 1.70-1.82(m, 2 H), \n1.84-2.08(m, 7 H), 2.22-2.33(m, 2 H), 3.90-4.08(m, 1 H), 6.63(s, 2 H), 7.01(d, \n+\nJ=9.1 Hz, 2 H), 7.38(d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.67(d, J=6.3 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n451(M+H)。 C21H27ClN4O3S的分析计算值:C-55.93; H-6.03; N-12.42。 实测值: C-56.19; \nH-6.05; N-12.25。\n[0716] 实施例11\n[0717] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酸甲酯\n[0718] 实施例11A\n[0719] E-2-氨基-5-羧基金刚烷甲基酯\n[0720] 将E-2-氨基-5-羧基金刚烷甲基酯盐酸盐(Becker等人，Org. Process R & D，\n2008，12，1114-1118)(5 g，20.4 mmol)在饱和NaHCO3水溶液(60 mL)和二氯甲烷(100 mL)\n之间分配。将水层用二氯甲烷(3×50 mL)进一步提取。用无水Na2SO4干燥合并的有机提\n+ +\n取物，过滤，减压浓缩，获得标题化合物。MS(ESI) m/z 210(M+H)。\n[0721] 实施例11B\n[0722] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酸甲酯\n[0723] 使用实施例2所描述的方法，处理实施例8B和实施例11A，获得标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.58(m, 2 H), 1.62-1.68(m, 6 H), 1.68-1.84(m, \n4 H), 1.85-1.96(m, 5 H), 2.10-2.23(m, 2 H), 3.59(s, 3 H), 3.98-4.11(m, 1 H), \n+\n6.96-7.07(m, 2 H), 7.32-7.44(m, 2 H), 7.65(d, J=6.3 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n430(M+H)。 C23H28ClN3O3的分析计算值:C-64.25; H-6.56; N-9.77。 实测值:C-64.31; \nH-6.58; N-9.79。\n[0724] 实施例12\n[0725] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]硫代\n丙酰胺\n[0726] 实施例12A\n[0727] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(1E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]硫代\n丙酰胺\n[0728] 按照Sorensen等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532)所描述的方\n法，合成标题化合物。\n[0729] 实施例12B\n[0730] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]硫代\n丙酰胺\n[0731] 按照实施例1B所描述的方法，用实施例12A替代实施例1A，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.50-1.84(m, 10 H), 1.86-2.18(m, 8 H), 2.41(s, 2 \nH), 2.87(s, 3 H), 4.30-4.55(m, 1 H), 7.11-7.29(m, 1 H), 7.55(dd, J=10.0, 1.9 \n+\nHz, 1 H), 9.43(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 460(M+H)。 C21H27ClNFO3S2的分析\n计算值:C, 54.94; H, 5.92; N, 3.04。 实测值:C, 54.94; H, 6.11; N, 2.98。\n[0732] 实施例13\n[0733] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-甲氧基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚\n烷基]丙脒\n[0734] 将实施例9(200 mg，0.45 mmol)的乙腈(20 mL)溶液用O-甲基羟胺盐酸盐(94 \nmg，1.1 mmol)、乙酸汞(II)(216 mg，0.67 mmol)和三乙胺(0.12 mL，0.90 mmol)处理。将\n该反应混合物在80℃下加热18小时。然后将该混合物减压浓缩，并将残余物在饱和NaHCO3\n水溶液和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物\n1\n(己烷-乙酸乙酯，1:2)，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.36-1.70(m, \n10 H), 1.72-2.07(m, 9 H), 2.73-2.92(m, 3 H), 3.70(s, 3 H), 4.14(d, J=10.1 Hz, \n1 H), 5.32(d, J=10.1 Hz, 1 H), 6.95-7.04(m, 2 H), 7.25-7.39(m, 2 H); MS(DCI+) \n+\nm/z 455(M+H)。\n[0735] 实施例14\n[0736] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺\n[0737] 实施例14A\n[0738] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1－甲酸\n[0739] 向实施例11(0.48 g，1.1 mmol)的四氢呋喃(2 mL)、甲醇(4 mL)和水(4 mL)溶\n液中加入5N NaOH水溶液(1.1 mL，5.6 mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将该反应混合\n物浓缩至一半体积，将pH值调节至～5，并将该混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)提取。用无\n水Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩，获得标题化合物粗品形式，其不用额外\n+ +\n纯化就可以使用。MS(ESI) m/z 416(M+H)。\n[0740] 实施例14B\n[0741] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺\n[0742] 向实施例14A(0.37 g，0.9 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入1-羟基-苯\n并三唑水合物(0.16 g，1.1 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐\n(0.25 g，1.3 mmol)和30%氢氧化铵水溶液(1.0 mg，8.9 mmol)。在室温下搅拌该反应\n混合物16小时，而后用水(10mL)淬灭。将水层用二氯甲烷(3×20 mL)提取。将合并的\n有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物用柱色谱纯化，使用Analogix® \nTM 1\nIntelliflash 280 (SiO2，0-50%甲醇/乙酸乙酯(1/10)在己烷中)，获得标题化合物。H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.55(m, 2 H), 1.62-1.68(m, 6 H), 1.67-1.78(m, \n4 H), 1.82-1.94(m, 5 H), 2.08-2.20(m, 2 H), 3.98-4.06(m, 1 H), 6.74(s, 1 H), \n+\n6.96-7.06(m, 3 H), 7.33-7.45(m, 2 H), 7.62(d, J=6.7 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n415(M+H)。 C27H27ClN4O2的分析计算值:C-63.68, H-6.56, N-13.50。 实测值: C-63.35; \nH-6.53; N-13.06。\n[0743] 实施例15\n[0744] 1-(3-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]环丁烷甲脒\n[0745] 实施例15A\n[0746] 1-(3-氯苯氧基)环丁烷甲酸乙酯\n[0747] 向3-氯酚(7.5 g，58.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(125 mL)溶液中加入碳酸\n铯(28.3 g，87 mmol)，而后加入1-溴环丁烷甲酸乙酯(9.8 mL，58.0 mmol)。将该反应混\n合物在55℃下搅拌过夜。过滤除去固体，并将滤液减压浓缩。用柱色谱纯化(二氧化硅，庚\n+ +\n烷/乙酸乙酯，7:1)，得到1-(3-氯苯氧基)环丁烷甲酸乙酯。MS(ESI) m/z 255(M+H)。\n[0748] 实施例15B\n[0749] 1-(3-氯苯氧基)环丁烷羧酸\n[0750] 在室温下，将氢氧化锂一水合物(1.7 g，40.3 mmol)加入到实施例15A(4.7 g，\n13.4 mmol)的四氢呋喃(320 mL)和水(160 mL)悬浮液中。将该反应混合物在55℃下搅\n拌过夜。将该反应减压浓缩，除去四氢呋喃，通过加入1M HCl水溶液酸化至pH～3，同时\n冷却。过滤收集沉淀，在包含KOH的干燥器中干燥过夜。用庚烷重结晶，得到标题化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 227(M+H)。\n[0751] 实施例15C\n[0752] (1E)-2-(3-氯苯氧基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺\n[0753] 向E-2-氨基-5-羟基金刚烷(Jaroskova等人，Tetrahedron Letters 2006，\n47(46)，8063-8067)(0.25 g，1.5 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中加入实施例\n15B(0.34 g，1.5 mmol)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲四氟\n硼酸盐(0.72 g，2.2 mmol)和二异丙基乙胺(0.78 mL，4.5 mmol)。在室温下搅拌该反应混\n合物16小时，而后用水(10 mL)淬灭该反应混合物。分离得到的各层，并将水层用乙酸乙\n酯(3×20 mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物用\nTM\n柱色谱纯化，使用Analogix® Intelliflash 280 (SiO2，0-80%甲醇/二氯甲烷(1/10)在\n+ +\n二氯甲烷中)，获得标题化合物。MS(ESI) m/z 376(M+H)。\n[0754] 实施例15D\n[0755] 1-(3-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]环丁烷甲脒\n[0756] 按照实施例1B和实施例1C所描述的方法，用实施例15B替代实施例1A，合成标\n1\n题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.17-1.38(m, 2 H), 1.48-1.70(m, 7 H), \n1.80-2.04(m, 6 H), 2.05-2.17(m, 2 H), 2.82-2.95(m, 2 H), 3.89-4.01(m, 1 H), \n4.44(s, 1 H), 6.74-6.91(m, 2 H), 7.07(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32(t, J=8.2 Hz, 1 \n+ +\nH), 7.73-7.86(m, 1 H); MS(ESI) m/z 400(M+H)。\n[0757] 实施例16\n[0758] (E)-4-[(2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}硫代丙酰基)氨基]金刚\n烷-1-甲酸甲酯\n[0759] 实施例16A\n[0760] (E)-4-[(2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙羰基)氨基]金刚烷-1-甲\n酸甲酯\n[0761] 按照Patel等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，750-755)所描述的方法，\n合成标题化合物。\n[0762] 实施例16B\n[0763] (E)-4-[(2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}硫代丙酰基)氨基]金刚\n烷-1-甲酸甲酯\n[0764] 按照实施例1B所描述的方法，用实施例16A替代实施例1A，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.35-1.66(m, 10 H), 1.74-1.96(m, 7 H), 2.15(d, \nJ=2.4 Hz, 2 H), 3.58(s, 3 H), 4.16-4.37(m, 1 H), 4.63(s, 2 H), 7.57-7.69(m, 2 \n+\nH), 7.70-7.82(m, 2 H), 9.01(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 460(M+H)。\n[0765] 实施例17\n[0766] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯\n[0767] 按照实施例1C所描述的方法，用实施例16替代实施例1B，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.59(m, 4 H), 1.65(s, 6 H), 1.72-1.96(m, 7 \nH), 2.08(d, J=2.0 Hz, 2 H), 3.58(s, 3 H), 3.98(d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.70(s, 2 \nH), 7.51(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.57-7.69(m, 2 H), 7.71-7.82(m, 2 H); MS(DCI+) m/\n+\nz 478(M+H)。 C25H30N3F3O3•0.75H2O的分析计算值:C, 61.15; H, 6.47; N, 8.56。 实测\n值: C, 61.24; H, 6.22; N, 8.20。\n[0768] 实施例18\n[0769] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金\n刚烷基]丙脒\n[0770] 按照实施例1C所描述的方法，用实施例12替代实施例1B，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.52-1.64(m, 1 H), 1.69(s, 6 H), 1.75-2.19(m, \n10 H), 2.33(s, 2 H), 2.86(s, 3 H), 4.08(s, 1 H), 7.17-7.36(m, 2 H), 7.58(dd, \n+\nJ=8.5, 3.0 Hz, 1 H), 7.96(d, J=6.7 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 478(M+H)。\n[0771] 实施例19\n[0772] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷\n基]丙脒\n[0773] 按照实施例1C所描述的方法，用实施例9替代实施例1B，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.44-1.59(m, 1 H), 1.66(s, 6 H), 1.84-2.14(m, 10 \nH), 2.31(s, 2 H), 2.78-2.94(m, 3 H), 4.03(d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.96-7.07(m, \n+\n2 H), 7.33-7.46(m, 2 H), 7.68(d, J=6.4 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 450(M+H)。 \nC22H28N3O3S的分析计算值: C, 58.72; H, 6.27; N, 8.59。 实测值:C, 58.43; H, 6.43; \nN, 8.59。\n[0774] 实施例20\n[0775] N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]\n硫代丙酰胺\n[0776] 实施例20A\n[0777] N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]\n丙酰胺\n[0778] 按照Sorensen等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532)所描述的方\n法，合成标题化合物。\n[0779] 实施例20B\n[0780] N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]\n硫代丙酰胺\n[0781] 按照实施例1B所描述的方法，用实施例20A替代实施例1A，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.62(m, 3 H), 1.66(s, 6 H), 1.80-2.10(m, \n8 H), 2.31(s, 2 H), 4.24-4.48(m, 1 H), 6.63(s, 2 H), 7.07(d, J=8.3 Hz, 1 H), \n7.13-7.22(m, 1 H), 7.30-7.39(m, 1 H), 7.44(d, J=8.3 Hz, 1 H), 9.11(d, J=7.1 \n+\nHz, 1 H); MS(DCI+) m/z 493(M+H)。\n[0782] 实施例21\n[0783] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}硫代丙酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯\n[0784] 实施例21A\n[0785] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙酰基)氨\n基]金刚烷-1-甲酸甲酯\n[0786] 按照Becker等人(Org. Process R & D，2008，12，1114-1118)所描述的方法，合\n成标题化合物。\n[0787] 实施例21B\n[0788] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}硫代丙酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯\n[0789] 按照实施例1B所描述的方法，用实施例21A替代实施例1A，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.22-1.38(m, 6 H), 1.68(q, J=13.0 Hz, 4 H), \n1.81-2.06(m, 7 H), 2.19(s, 2 H), 3.32(s, 6 H), 3.52-3.76(m, 5 H), 4.24-4.42(m, \n1 H), 6.98(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.81(dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.42(d, J=1.7 Hz, \n+\n1 H), 10.23(d, J=7.8 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 525(M+H)。\n[0790] 实施例22\n[0791] 3-(4-氯苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2,2-二甲基丙脒\n[0792] 实施例22A\n[0793] 3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙腈\n[0794] 在0-5℃，向二异丙基氨基锂(11.0 mL，21.9 mmol，2 M，在四氢呋喃中，Aldrich)\n的四氢呋喃(100 mL)溶液中加入异丁腈(2.0 mL，21.9 mmol)。搅拌30分钟之后，在相同\n温度下加入1-(溴甲基)-4-氯苯(3.0 g，14.6 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液。在室温\n下搅拌2小时之后，用10%盐酸(50 mL)处理该反应混合物，减压浓缩，除去四氢呋喃。用\n乙酸乙酯(3×50 mL)提取浓缩物。将合并的有机提取物依次用NaHCO3水溶液(50 mL)和\n盐水(50 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。然后将残余物用柱色谱纯化，使用\nTM +\nAnalogix® Intelliflash 280 (SiO2，0-30%乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物。MS(DCI) \n+\nm/z 211(M+NH4)。\n[0795] 实施例22B\n[0796] 3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙亚氨酸乙酯盐酸盐\n[0797] 使用实施例4A所描述的方法，处理实施例22A、HCl气体和乙醇，获得标题化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 240(M+H)。\n[0798] 实施例22C\n[0799] 3-(4-氯苯基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2,2-二甲基丙脒\n[0800] 将E-2-氨基-5-羟基金刚烷(Jaroskova等人，Tetrahedron Letters 2006，\n47(46)，8063-8067)(59 mg，0.36 mmol)和3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙亚氨酸乙酯(碳\n酸氢盐洗涤实施例22B之后获得)(85 mg，0.36 mmol)的混合物在120℃下搅拌16小\n时。将该反应混合物冷却，溶于二氯甲烷(2 mL)中，用制备HPLC纯化(在Phenomenex® \nLuna® C8(2)5 um 100Å AXIA™柱(30mm×75mm)上，使用20%至95%乙腈/10 mM乙酸铵\n1\n的梯度，经过10分钟，流速50 mL/分钟)，提供标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.09-1.19(m, 2 H), 1.37(s, 6 H), 1.40-1.51(m, 2 H), 1.66-1.82(m, 4 \nH), 1.99-2.12(m, 7 H), 3.00(s, 2 H), 3.42-3.56(m, 1 H), 4.11(s, 1 H), 7.11(d, \n+ +\nJ=8.3 Hz, 2 H), 7.17-7.28(m, 2 H); MS(ESI) m/z 361(M+H)。\n[0801] 实施例23\n[0802] (1E)-3-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2,2-二甲基丙脒\n[0803] 实施例23A\n[0804] 3-(4-氯苯基)-N-氰基-2,2-二甲基丙亚氨酸乙酯\n[0805] 使用实施例3B所描述的方法，处理实施例22A和氰胺(Aldrich)，获得标题化合\n+ +\n物。MS(ESI) m/z 265(M+H)。\n[0806] 实施例23B\n[0807] (1E)-3-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2,2-二甲基丙脒\n[0808] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例23A替代实施例3B，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18-1.32(m, 4 H), 1.35(s, 6 H), 1.50-1.70(m, 6 H), \n1.80-1.91(m, 1 H), 1.94-2.04(m, 2 H), 3.11(s, 2 H), 3.77-3.87(m, 1 H), 4.44(s, \n+\n1 H), 6.36(s, 1 H), 7.13(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.35(d, J=8.3 Hz, 2 H); MS(ESI) m/\n+\nz 386(M+H).C21H28ClN3O∙0.2乙酸乙酯的分析计算值:C-67.86; H-7.39; N-10.41.实测\n值C-67.48; H-7.51; N-10.17。\n[0809] 实施例24\n[0810] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1－甲酸\n[0811] 将实施例17(0.35 g，0.7 mmol)的甲醇∶四氢呋喃(1:1，10 mL)溶液用2N \nNaOH(0.5 mL，3.5 mmol)处理，并搅拌30小时。真空浓缩该反应混合物，用水稀释，酸化至\n1\npH～5，而后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物。H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.32-1.61(m, 3 H), 1.65(s, 6 H), 1.71-1.96(m, 8 H), \n2.06(s, 2 H), 3.89-4.04(m, 1 H), 4.70(s, 2 H), 7.51(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.63(d, \n+\nJ=8.3 Hz, 2 H), 7.69-7.87(m, 2 H), 12.12(s, 1 H); MS(DCI+) m/z 464(M+H)。\n[0812] 实施例25\n[0813] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酰胺\n[0814] 将实施例24(0.34 g，0.72 mmol)的CH2Cl2(20 mL)溶液用1H-苯并[d][1,2,3]\n1 3 3\n三唑-1-醇水合物(0.12 g，0.8 mmol)处理，而后用N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二\n甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.17 g，0.91 mmol)处理，并将反应混合物搅拌1小时。然\n后加入30% NH4OH水溶液(0.5 mL，3.6 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。真\n空浓缩该反应混合物，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。然后用盐水洗涤合并的有机\n层，干燥(MgSO4)，浓缩。用快速色谱纯化，使用0-18%乙醇/乙酸乙酯作为洗脱液，提供标\n1\n题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.39-1.58(m, 4 H), 1.61-1.90(m, 14 H), \n2.04(s, 2 H), 3.94(s, 1 H), 4.71(s, 1 H), 6.73(s, 1 H), 6.99(s, 1 H), 7.50(d, \n+\nJ=7.1 Hz, 1 H), 7.59-7.69(m, 2 H), 7.70-7.81(m, 2 H); MS(DCI+) m/z 463(M+H)。 \nC25H30N3F3O3 •0.2 H2O的分析计算值:C, 61.84; H, 6.36; N, 12.02。 实测值:C, 61.64; \nH, 6.34; N, 11.97。\n[0815] 实施例26\n[0816] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}硫代丙酰基)\n氨基]金刚烷-1－甲酸\n[0817] 将(E)-4-{2-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙酰基\n氨基}-金刚烷-1－甲酸(0.085 mmol，美国专利申请2005/0277647)、Lawesson's试剂\n(0.085 mmol)和甲苯的搅拌溶液加热至120℃，保持2小时。将该反应混合物冷却至23℃，\n并真空浓缩。使得到的残余物通过短的快速硅胶塞过滤，首先用二氯甲烷洗脱，而后用乙\n酸乙酯洗脱。对于所需要的产物用LCMS证实收集的馏份进行真空浓缩，并进一步用反相\n1\nHPLC纯化(YMC ODS Guardpak柱，乙腈/10 mM乙酸铵-水的梯度)，提供标题化合物。H \nNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ8.41(s, 1H), 7.80(m, 1H), 7.72(m, 1H), 6.97(d, J=8 Hz, \n1H), 3.81(m, 1H), 3.66(m, 4H), 2.54(m, 4H), 2.07-1.69(m, 11H), 1.65-1.50(m, \n+\n2H), 1.13(s, 6H); MS(APCI) m/z 511(M+H)。\n[0818] 实施例27\n[0819] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄\n基]氧基}丙脒\n[0820] 将实施例25的产物(73 mg，0.158 mmol)的二 烷/吡啶(1.5 mL/0.15 mL)溶\n液冷却至0℃，并用三氟乙酸酐(0.022 mL，0.158 mmol)处理。在室温下搅拌该反应混合物\n18小时，真空浓缩，而后在乙酸乙酯和盐水之间分配。用水(2 x 30 mL)洗涤有机层，干燥\n(MgSO4)，浓缩。用反相HPLC方法纯化，使用Phenomenex® Luna® C8(2)5 um 100Å AXIA™柱\n1\n(30mm×75mm)和10-100%乙腈和10 mM乙酸铵/水的梯度，提供标题化合物。H NMR(300 \nMHz, CDCl3)δ ppm 1.43-1.63(m, 9 H), 1.84-2.28(m, 10 H), 3.90-4.09(m, 1 H), \n4.58(s, 2 H), 6.98(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.45(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.63(d, J=8.1 Hz, \n+\n2 H); MS(DCI+) m/z 445(M+H)。\n[0821] 实施例28\n[0822] (E)-4-({(1E)-N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1-甲酸甲酯\n[0823] (E)-4-({2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲\n酯，按照Patel等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，750-755)所描述的方法，合成\n标题化合物。\n[0824] 实施例28B\n[0825] (E)-4-({2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基硫代丙酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酸甲酯\n[0826] 向实施例28A(2.1g，5 mmol)的四氢呋喃(25 mL)溶液中加入Lawesson试剂(2.04 \nmg，5 mmol)，并将反应混合物在50℃下加热4小时。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物\n在饱和NaHCO3和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用快速色\n+\n谱纯化残余物(SiO2，0-40%乙酸乙酯/己烷)，提供标题化合物。MS(DCI+) m/z 432(M+H)。\n[0827] 实施例28C\n[0828] (E)-4-({(1E)-N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1-甲酸甲酯\n[0829] 按照实施例1C所描述的方法，用实施例28B替代实施例1B，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.33-1.56(m, 4 H), 1.63(s, 6 H), 1.70-2.13(m, \n9 H), 3.58(s, 3 H), 3.67-3.79(m, 3 H), 3.97(d, J=4.4 Hz, 1 H), 4.50(s, 2 H), \n6.90-7.01(m, 2 H), 7.28-7.39(m, 2 H), 7.55(d, J=7.5 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z \n+\n440(M+H)。\n[0830] 实施例29\n[0831] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸甲酯\n[0832] 将实施例21(366 mg，0.7 mmol)在二氯甲烷(8 mL)中用1摩尔三乙基氧 四氟\n硼酸盐的二氯甲烷(1 mL，1 mmol)溶液处理。在45℃下搅拌该反应混合物18小时。真空\n浓缩该反应混合物，并将残余物溶于乙醇中，而后用氰胺(120 mg，2.8 mmol)和三乙胺(0.3 \nmL，2.2 mmol)处理。将该反应混合物在80℃下加热18小时，而后真空浓缩。将残余物在\n乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)有机层，真空浓缩。用快速色谱纯化(SiO2，0-10%乙\n1\n醇/乙酸乙酯)，提供标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.28-1.43(m, 6 H), \n1.51-2.20(m, 13 H), 2.54-2.64(m, 4 H), 3.60(s, 3 H), 3.66(s, 4 H), 4.14(s, 1 \nH), 6.99(d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.81(dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.42(s, 1 H), 8.67(d, \n+\nJ=5.6 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 533(M+H)。\n[0833] 实施例30\n[0834] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1－甲酸\n[0835] 按照实施例14A所描述的方法，用实施例29替代实施例11，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.12-1.33(m, 6 H), 1.53(d, J=12.5 Hz, 2 H), \n1.64-2.10(m, 12 H), 2.50-2.63(m, 4 H), 3.64(s, 4 H), 3.81(s, 1 H), 6.98(d, \nJ=8.8 Hz, 1 H), 7.26(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.80(dd, J=9.2, 2.7 Hz, 1 H), 8.41(s, \n+\n1 H); MS(DCI+) m/z 519(M+H)。\n[0836] 实施例31\n[0837] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺\n[0838] 按照实施例14B所描述的方法，用实施例30替代实施例14A，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.35(s, 6 H), 1.50-2.18(m, 13 H), 2.52-2.66(m, \n4 H), 3.67(s, 4 H), 4.11(s, 1 H), 6.74(s, 1 H), 6.99(d, J=9.2 Hz, 2 H), \n7.81(dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.42(s, 1 H), 8.66(d, J=7.5 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/\nz 518(M+H)+。 C26H34F3N7O的分析计算值: C, 60.34; H, 6.65; N, 18.94。实测值: C, \n60.34; H, 6.65; N, 18.55。\n[0839] 实施例32\n[0840] 6-({4,4-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]-5-硫代吡咯\n烷-3-基}甲氧基)烟腈\n[0841] 实施例32A\n[0842] 6-({4,4-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]-5-氧代吡咯\n烷-3-基}甲氧基)烟腈\n[0843] 按照下列参考文献中所描述的方法，合成标题化合物：Yeh等人，Bioorg. Med. \nChem. Lett. 2006，16，5555-5560。\n[0844] 实施例32B\n[0845] 6-({4,4-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]-5-硫代吡咯\n烷-3-基}甲氧基)烟腈\n[0846] 按照实施例28所描述的方法，用实施例32A替代实施例28A，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.97-1.13(m, 3 H), 1.18-1.39(m, 3 H), 1.61(t, \nJ=14.7 Hz, 2 H), 1.75-2.23(m, 10 H), 2.76-2.97(m, 3 H), 3.87(dd, J=10.9, 8.5 \nHz, 1 H), 4.13(dd, J=11.1, 7.9 Hz, 1 H), 4.28-4.64(m, 3 H), 6.85(d, J=8.7 Hz, \n1 H), 8.24(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 8.72(d, J=2.4 Hz, 1 H), 9.51(s, 1 H), \n+\n9.84(s, 1 H); MS(DCI+) m/z 474(M+H)。\n[0847] 实施例33\n[0848] (2Z)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺\n酰基)-2-金刚烷基]吡咯烷-2-亚基氰胺\n[0849] 按照实施例29所描述的方法，用实施例32替代实施例21，合成标题化合物。\n1\nH NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.23-1.36(m, 3 H), 1.52(s, 3 H), 1.56(s, 1 \nH), 1.68-2.25(m, 12 H), 2.43(s, 2 H), 2.57-2.74(m, 1 H), 3.64-4.06(m, 4 H), \n4.35-4.64(m, 2 H), 7.04(d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.18(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), \n+\n8.72(d, J=2.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 482(M+H)。\n[0850] 实施例34\n[0851] (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-硫代甲酰胺\n[0852] 按照实施例1B所描述的方法，用(S)-1-(3-氯-2-甲基苯磺酰)-N-环己基\n1\n哌啶-3-甲酰胺替代实施例1A，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.05-1.36(m, 5 H), 1.45-1.95(m, 9 H), 2.57-2.68(m, 1 H), 2.59(s, 3 H), 2.78(t, \n1 H), 2.99(t, J=11.5 Hz, 1 H), 3.48-3.70(m, 2 H), 4.01-4.33(m, 1 H), 7.46(t, \n+\nJ=7.9 Hz, 1 H), 7.80(t, J=8.3 Hz, 2 H), 9.88(d, J=7.5 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n415(M+H)。\n[0853] 实施例35\n[0854] (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N'-氰基-N-环己基哌啶-3-甲脒\n[0855] 向实施例34(200 mg，0.48 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中加入三乙基氧 四\n氟硼酸盐(0.96 mL，0.96 mmol，1 M，在二氯甲烷中)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然\n后将该反应混合物加热到50℃，再保持3天，同时继续搅拌。冷却该反应混合物，浓缩，在醚\n中研磨。将获得的产物溶于乙醇(2 mL)和氰胺(61 mg，1.4mmol)中，并加入三乙胺(0.2 \nmL，1.4 mmol)。在80℃下搅拌16小时之后，冷却该反应混合物，用水(10mL)稀释，并用乙酸\n乙酯(3 x 10 mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残\nTM\n余物用柱色谱纯化，使用Analogix® Intelliflash 280 (SiO2，0-100%乙酸乙酯/己烷)。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.04-1.34(m, 5 H), 1.44-1.91(m, 9 H), 2.60(s, 3 \nH), 2.60-2.70(m, 1 H), 2.83-2.98(m, 1 H), 3.08(t, J=11.4 Hz, 1 H), 3.64(t, 3 \nH), 7.47(t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.80(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.83-7.89(m, 1 H), \n+ +\n8.31(d, J=7.5 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 423(M+H)。 C20H27ClN4O2S的分析计算值: C, \n56.79; H, 6.43; N, 13.29。 实测值: C, 56.42; H, 6.41; N, 12.98。\n[0856] 实施例36\n[0857] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1－甲酸\n[0858] 本文描述了实施例14A的另一个制备方法。向实施例14B(50 mg，0.12 mmol)的\n1,4-二 烷(0.5 mL)溶液中加入5M盐酸/水(0.5 mL，2.5 mmol)。在60℃下搅拌6小时\n之后，冷却该反应混合物，用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 10 mL)提取。将合并的有\n机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物(在Phenomenex® \nLuna® C8(2)5 um 100Å AXIA™柱(30mm×75mm)上，使用10-95%(乙腈/0.1%三氟乙酸-水)\n1\n的梯度，流速50 mL/min，经过10分钟)，获得标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.46-1.57(m, 2 H), 1.65(s, 6 H), 1.69-1.77(m, 2 H), 1.77-1.82(m, 2 H), \n1.84-1.93(m, 5 H), 2.11-2.22(m, 2 H), 3.95-4.08(m, 1 H), 7.01(d, J=8.8 Hz, 2 \n+\nH), 7.38(d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.64(d, J=6.1 Hz, 1 H), 12.13(s, 1 H); MS(ESI) m/\n+\nz 416(M+H)。\n[0859] 实施例37\n[0860] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-甲基丙脒\n[0861] 按照实施例3C所描述的方法，分别用E-4-氨基-金刚烷-1-腈(国际公开WO \n2007/118185，2007年10月18日申请)和实施例8B替代E-2-氨基-5-羟基金刚烷和实施\n1\n例3B，合成标题化合物。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.50-1.61(m, 2 H), 1.65(s, \n6 H), 1.68-1.79(m, 2 H), 1.85-1.92(m, 1 H), 1.96-2.00(m, 2 H), 2.07-2.13(m, 4 \nH), 2.15-2.22(m, 2 H), 4.04(d, 1 H), 6.99(dt, 2 H), 7.34-7.43(m, 2 H), 7.63(d, \n+ +\nJ=6.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 397(M+H)。 C22H26ClN4O的分析计算值: C, 66.57; H, \n6.35; N, 14.12。 实测值: C, 66.39; H, 6.26; N, 14.22。\n[0862] 实施例38\n[0863] (1E)-2-(4- 氯 苯 氧 基)-N'- 氰 基 -N- 六 氢-2,5- 甲 桥 并 环 戊 二\n烯-3a(1H)-基-2-甲基丙脒\n[0864] 将3-降金刚烷胺盐酸盐(100 mg，0.58 mmol)、三乙胺(0.24 mL，1.73 mmol)和\n实施例8B(184 mg，0.69 mmol)在乙醇(2 mL)中的混合物、在80℃下搅拌16小时。然后\n冷却该反应混合物，浓缩，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(3 \nx 20 mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。用制备HPLC\n纯化残余物(在Phenomenex® Luna® C8(2)5 um 100Å AXIA™柱(30mm×75mm)上，使用\n50-95%(乙腈/10 mM三氟乙酸-水)的梯度，流速50 mL/min，经过10分钟)，获得标题化合\n1\n物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.58(m, 4 H), 1.64(s, 6 H), 1.85-2.16(m, \n6 H), 2.19-2.30(m, 2 H), 2.58(t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.96(dt, 2 H), 7.37(dt, 2 H), \n+ +\n8.06(s, 1 H); MS(ESI) m/z 358(M+H)。\n[0865] 实施例39\n3,7\n[0866] (1E)-N-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1 ]癸-4-基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰\n基-2-甲基丙脒\n3,7\n[0867] 将l-氮杂三环[3.3.1.1 )癸-4s-胺二盐酸盐(Synthesis，11，1080-2，1992)\n(80 mg，0.36 mmol)、三乙胺(0.15 mL，1.1 mmol)和实施例8B(142 mg，0.53 mmol)在乙醇\n(2 mL)中的混合物、在80℃下搅拌16小时。然后冷却该反应混合物，浓缩，用饱和NaHCO3\n水溶液(10mL)稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(3 x 20 mL)提取。将合并的有机提取物\n用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物(在Phenomenex® Luna® \nC8(2)5 um 100Å AXIA™柱(30mm×75mm)上，使用10-95%(乙腈/0.1%三氟乙酸-水)\n1\n的梯度，流速50 mL/min，经过10分钟)，获得标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.20-1.31(m, 3 H), 1.69(s, 6 H), 1.73-2.01(m, 4 H), 3.18-3.63(m, 6 H), \n4.19-4.31(m, 1 H), 6.96-7.03(m, 2 H), 7.32-7.43(m, 2 H), 7.87(d, J=5.4 Hz, 1 \n+ +\nH); MS(ESI) m/z 373(M+H)。\n[0868] 实施例40\n[0869] N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒\n[0870] 按照实施例39所描述的方法，用奎宁环-3-胺二盐酸盐(Aldrich)替代l-氮杂\n3,7 1\n三环[3.3.1.1 )癸-4s-胺二盐酸盐，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.18-1.31(m, 1 H), 1.59-1.73(m, 6 H), 1.72-1.99(m, 3 H), 2.23-2.37(m, 1 H), \n3.09-3.79(m, 6 H), 4.28-4.53(m, 1 H), 6.96-7.06(m, 2 H), 7.34-7.45(m, 2 H), \n+ +\n8.66-8.84(m, 1 H); MS(ESI) m/z 347(M+H)。\n[0871] 实施例41\n[0872] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-环辛基-2-甲基丙脒\n[0873] 按照实施例3C所描述的方法，用环辛胺(Aldrich)和实施例8B分别替代E-2-氨\n1\n基-5-羟基金刚烷和实施例3B，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.37-1.57(m, 7 H), 1.59(s, 6 H), 1.61-1.79(m, 7 H), 4.02-4.18(m, 1 H), 6.94(d, \n+\nJ=9.2 Hz, 2 H), 7.37(d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.43(d, J=8.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n348(M+H)。 C19H26ClN3O的分析计算值: C, 65.60; H, 7.53; N, 12.08。 实测值: C, \n65.70; H, 7.35; N, 11.97。\n[0874] 实施例42\n[0875] N-[外-二环[2.2.1]庚-2-基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒\n[0876] 按照实施例3C所描述的方法，用外-2-氨基降冰片烷(Aldrich)和实施例8B分别\n1\n替代E-2-氨基-5-羟基金刚烷和实施例3B，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.03-1.23(m, 3 H), 1.35-1.50(m, 3 H), 1.56-1.62(m, 6 H), 1.61-1.66(m, \n2 H), 2.18-2.23(m, 1 H), 2.24-2.33(m, 1 H), 3.68-3.83(m, 1 H), 6.88-7.00(m, \n+\n2 H), 7.32-7.44(m, J=9.2 Hz, 2 H), 8.13(d, J=5.8 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n332(M+H)。C18H22ClN3O的分析计算值: C, 65.15; H, 6.68; N, 12.66。实测值: C, 65.18; \nH, 6.91; N, 12.43。\n[0877] 实施例43\n[0878] (1E)-N-1-金刚烷基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒\n[0879] 按照实施例3C所描述的方法，用1-金刚烷胺(Aldrich)和实施例8B分别替代\n1\nE-2-氨基-5-羟基金刚烷和实施例3B，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.60-1.68(m, 6 H), 1.63(s, 6 H), 2.01-2.13(m, 9 H), 6.94-7.04(m, 2 H), 7.14(s, \n+ +\n1 H), 7.33-7.44(m, 2 H); MS(ESI) m/z 372(M+H)。 C21H26ClN3O的分析计算值: C, \n67.82; H, 7.05; N, 11.30。 实测值: C, 67.83; H, 6.87; N, 11.09。\n[0880] 实施例44\n[0881] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚\n烷-2-基]丙脒\n[0882] 实施例44A\n[0883] 2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]丙酰胺\n[0884] 按照下列参考文献中所描述的方法，合成标题化合物：Sorensen, B.,等人，\n+\nBioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532。MS(DCI+) m/z 410(M+H)。\n[0885] 实施例44B\n[0886] 2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]硫代丙酰胺\n[0887] 按照实施例1B所描述的方法，用实施例44A替代实施例1A，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.79(m, 10 H), 1.83-2.20(m, 7 H), 2.39(s, \n2 H), 2.87(s, 3 H), 4.32-4.49(m, 1 H), 7.02-7.24(m, 3 H), 7.22-7.45(m, 1 H), \n+\n9.42(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 426(M+H)。\n[0888] 实施例44C\n[0889] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚\n烷-2-基]丙脒\n[0890] 在室温下，将实施例44B(60 mg，0.14 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液用商购的三乙\n基氧 四氟硼酸盐(1 M溶液，在四氢呋喃中，0.21 mL，0.21 mmol)逐滴处理。将该反应混\n合物在45℃下搅拌16小时，而后真空浓缩。将乙醇(3 mL)加入到硫代亚胺酸盐中，并将该\n混合物用氰胺(24 mg，0.57 mmol)和三乙胺(43 mg，0.42 mmol)处理。将该反应混合物在\n80℃加热过夜。用反相HPLC方法纯化，使用Phenomenex® Luna® C8, 5μM 100Å AXIA™柱\n1\n(30mm×75mm)和10-100%乙腈和10 mM乙酸铵/水的梯度，提供标题化合物。H NMR(500 \nMHz, CDCl3)δ ppm 1.57-1.81(m, 6 H), 1.87(d, J=13.4 Hz, 2 H), 2.00-2.32(m, 9 \nH), 2.40(s, 2 H), 2.68-2.86(m, 3 H), 4.19(s, 1 H), 7.01-7.23(m, 4 H), 7.92(d, \n+\nJ=6.7 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 434(M+H)。\n[0891] 实施例45\n[0892] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚\n烷-2-基]丙脒\n[0893] 实施例45A\n[0894] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]丙酰胺\n[0895] 按照下列参考文献中所描述的方法，合成标题化合物：Sorensen, B.,等人，\nBioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532。\n[0896] 实施例45B\n[0897] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]硫代丙\n酰胺\n[0898] 按照实施例1B所描述的方法，用实施例45A替代实施例1A，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.85(m, 9 H), 1.87-2.20(m, 8 H), 2.40(s, \n2 H), 2.87(s, 3 H), 4.32-4.46(m, 1 H), 6.94-7.13(m, 1 H), 7.14-7.32(m, 1 H), \n+\n7.32-7.51(m, 1 H), 9.40(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 444(M+H)。C21H27NF2O3S2\n的分析计算值: C, 56.86; H, 6.14; N, 3.16。实测值: C, 57.61; H, 5.82; N, 3.11。\n[0899] 实施例45C\n[0900] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚\n烷-2-基]丙脒\n[0901] 按照实施例1C所描述的方法，用实施例45B替代实施例1B，合成标题化合\n1\n物。H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.39-1.77(m, 9 H), 1.86(t, J=14.0 Hz, 2 H), \n2.03-2.33(m, 8 H), 2.69-2.86(m, 3 H), 3.95-4.15(m, 1 H), 6.69-6.99(m, 2 H), \n+\n7.01-7.16(m, 1 H), 7.42(d, J=7.6 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 452(M+H)。\n[0902] 实施例46\n[0903] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.2]辛\n烷-1－甲酸\n[0904] 实施例46A\n[0905] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.2]辛\n烷-1-甲酸甲酯\n[0906] 使用实施例2所描述的方法，处理实施例8B和4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-甲\n酸甲酯(用碳酸氢盐水溶液洗涤4-甲氧羰基-二环[2.2.2]辛-1-基氯化铵盐所获得，\n+ +\nPrime Organics)，获得标题化合物。LCMS(ESI) m/z 404(M+H)。\n[0907] 实施例46B\n[0908] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.2]辛\n烷-1－甲酸\n[0909] 按照实施例14A所描述的方法，用实施例46A替代实施例11，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.62(s, 6 H), 1.72-1.88(m, 6 H), 1.90-2.06(m, 6 H), \n+\n6.92-7.01(m, 2 H), 7.25(s, 1 H), 7.34-7.42(m, 2 H), 12.09(s, 1 H); MS(ESI) m/\n+\nz 391(M+H)。\n[0910] 实施例46的另一个制备方法\n[0911] 使用实施例87所描述的方法，用实施例8B替代N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚\n氨酸乙酯(CI-1)，也可以制备标题化合物。用制备反相HPLC纯化[Waters 2767；Benetnach \n10-C18 20×250 mm，10µm；45-85%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分钟；在214和254 \nnm处检测]。\n[0912] 实施例47\n[0913] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.2]辛\n烷-1-甲酰胺\n[0914] 按照实施例14B所描述的方法，用实施例46B替代实施例14A，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.62(s, 6 H), 1.69-1.83(m, 6 H), 1.89-2.05(m, 6 \nH), 6.73(s, 1 H), 6.92-7.01(m, 2 H), 6.95(s, 1 H), 7.24(s, 1 H), 7.33-7.44(m, \n+ +\n2 H); MS(ESI) m/z 390(M+H)。\n[0915] 实施例47的第一个另一种制备方法\n[0916] 还使用实施例85所描述的方法，用4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(BA-6)\n替代4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-胺(BA-4)，制备实施例47。\n[0917] 实施例47的第二个另一种制备方法\n[0918] 将实施例8B(524 mg，2 mmol)和4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-腈(BA-1)(300 mg，\n2 mmol)混合，并在氮气氛围中将纯净的混合物加热至130℃，搅拌3小时。冷却后，将该混\n合物溶于少量的乙醇中，用制备反相HPLC纯化[Waters 2767；Benetnach 10-C18 20×250 \nmm，10µm；40-60%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分钟；在214和254 nm处检测]，得\n1\n到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 11.23(br, 1H), 9.72(s, 1H), 7.22(d, \nJ=8.5Hz, 2H), 6.88(d, J=8.6Hz, 2H), 4.03(s, 2H), 2.00~2.10(m, 12H), 1.50(s, \n+\n6H); LCMS(ESI+) m/z 389.7(M+H)。\n[0919] 实施例48(E)-4-({(1E)-2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]\n庚-3-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯\n[0920] 实施例48A\n[0921] 2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]-2-甲基丙酸\n甲酯\n[0922] 向(1R*,5S*,6R*)-6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷(Steiner, G.,等\n人，Heterocycles，1995，40，319-330)(1.0 g，1.3 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)\n溶液中加入碳酸钾(1.0 g，7.5 mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.4 mL，3.0 mmol，\nAldrich)。在80℃下搅拌16小时之后，冷却该反应混合物，并用水(30 mL)淬灭。用乙酸\n乙酯(3×50 mL)提取水层。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。\nTM\n然后将残余物用柱色谱纯化，使用Analogix® Intelliflash 280 (SiO2，0-50%乙酸乙酯/\n+ +\n己烷)，获得标题化合物。MS(ESI) m/z 308(M+H)。\n[0923] 实施例48B\n[0924] (E)-4-({2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基 )-3- 氮 杂 双 环 [3.2.0]\n庚-3-基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯\n[0925] 向实施例48A(0.44 g，1.4 mmol)的甲醇(4 mL)和水(4 mL)溶液中加入5N \nNaOH水溶液(1.4 mL，7.1 mmol)。在60℃下搅拌16小时之后，冷却该反应混合物，用3N \nHCl中和至pH～7，浓缩，获得粗品2-[(1S,5R,6S)-6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]\n庚-3-基]-2-甲基丙酸。\n[0926] 向上述酸(1.0 g，3.4 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25 mL)和四氢呋喃(25 mL)\n溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.6 g，3.9 mmol，Aldrich)、N-(3-二甲基氨基丙\n基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.8 g，4.1 mmol，Aldrich)、(E)-4-氨基金刚烷-1-甲酸甲酯\n盐酸盐(Becker，C.L.,等人，Org. Process R & D，2008，12，1114-1118)(0.8 g，3.4 mmol)和三乙胺(0.7 mL，5.1 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物16小时，而后用水(30 mL)淬\n灭。用二氯甲烷(3×50 mL)提取水层。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并\nTM\n减压浓缩。然后将残余物用柱色谱纯化，使用Analogix® Intelliflash 280 (SiO2，0-50%\n+ +\n乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物。MS(ESI) m/z 485(M+H)。\n[0927] 实施例48C\n[0928] (E)-4-({2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基 )-3- 氮 杂 双 环 [3.2.0]\n庚-3-基]-2-甲基硫代丙酰基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯\n[0929] 按照实施例1B所描述的方法，用实施例48B替代实施例1A，合成标题化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 501(M+H)。\n[0930] 实施例48D\n[0931] (E)-4-({(1E)-2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基)-3- 氮 杂 双 环 [3.2.0]\n庚-3-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯\n[0932] 向实施例48C(240 mg，0.48 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中加入三乙基氧\n四氟硼酸盐(1.5 mL，1.5 mmol，1 M，在二氯甲烷中，Aldrich)，并将混合物在50℃下搅拌\n3天。然后减压浓缩该反应混合物，并在醚中研磨。将获得的沉淀溶于乙醇(2 mL)和氰胺\n(60 mg，1.5 mmol)中，并加入三乙胺(0.2 mL，1.5 mmol)。在80℃下搅拌16小时之后，冷\n却该反应混合物，减压浓缩，并用水(10 mL)稀释。用乙酸乙酯(3×10 mL)提取水层。将\n合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。然后将残余物用柱色谱纯化，\nTM\n使用Analogix® Intelliflash 280 (SiO2，0-100%乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.40(s, 3 H), 1.41(s, 3 H), 1.57-1.69(m, 2 H), \n1.77-1.99(m, 10 H), 2.07-2.31(m, 4 H), 2.40-2.49(m, 2 H), 2.68-2.94(m, 4 H), \n3.60(s, 3 H), 4.11-4.20(m, 1 H), 7.24-7.30(m, 2 H), 7.33-7.40(m, 2 H), 8.84(d, \n+ +\nJ=8.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 510(M+H)。\n[0933] 实施例49\n[0934] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒\n[0935] 在惰性气氛中，向实施例8(50 mg，0.13 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中加入甲\n酸铵(81 mg，1.3 mmol)和10% Pd/C(2 mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，\n过滤，减压浓缩。将残余物用制备HPLC纯化(在Phenomenex® Luna® C8(2)5µm 100Å \nAXIA™柱(30mm×75mm)上，使用20%至95%乙腈/10 mM乙酸铵的梯度，经过10分钟，流\n1\n速50 mL/分钟)，提供标题化合物。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.34-1.47(m, \n2 H), 1.55-1.78(m, 9 H), 1.64(s, 6 H), 1.94-2.02(m, 1 H), 2.13-2.25(m, 2 \nH), 3.89-4.05(m, 1 H), 6.98(d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.12(t, J=7.3 Hz, 1 H), \n+ +\n7.27-7.41(m, 2 H), 7.59(d, J=6.7 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 354(M+H)。\n[0936] 实施例50\n[0937] (E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺\n1\n[0938] 按照实施例49所描述的方法，用实施例14B替代实施例8，合成标题化合物。H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.56(m, 2 H), 1.65(s, 6 H), 1.67-1.78(m, 4 \nH), 1.79-1.94(m, 5 H), 2.10-2.19(m, 2 H), 3.97-4.09(m, 1 H), 6.73(s, 1 H), \n6.95-7.04(m, 3 H), 7.08-7.17(m, 1 H), 7.29-7.40(m, 2 H), 7.65(d, J=6.8 Hz, 1 \n+ +\nH); MS(ESI) m/z 381(M+H)。\n[0939] 实施例51\n[0940] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙\n脒\n[0941] 实施例51A\n[0942] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰胺\n[0943] 向2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸(10.0 g，46.3 mmol，Chembridge)的二氯\n甲烷(200 mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(8.5 g，55.5 mmol，Aldrich)、N-(3-二\n甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.6 g，55.5 mmol，Aldrich)和氢氧化铵(54.0 \ng，463 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物16小时，而后用水(100 mL)淬灭。用二氯甲烷\n(3×100 mL)提取水层。用盐水、5%枸橼酸和盐水(各自100 mL)洗涤合并的有机提取物，\n+ +\n用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，获得标题化合物。MS(ESI ) m/z 233(M+NH4)。\n[0944] 实施例51B\n[0945] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙腈\n[0946] 在0℃，向实施例51A(0.9 g，4.0 mmol)的二氯甲烷(10 mL)和三乙胺(2.2 mL，\n15.8 mmol)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸酐(1.6 mL，11.9 mmol)。将该反应混合物升温至\n室温，搅拌三个小时，而后加入甲醇，猝灭反应。用饱和NaHCO3水溶液洗涤该反应混合物，用\n无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化，使用Analogix® Intelliflash \nTM 1\n280 (SiO2，0-100%甲醇/乙酸乙酯(1/10)在己烷中)，获得标题化合物。H NMR(300 MHz, \nDMSO-d6)δ ppm 1.71(s, 6 H), 7.08-7.18(m, 1 H), 7.36-7.49(m, 2 H)。\n[0947] 实施例51C\n[0948] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亚氨酸乙酯盐酸盐\n[0949] 在0℃下，向实施例51B(6.5 g，33 mmol)和乙醇(9.6 mL，165 mmol)的二氯甲\n烷(10 mL)冷却溶液中鼓入HCl气体30分钟。将该反应保持在冰箱中、在4℃下60小\n+\n时。然后浓缩该反应混合物，并与二乙醚一起研磨，获得标题化合物的沉淀。MS(ESI) m/z \n+\n244(M+H)。\n[0950] 实施例51D\n[0951] N-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亚氨酸乙酯\n[0952] 使用实施例3B所描述的方法，处理实施例51C和氰胺(Aldrich)，获得标题化合\n+ +\n物。MS(ESI) m/z 286(M+NH4)。\n[0953] 实施例51E\n[0954] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙\n脒\n[0955] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例51D替代实施例3B，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm .39-1.50(m, 2 H), 1.62(s, 6 H), 1.62-1.80(m, \n8 H), 1.99-2.10(m, 1 H), 2.14-2.25(m, 2 H), 3.93-4.04(m, 1 H), 4.50(s, 1 H), \n+\n7.01-7.18(m, 1 H), 7.25-7.49(m, 2 H), 7.82(d, J=6.4 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n390(M+H)。\n[0956] 实施例52\n[0957] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒\n[0958] 按照实施例3C所描述的方法，分别用E-4-氨基-金刚烷-1-腈(国际公开说明书\nWO 2007/118185，2007年10月18日申请)和实施例51D替代E-2-氨基-5-羟基金刚烷和实\n1\n施例3B，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.52-1.69(m, 2 H), 1.63(s, \n6 H), 1.72-1.83(m, 2 H), 1.87-2.25(m, 8 H), 2.42-2.61(m, 1 H), 3.99-4.15(m, 1 \nH), 7.02-7.15(m, 1 H), 7.23-7.35(m, 1 H), 7.35-7.46(m, 1 H), 7.88(d, J=6.7 Hz, \n+ +\n1 H); MS(ESI) m/z 390(M+H)。\n[0959] 实施例53\n[0960] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-甲基\n丙脒\n[0961] 实施例53A\n[0962] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯\n[0963] 将4-氯-2-氟苯酚(11.280g，77 mmol)、2-溴异丁酸乙酯(12.61 mL，85 mmol)和\n碳酸铯(37.6 g，115 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)中的混合物、在55℃下搅拌18\n小时。将反应混合物倒入盐水中，并用乙酸乙酯(2×250 mL)提取。用盐水洗涤合并的有机\n+\n相，干燥(MgSO4)，浓缩。粗品不用额外纯化就可以用于下一步。MS(DCI+) m/z 278(M+NH4)。\n[0964] 实施例53B\n[0965] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸\n[0966] 将实施例53A(18 g，70 mmol)在四氢呋喃(100 mL)和水(50 mL)的混合物中用\nLiOH(4.96 g，207 mmol)处理。在55℃搅拌该反应混合物过夜，而后减压浓缩，除去四氢\n呋喃。用乙酸乙酯(2×100 mL)提取碱性水层，提取出未反应的起始苯酚。将水层酸化至\npH～3，用乙酸乙酯(2×200 mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。粗\n+\n品不用额外纯化就可以用于下一步。MS(DCI+) m/z 233(M+H)。\n[0967] 实施例53C\n[0968] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酰胺\n[0969] 向实施例53B(14.6 g，62.8 mmol)的二氯甲烷(200 mL)溶液中加入N1-((乙基亚\n3 3\n氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(8.50 g，55.5 mmol)，并将反应混合\n物搅拌1小时。加入氢氧化铵(87 mL，628 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物16小时，而\n后用水(100 mL)淬灭。用二氯甲烷(3×100 mL)提取水层。用饱和NaHCO3、盐水(100 mL)\n洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物与己烷/乙酸乙酯(95/5)一起研\n+\n磨，提供标题化合物。MS(DCI+) m/z 232(M+H)。\n[0970] 实施例53D\n[0971] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙腈\n[0972] 在0℃，向实施例53C(8 g，34.5 mmol)的二氯甲烷(100 mL)和三乙胺(19.25 mL，\n138 mmol)溶液中加入三氟乙酸酐(缓慢加入，14.63 mL，104 mmol)。加入之后，将溶液升\n温至室温，并搅拌2小时，而后加入甲醇(20 mL)，猝灭反应。用饱和NaHCO3溶液洗涤该溶\nTM\n液，干燥(Na2SO4)，浓缩。用柱色谱纯化残余物，使用Analogix® Intelliflash 280 (SiO2，\n+\n0-60%乙酸乙酯/己烷)，提供标题产物。MS(DCI+) m/z 214(M+H)。\n[0973] 实施例53E\n[0974] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙亚氨酸乙酯盐酸盐\n[0975] 在0℃下，向实施例53D(7.2 g，33.7 mmol)的乙醇(75 mL)和二氯甲烷(30 mL)\n冷却溶液中鼓入HCl气体30分钟。将该反应保持在冰箱中24-72小时(利用LCMS检测)。\n然后浓缩该反应混合物，并将残余物与二乙醚一起研磨。过滤收集标题化合物。\n[0976] 实施例53F\n[0977] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚氨酸乙酯\n[0978] 将实施例53E(9.9 g，33.4 mmol)的乙腈(15 mL)溶液加入到单磷酸氢单钠水合\n物(18.32 g，134 mmol)和磷酸氢钠七水合物(17.92 g，66.9 mmol)的水(70 mL)溶液中，\n而后加入氰胺(2.81 g，66.9 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物55小时，而后用二氯甲烷\n(3×50 mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机提取物，过滤，浓缩，得到标题化合物。MS(DCI+) \n+\nm/z 302(M+NH4)。\n[0979] 实施例53G\n[0980] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-甲基\n丙脒\n[0981] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例53F替代实施例3B，E-4-氨基金刚\n烷-1-腈(国际公开WO 2007/118185，2007年10月18日申请)替代E-5-羟基-2-氨\n1\n基金刚烷，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.47-1.84(m, 9 H), \n1.85-2.29(m, 10 H), 4.02-4.17(m, 1 H), 7.12-7.35(m, 2 H), 7.47-7.66(m, 1 H), \n+\n7.85(d, J=6.8 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 415(M+H)。 C22H24N4ClFO的分析计算值: C, \n63.69; H, 5.83; N, 13.50。 实测值: C, 63.50; H, 5.89; N, 13.32。\n[0982] 实施例54\n[0983] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚\n烷-2-基]丙脒\n[0984] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例53F替代实施例3B，(E)-4-氨基\n金 刚 烷 -1-磺 酰 胺(Sorensen, B.,等 人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007，17，\n1\n527-532)替代E-5-羟基-2-氨基金刚烷，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.45-1.72(m, 8 H), 1.73-2.14(m, 10 H), 2.27(s, 2 H), 6.63(s, 2 H), \n7.17-7.37(m, 2 H), 7.49-7.68(m, 1 H), 7.89(d, J=6.7 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z \n+\n469(M+H)。C21H26N4ClFO3S的分析计算值:C, 63.69; H, 5.83; N, 13.50。 实测值:C, \n53.18; H, 5.95; N, 10.28。\n[0985] 实施例55\n[0986] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基\n丙脒\n[0987] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例53F替代实施例3B，合成标题化合\n1\n物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.43(d, J=13.2 Hz, 2 H), 1.56-1.81(m, 14 \nH), 1.93-2.07(m, 1 H), 2.19(s, 2 H), 4.01(d, J=7.1 Hz, 1 H), 4.50(s, 1 H), \n7.19-7.37(m, 2 H), 7.48-7.67(m, 1 H), 7.79(d, J=6.8 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z \n+\n406(M+H)。 C21H25N3ClFO2·0.25H2O的分析计算值:C, 61.46; H, 6.26; N, 10.24。 实\n测值:C, 61.76; H, 6.26; N, 10.17。\n[0988] 实施例56\n[0989] N-[(外)-二环[2.2.1]庚-2-基]-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒\n[0990] 按照实施例3C所描述的方法，用外-2-氨基降冰片烷(Aldrich)和实施例51D\n1\n分别替代E-2-氨基-5-羟基金刚烷和实施例3B，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, \nDMSO-d6)δ ppm 1.00-1.25(m, 4 H), 1.37, 1.38(s, 3 H), 1.40-1.55(m, 4 H), 1.56, \n1.58(s, 3 H), 1.61-1.67(m, 1 H), 2.08-2.31(m, 2 H), 3.51-3.60, 3.70-3.80(m, 1 \nH), 6.98-7.21(m, 2 H), 7.25-7.41(m, 2 H), 7.66, 8.27(d, J=6.4 Hz, d, J=6.8 Hz, \n+ +\n1 H); MS(ESI) m/z 334(M+H)。\n[0991] 实施例57\n[0992] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚\n烷-2-基]丙脒\n[0993] 使用实施例3C所描述的方法，处理实施例51D和(E)-4-氨基金刚烷-1-磺酰胺\n(Sorensen，B.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007，17，527-532)，获得标题化合物。 \n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.57(m, 2 H), 1.63(s, 6 H), 1.74-2.11(m, \n9 H), 2.22-2.32(m, 2 H), 3.96-4.06(m, 1 H), 6.64(s, 2 H), 7.08(t, J=7.8 Hz, 1 \n+\nH), 7.27-7.35(m, 1 H), 7.38-7.45(m, 1 H), 7.92(d, J=6.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n456(M+H)。\n[0994] 实施例58\n[0995] (1E)-2-[(5-氯 代 吡 啶-2-基 )氧 基 ]-N'-氰 基-N-[(E)-5- 羟 基 金 刚\n烷-2-基]-2-甲基丙脒\n[0996] 实施例58A\n[0997] 2-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙酰胺\n[0998] 按照实施例51A所描述的方法，用2-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙酸替\n代2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸，合成标题化合物。(Liu, P.,等人，Journal of \n+ +\nMedicinal Chemistry, 2007, 50,15, 3427-3430)。MS(ESI) m/z 215(M+H)。\n[0999] 实施例58B\n[1000] 2-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙腈\n[1001] 按照实施例51B所描述的方法，用实施例58A替代实施例51A，合成标题化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 197(M+H)。\n[1002] 实施例58C\n[1003] 2-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙亚氨酸乙酯盐酸盐\n[1004] 按照实施例51C所描述的方法，用实施例58B替代实施例51B，合成标题化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 244(M+H)。\n[1005] 实施例58D\n[1006] 2-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚氨酸乙酯\n[1007] 使用实施例3B所描述的方法，处理实施例58C和氰胺(Aldrich)，获得标题化合\n+ +\n物。MS(ESI) m/z 268(M+NH4)。\n[1008] 实施例58E\n[1009] (1E)-2-[(5-氯 代 吡 啶-2-基 )氧 基 ]-N'-氰 基-N-[(E)-5- 羟 基 金 刚\n烷-2-基]-2-甲基丙脒\n[1010] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例58D替代实施例3B，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.34-1.47(m, 2 H), 1.56-1.74(m, 7 H), 1.77(s, 6 H), \n1.95-2.04(m, 2 H), 2.13-2.21(m, 2 H), 3.79-3.87(m, 1 H), 4.44(s, 1 H), 6.94(d, \nJ=8.8 Hz, 1 H), 7.16(d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.85(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.00(d, \n+ +\nJ=2.4 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 390(M+H)。\n[1011] 实施例59\n[1012] (1E)-2-[(5-氯 代 吡 啶-2-基 )氧 基 ]-N'-氰 基-N-[(E)-5- 氰 基 金 刚\n烷-2-基]-2-甲基丙脒\n[1013] 按照实施例3C所描述的方法，分别用E-4-氨基金刚烷-1-腈(国际公开WO \n2007/118185，2007年10月18日申请)和实施例58D替代E-2-氨基-5-羟基金刚烷和实施\n1\n例3B，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.51-1.64(m, 2 H), 1.78(s, \n6 H), 1.80-1.94(m, 3 H), 1.98(d, 2 H), 2.06(d, 4 H), 2.17(d, 2 H), 3.92(d, 1 \nH), 6.94(d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.26(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.86(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 \n+ +\nH), 7.99(d, J=2.8 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 399(M+H)。\n[1014] 实施例60\n[1015] (1E)-N-(金刚烷-1-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒\n[1016] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例53F替代实施例3B，1-金刚烷胺替\n1\n代E-5-羟基-2-氨基金刚烷，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.50-1.92(m, 12 H)2.01-2.17(m, 9 H)7.13-7.33(m, 2 H)7.37(s, 1 H)7.56(dd, \n+\nJ=10.71, 2.38 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 390(M+H)。\n[1017] 实施例61\n[1018] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-环辛基-2-甲基丙脒\n[1019] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例53F替代实施例3B，1-环辛基胺\n1\n替代E-5-羟基-2-氨基金刚烷，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ \nppm 1.30-1.84(m, 20 H), 4.11(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.10(t, J=8.9 Hz, 1 H), \n7.19-7.31(m, 1 H), 7.54(dd, J=10.5, 2.6 Hz, 1 H), 8.58(d, J=7.9 Hz, 1 H); \n+\nMS(DCI+) m/z 366(M+H)。\n[1020] 实施例62\n[1021] (1E)-N-[(E)-金刚烷-2-基]-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒\n[1022] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例53F替代实施例3B，2-金刚烷胺替\n1\n代E-5-羟基-2-氨基金刚烷，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.51-1.94(m, 18 H)2.06(s, 2 H)4.00-4.15(m, 1 H)7.23-7.31(m, 2 H)7.59(dd, \n+\nJ=10.17, 1.70 Hz, 1 H)7.86(d, J=7.12 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 390(M+H) 。 \nC21H25ClN3FO的分析计算值:C, 64.69; H, 6.46; N, 10.78。 实测值:C, 64.33; H, 6.34; \nN, 9.79。\n[1023] 实施例63\n[1024] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金\n刚烷-1-甲酸甲酯\n[1025] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例53F替代实施例3B，(E)-4-氨基金刚\n烷-1-甲酸甲酯(Becker，C.L.,等人，Org. Process R & D，2008，12，1114-1118)替代\n1\nE-5-羟基-2-氨基金刚烷，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.56(d, \nJ=13.22 Hz, 2 H)1.65(s, 6 H)1.71-2.00(m, 10 H)2.17(s, 2 H)3.60(s, 3 H)4.05(dd, \nJ=3.73, 1.36 Hz, 1 H)7.14-7.33(m, 1 H)7.58(dd, J=10.17, 1.70 Hz, 1 H)7.87(d, \n+\nJ=7.12 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 390(M+H)。 C23H27N3FO3的分析计算值:C, 61.67; H, \n6.08; N, 9.38。 实测值:C, 61.46; H, 5.89; N, 9.29。\n[1026] 实施例64\n[1027] (1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]-2-苯氧基丙\n脒\n[1028] 按照实施例78所描述的方法，用实施例19替代实施例53，合成标题化合物。 \n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.84(m, 10 H)1.86-2.15(m, 7 H)2.32(s, 2 \nH)2.85(s, 3 H)4.04(d, J=1.36 Hz, 1 H)6.99(d, J=7.80 Hz, 2 H)7.12(t, J=7.29 \n+\nHz, 1 H)7.23-7.43(m, 2 H)7.70(d, J=6.44 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 415(M+H)。 \nC22H24N4ClFO的分析计算值:C, 63.59; H, 7.03; N, 10.11。 实测值:C, 63.06; H, 7.03; \nN, 9.97。\n[1029] 实施例65\n[1030] N'-氰基-N-环辛基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒\n[1031] 按照实施例3C所描述的方法，用环辛胺(Aldrich)和实施例51D分别替代E-2-氨\n1\n基-5-羟基金刚烷和实施例3B，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.38-1.56(m, 8 H), 1.55-1.61(m, 6 H), 1.62-1.82(m, 6 H), 4.02-4.20(m, J=7.9 \nHz, 1 H), 7.01-7.10(m, 1 H), 7.11-7.21(m, 1 H), 7.31-7.42(m, J=23.0 Hz, 1 H), \n+ +\n8.58(d, J=8.3 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 350(M+H)。\n[1032] 实施例66\n[1033] N-(外-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙\n脒\n[1034] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例53F替代实施例3B，外-二环[2.2.1]庚\n1\n胺替代E-5-羟基-2-氨基金刚烷，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n0.99-1.29(m, 3 H)1.35-1.77(m, 11 H)2.09-2.36(m, 2 H)3.61-3.92(m, 1 H)7.10(t, \nJ=8.82 Hz, 1 H)7.18-7.36(m, 1 H)7.53(dd, J=10.68, 2.54 Hz, 1 H)8.27(d, J=6.44 \n+\nHz, 1 H); MS(DCI+) m/z 349(M+H)。\n[1035] 实施例67\n[1036] (1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰\n基)金刚烷-2-基]丙脒\n[1037] 使用实施例3C所描述的方法，处理实施例58D和(E)-4-氨基金刚烷-1-砜\n(Sorensen，B.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007，17，527-532)，获得标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.47-1.62(m, 2 H), 1.79(s, 6 H), 1.82-2.11(m, \n9 H), 2.23-2.38(m, 2 H), 2.84(s, 3 H), 3.84-3.96(m, 1 H), 6.94(d, J=9.5 Hz, 1 \nH), 7.29(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.86(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.01(d, J=2.4 Hz, 1 \n+ +\nH); MS(ESI) m/z 452(M+H)。\n[1038] 实施例68\n[1039] (1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金\n刚烷-2-基]丙脒\n[1040] 使用实施例3C所描述的方法，处理实施例58D和(E)-4-氨基金刚烷-1-磺酰胺\n(Sorensen，B.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007，17，527-532)，获得标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.41-1.55(m, 2 H), 1.78(s, 6 H), 1.80-2.09(m, \n9 H), 2.21-2.29(m, 2 H), 3.80-3.89(m, 1 H), 6.59(s, 2 H), 6.94(d, J=8.8 Hz, 1 \nH), 7.29(d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.86(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.02(d, J=2.7 Hz, 1 \n+ +\nH); MS(ESI) m/z 453(M+H)。\n[1041] 实施例69\n[1042] N'-氰 基-2-(2,4- 二 氟 苯 氧 基 )-N-( 六 氢 -2,5-甲 桥 并 环 戊 二\n烯-3a(1H)-基)-2-甲基丙脒\n[1043] 按照实施例38所描述的方法，用实施例51D替代实施例8B，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.59(m, J=11.9 Hz, 4 H), 1.62(s, 6 H), \n1.87-2.16(m, 6 H), 2.21-2.30(m, 2 H), 2.60(t, J=6.5 Hz, 1 H), 7.02-7.13(m, 1 \n+ +\nH), 7.14-7.26(m, 1 H), 7.32-7.46(m, 1 H), 8.23(s, 1 H); MS(ESI) m/z 360(M+H)。\n[1044] 实施例70\n[1045] (E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺\n[1046] 实施例70A\n[1047] (E)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}金刚烷-1-甲酸甲酯\n[1048] 将氯甲酸苄基酯(6.9 mL，48.8 mmol)逐滴加入到(E)-4-氨基金刚烷-1-甲酸甲\n酯盐酸盐(Becker，C.L.,等人，Org. Process R & D，2008，12，1114-1118)(10.0 g，40.7 \nmmol)和二异丙基乙胺(21.3 mL，122 mmol)的无水二氯甲烷(100 mL)搅拌和冷却(0℃)\n溶液中。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)淬灭。用50% \nNaHSO4水溶液(50 mL)和饱和NaHCO3水溶液(50 mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并减压浓\n+ +\n缩。将残余物在己烷中研磨，过滤，获得标题化合物。MS(ESI) m/z 344(M+H)。\n[1049] 实施例70B\n[1050] (E)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}金刚烷-1－甲酸\n[1051] 按照实施例14A所描述的方法，用实施例70A替代实施例11，合成标题化合物。\n+ +\nLCMS(ESI) m/z 330(M+H)。\n[1052] 实施例70C\n[1053] [(E)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯\n[1054] 按照实施例14B所描述的方法，用实施例70B替代实施例11，合成标题化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 329(M+H)。\n[1055] 实施例70D\n[1056] (E)-4-氨基金刚烷-1-甲酰胺\n[1057] 向实施例70C(1.0 g，3.0 mmol)的甲醇(20 mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(0.2 g，0.3 \nmmol)。在H2氛围中(气球)，在室温下搅拌该反应混合物4小时。然后使该反应混合物通\n+ +\n过硅藻土的垫过滤，减压浓缩，提供标题化合物。MS(ESI) m/z 195(M+H)。\n[1058] 实施例70E\n[1059] (E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺\n[1060] 使用实施例3C所描述的方法，处理实施例51D和实施例70D，获得标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.58(m, 2 H), 1.64(s, 6 H), 1.70-2.00(m, 9 H), \n2.10-2.20(m, 2 H), 3.98-4.10(m, 1 H), 6.75(s, 1 H), 7.02(s, 1 H), 7.04-7.14(m, \n+\n1 H), 7.25-7.36(m, 1 H), 7.36-7.49(m, 1 H), 7.89(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/\n+\nz 417(M+H)。\n[1061] 实施例71\n[1062] (1E)-N-(金刚烷-1-基)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒\n[1063] 使用实施例38所描述的方法，处理实施例51D和1-氨基金刚烷，获得标题化合\n1\n物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.62(s, 6 H), 1.63-1.69(m, 6 H), 2.08(s, 9 \nH), 7.03-7.12(m, 1 H), 7.26(d, J=24.2 Hz, 1 H), 7.35-7.45(m, J=22.6 Hz, 1 H), \n+ +\n7.39-7.42(m, 1 H); MS(ESI) m/z 375(M+H)。\n[1064] 实施例72\n[1065] (1E)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒\n[1066] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例53F替代实施例3B，1-氮杂双环[2.2.2]\n1\n辛-3-基胺替代E-5-羟基-2-氨基金刚烷，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.14(t, J=7.29 Hz, 2 H)1.35-1.57(m, 2 H)1.55-1.82(m, 9 H)2.11(d, J=2.71 \nHz, 1 H)2.76-3.06(m, 3 H)4.04-4.30(m, 1 H)7.15(t, J=8.82 Hz, 1 H)7.22-7.31(m, \n1 H)7.56(dd, J=10.68, 2.54 Hz, 1 H)8.67(d, J=6.10 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z \n+\n364(M+H)。\n[1067] 实施例73\n[1068] 2-(4-氯 -2-氟 苯 氧 基)-N'- 氰 基 -N-(六 氢-2,5- 甲 桥 并 环 戊 二\n烯-3a(1H)-基)-2-甲基丙脒\n[1069] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例53F替代实施例3B，六氢-2,5-甲桥并环\n1\n戊二烯-3a(1H)-基胺替代E-5-羟基-2-氨基金刚烷，合成标题化合物。H NMR(300 MHz, \nDMSO-d6)δ ppm 1.43-1.71(m, 10 H)1.83-2.16(m, 6 H)2.25(s, 2 H)2.60(t, J=6.61 \nHz, 1 H)7.14(t, J=8.82 Hz, 1 H)7.21-7.36(m, 1 H)7.54(dd, J=10.68, 2.54 Hz, 1 \n+\nH)8.21(s, 1 H); MS(DCI+) m/z 375(M+H)。 C20H23N3ClFO的分析计算值:C, 64.08; H, \n5.92; N, 11.21。 实测值:C, 63.17; H, 6.26; N, 10.76。\n[1070] 实施例74\n[1071] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金\n刚烷-1-甲酰胺\n[1072] 按照实施例14所描述的方法，用实施例63替代实施例11，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.70(m, 8 H)1.70-1.99(m, 9 H)2.14(s, 2 \nH)3.88-4.19(m, 1 H)6.74(s, 1 H)7.01(s, 1 H)7.18-7.37(m, 2 H)7.58(dd, J=9.66, \n+\n1.86 Hz, 1 H)7.85(d, J=7.12 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 430(M+H)。\n[1073] 实施例75\n[1074] (E)-4-({(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺\n[1075] 使用实施例3C所描述的方法，处理实施例58D和实施例70D，获得标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.62-1.66(m, 4 H), 1.85(s, 6 H), 1.88-1.94(m, 2 H), \n1.98-2.05(m, 5 H), 2.15-2.24(m, 2 H), 4.13-4.23(m, 1 H), 5.20(s, 1 H), 5.57(s, \n1 H), 6.85(d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.84-6.91(m, 1 H), 7.62(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), \n+ +\n8.03(d, J=2.8 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 417(M+H)。\n[1076] 实施例76\n[1077] (E)-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺\n[1078] 用实施例50所描述的方法，以副产物形式获得标题化合物。1H NMR(300 \nMHz, DMSO-d6)δ ppm 1.30-1.42(m, 2 H), 1.50(s, 6 H), 1.69-1.88(m, 9 H), \n1.93-2.13(m, 2 H), 3.44-3.54(m, 1 H), 6.66(s, 1 H), 6.87-6.99(m, 4 H), \n+ +\n7.17-7.27(m, 2 H)); MS(ESI) m/z 356(M+H)。\n[1079] 实施例77\n[1080] (1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金刚烷-2-基]-2-(吡啶-2-基\n氧基)丙脒\n[1081] 按照实施例49所描述的方法，用实施例67替代实施例8，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.56(m, 2 H), 1.65(s, 6 H), 1.67-1.78(m, 4 \nH), 1.79-1.94(m, 5 H), 2.10-2.19(m, 2 H), 3.97-4.09(m, 1 H), 6.73(s, 1 H), \n6.95-7.04(m, 3 H), 7.08-7.17(m, 1 H), 7.29-7.40(m, 2 H), 7.65(d, J=6.8 Hz, 1 \n+ +\nH); MS(ESI) m/z 381(M+H)。\n[1082] 实施例78\n[1083] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金刚烷-2-基]-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙脒\n[1084] 将实施例53(50 mg，0.111 mmol)的甲醇(3ml)溶液用甲酸铵(70.1 mg，1.111 \nmmol)和钯-10%钯/碳(1.182 mg，0.011 mmol)处理。在室温下搅拌该反应混合物18小\n时。过滤该反应混合物，浓缩。用反相HPLC方法纯化，使用Phenomenex® Luna® C8，5μM \n100Å AXIA™柱(30 mm×75 mm)和10-100%乙腈和10 mM乙酸铵/水的梯度，提供标题化合\n1\n物。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.52-1.83(m, 10 H)1.89-2.26(m, 9 H)4.07(s, \n+\n1 H)7.08-7.42(m, 4 H)7.91(d, J=6.35 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 380(M+H)。\n[1085] 实施例79\n[1086] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]\n丙脒\n[1087] 按照实施例78所描述的方法，用实施例54替代实施例53，合成标题化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.71(m, 8 H)1.72-2.13(m, 9 H)2.27(s, 2 \nH)4.02(dd, J=4.92, 1.53 Hz, 1 H)6.63(s, 2 H)7.14-7.42(m, 4 H)7.95(d, J=6.44 \n+\nHz, 1 H); MS(DCI+) m/z 435(M+H)。\n[1088] 实施例80\n[1089] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒\n[1090] 按照实施例78所描述的方法，用实施例55替代实施例53，合成标题化合\n1\n物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45(d, J=13.09 Hz, 2 H)1.54-1.78(m, 14 \nH)1.91-2.29(m, 3 H)3.99(d, J=2.38 Hz, 1 H)4.51(s, 1 H)7.06-7.44(m, 4 H)7.86(d, \n+\nJ=7.14 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 372(M+H)。\n[1091] 实施例81\n[1092] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰\n胺\n[1093] 向N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚氨酸乙酯(CI-1)(300 mg，1.29 mmol)和4-氨\n基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(BA-7)(217 mg，1.29mmol)的乙醇(3 mL)混合物中加\n入4-(二甲基氨基)吡啶(47 mg，0.387 mmol)。在室温下搅拌该混合物5小时，而后加热\n到75℃，并搅拌过夜。浓缩后，将残余物用制备反相HPLC纯化[Waters 2767；Benetnach \n10-C18 20×250 mm，10µm；35-85%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分钟；在214和254 \n1\nnm处检测]，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.34(t, J=7.8Hz, 2H), \n7.14(t, J=7.4Hz, 1H), 7.0(d, J=8.4Hz,2H), 2.10~2.15(m, 4H), 2.01~2.03(m,4H), \n+\n1.79~1.83(m,2H), 1.72(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 341.7(M+H)。\n[1094] 实施例82\n[1095] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰\n胺\n[1096] 使用实施例81所描述的方法，用4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(BA-6)\n1\n替代4-氨基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(BA-7)，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, \nCDCl3)δ ppm 7.32(t, J=8.0Hz, 2H),7.17(t, J=7.2Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.91(d, \nJ=8.0Hz, 2H), 6.20(s, 1H), 5.85(s, 1H), 4.81(br, 1H), 2.05~2.06(m, 6H), \n+\n1.92~1.94(m。6H), 1.68(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 355.7(M+H)。\n[1097] 实施例83\n[1098] N'-氰基-N-(4-氰基双环[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒\n[1099] 使用实施例84所描述的方法，用实施例81替代实施例82，制备标题化合物。1H \nNMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.47(s, 1H), 7.34(t, J=7.95Hz, 2H), 7.20(t, J=7.4Hz, \n1H), 6.93(d, J=8.9Hz, 2H), 2.26(s, 2H), 2.07~2.16(m, 4H), 1.90~1.99(m, 4H), \n+\n1.71(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 323.7(M+H)。\n[1100] 实施例84\n[1101] N'-氰基-N-(4-氰基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒\n[1102] 向在冰浴中冷却的实施例82(70 mg，0.2 mmol)和三乙胺(120 mg，1.2 mmol)的\n二氯甲烷溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(125 mg，0.6 mmol)。加入完成之后，将该混合物在室\n温下搅拌过夜。除去溶剂之后，将残余物用制备反相HPLC纯化[Waters 2767；Benetnach \n10-C18 20×250 mm，10µm；35-85%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分钟；在214和254 \n1\nnm处检测]，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.33(t, J=7.85Hz, 2H), \n7.19(t, J=7.4Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.91(d, J=7.6Hz, 2H), 2.01~2.08(m, 12H), \n+\n1.69(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 337.7(M+H)。\n[1103] 实施例85\n[1104] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基\n丙脒\n[1105] 将4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-胺(BA-4)和实施例8B混合，并在氮气氛\n围中将纯净的混合物加热至100℃，搅拌3小时。冷却后，将该混合物溶于少量的乙醇中，\n用制备HPLC纯化[Waters 2767；Benetnach 10-C18 20×250 mm，10µm；35-85%乙腈/水\n1\n(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分钟；在214和254 nm处检测]，得到标题化合物。H NMR(400 \nMHz, DMSO-d6)δ ppm 7.38(dd, J=8.8Hz 2H), 7.29(s, 1H), 6.96(d, J=8.8Hz 2H), \n5.71(t, J=56.4Hz 1H), 1.98(m, 6H), 1.62(s, 6H), 1.58(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z \n+\n396.7(M+H)。\n[1106] 实施例86\n[1107] N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒\n[1108] 使用实施例85所描述的方法，用N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚氨酸乙酯（CI-1）\n替代实施例8B，制备标题化合物。用制备反相HPLC完成纯化[Waters 2767；Benetnach \n10-C18 20×250 mm，10µm；58-78%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分钟；在214和254 \n1\nnm处检测]。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.33(t, J=7.8Hz, 3H), 7.10(t, J=7.2Hz, \n1H), 6.94(d, J=7.7Hz, 2H), 5.70(t, J=56.7Hz, 1H), 1.97~2.01(m, 6H), 1.62(s, \n+\n6H), 1.56~1.60(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z 362(M+H)。\n[1109] 实施例87\n[1110] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.2]辛烷-1－甲\n酸\n[1111] 将N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚氨酸乙酯(CI-1)(1 mmol)和4-氨基二环\n[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(BA-2)(1 mmol)混合，并在氮气氛围中将纯净的混合物加热至\n100℃，搅拌5小时。冷却后，用硅胶柱色谱纯化该混合物(移动相∶CH2Cl2/CH3OH=50/1)，得\n到不纯的酯产物，将其溶于甲醇(10 mL)中。向该溶液中加入LiOH(10 mg)的甲醇(40 mL)\n和水(1 mL)溶液。将该混合物回流过夜。除去溶剂之后，将残余物溶于水中，用HCl(1mol/\nL)调节pH=5～6，用乙酸乙酯(50 mL×3)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠\n干燥，浓缩。用制备反相HPLC纯化残余物[Waters 2767；Benetnach 10-C18 20×250 mm，\n10µm；35-60%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分钟；在214和254 nm处检测]，得到标\n题化合物。\n[1112] 实施例88\n[1113] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}二环[2.2.1]庚\n烷-1-甲酰胺\n[1114] 使用实施例85所描述的方法，用4-氨基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(BA-7)替\n代4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-胺(BA-4)，制备标题化合物。用制备反相HPLC完成\n纯化[Waters 2767；Benetnach 10-C18 20×250 mm，10µm；36-60%乙腈/水(0.05%三氟\n1\n乙酸)，30 mL/分钟；在214和254 nm处检测]。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.36(s, \n1H), 7.30(d, J=8.6Hz, 2H), 6.88(d, J=8.7Hz, 2H), 5.58(s, 1H), 5.41(s, 1H), \n+\n1.97~2.13(m, 8H), 1.78~1.82(m, 2H), 1.71(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 375.1(M+H)。\n[1115] 实施例89\n[1116] N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二环[2.2.1]庚-1-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒\n[1117] 使用实施例85所描述的方法，用4-(二氟甲基)二环[2.2.1]庚-1-胺(BA-5)\n替代4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-胺(BA-4)，N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙\n1\n亚氨酸乙酯(CI-1)替代实施例8B，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm \n7.50(s, 1H), 7.9(t, J=7.9Hz, 2H), 7.19(t, J=7.6Hz, 1H), 6.94(d, J=7.6Hz, 2H), \n5.82(t, J=56.4Hz, 1H), 2.0(m, 8H), 1.72(s, 6H), 1.6~2.0(m, 2H); LCMS(ESI+) m/\n+\nz 348.2(M+H)。\n[1118] 实施例90\n[1119] 2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金刚烷-2-基]丙脒\n[1120] 从实施例79合成物中以副产物形式分离出标题化合物。1H NMR(300 \nMHz, DMSO-d6)δ ppm 1.24-1.40(m, 2 H)1.42-1.56(m, 6 H)1.79-2.18(m, 12 \n+\nH)3.20-3.64(m, 2 H)6.52(s, 2 H)6.88-7.26(m, 4 H); MS(DCI+) m/z 410(M+H)。\n[1121] 实施例91\n[1122] 2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基丙脒\n[1123] 从实施例80合成物中以副产物形式分离出标题化合物。1H NMR(300 MHz, \nDMSO-d6)δ ppm 1.39-1.63(m, 10 H), 1.72(s, 2 H), 1.88(s, 11 H), 6.89-7.15(m, 3 \n+\nH), 7.14-7.29(m, 1 H)。MS(DCI+) m/z 347(M+H)。\n[1124] 实施例92\n[1125] N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒\n[1126] 用实施例49所描述的方法，以副产物形式获得标题化合物。1H NMR(300 \nMHz, DMSO-d6)δ ppm 1.17-1.33(m, 2 H), 1.48(s, 6 H), 1.50-1.80(m, 6 H), \n1.81-2.06(m, 6 H), 4.17-4.39(m, 1 H), 6.84-7.00(m, 3 H), 7.14-7.30(m, 2 H); \n+ +\nMS(ESI) m/z 329(M+H)。\n[1127] 实施例93\n[1128] 5-氯-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基苯甲脒\n[1129] 实施例93A\n[1130] 5-氯-2-甲氧基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐\n[1131] 按照实施例51C所描述的方法，用5-氯-2-甲氧基苄腈(Maybridge)替代实施例\n+ +\n51B，合成标题化合物。MS(ESI) m/z 214(M+H)。\n[1132] 实施例93B\n[1133] 5-氯-N-氰基-2-甲氧基苯甲亚氨酸乙酯\n[1134] 使用实施例3B所描述的方法，处理实施例93A和氰胺(Aldrich)，获得标题化合\n+ +\n物。MS(ESI) m/z 239(M+NH4)。\n[1135] 实施例93C\n[1136] 5-氯-N'-氰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基苯甲脒\n[1137] 按照实施例3C所描述的方法，用实施例93B替代实施例3B，合成标题化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.29-1.40(m, 2 H), 1.58-1.76(m, 6 H), 1.85-2.03(m, \n3 H), 2.13-2.21(m, 2 H), 3.81(s, 3 H), 3.90-3.98(m, 1 H), 4.46(s, 1 H), \n7.21(d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.35(d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.55(dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), \n+ +\n8.87(d, J=6.7 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 361(M+H)。\n[1138] 使用本领域技术人员已知的知识，或利用上述实施例所描述的方法，可以制备下\n列化合物。\n[1139] 实施例93\n[1140] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(4-羟基二环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基丙脒。\n[1141] 实施例94\n[1142] N'-氰基-N-(4-羟基二环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒。\n[1143] 实施例95\n[1144] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(4-氰基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基丙脒。\n[1145] 实施例96\n[1146] N'-氰基-N-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒。\n[1147] 利用上面反应路线和实施例中所描述的方法，或利用本领域技术人员熟知的方\n法，制备下列实施例∶\n[1148] 4-({2-[(4-氯苄基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1149] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]\n金刚烷-1-甲酰胺；\n[1150] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(吡啶-2-基甲氧基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1151] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]\n金刚烷-1－甲酸；\n[1152] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]\n金刚烷-1-甲酰胺；\n[1153] 4-({N-氰基-2-[(4-氰苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1154] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1155] 4-[(N-氰基-2-{[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]氧基}-2-甲基丙亚胺酰基)氨\n基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1156] 4-[(N-氰基-2-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧基}-2-甲基丙亚胺酰基)氨基]金\n刚烷-1－甲酸；\n[1157] 4-[(N-氰基-2-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧基}-2-甲基丙亚胺酰基)氨基]金\n刚烷-1-甲酰胺；\n[1158] 4-({2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1159] 4-({2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1160] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1161] 4-[(N-氰基-2-{[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]氧基}-2-甲基丙亚胺酰基)氨\n基]金刚烷-1－甲酸；\n[1162] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(吡啶-2-基甲氧基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－\n甲酸；\n[1163] 4-[(2-{[2-溴-4-(三氟甲基)苄基]氧基}-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基)氨\n基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1164] 4-({N-氰基-2-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1165] 4-({N-氰基-2-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1166] 4-({N-氰基-2-[(3,4-二氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1167] 4-{[2-(苄氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1168] 4-({N-氰基-2-[(2,5-二氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1169] 4-({N-氰基-2-[(3,5-二氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1170] 4-({N-氰基-2-[(3-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1171] 4-({N-氰基-2-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－甲\n酸；\n[1172] 4-({N-氰基-2-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1173] 4-({N-氰基-2-[(2-氰苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1174] 4-({N-氰基-2-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1175] 4-({N-氰基-2-[(2-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1176] 4-({N-氰基-2-[(4-氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－甲\n酸；\n[1177] 4-({2-[(3-氯苄基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1178] 4-({N-氰基-2-[(4-异丙苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1179] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金\n刚烷-1－甲酸；\n[1180] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(4-甲基苄基)氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1181] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金\n刚烷-1-甲酸甲酯；\n[1182] 4-{[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨\n基}金刚烷-1－甲酸；\n[1183] 4-({N-氰基-2-[(2,4-二氯苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1184] 4-({N-氰基-2-[(2-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1185] 4-({N-氰基-2-[(3-氰苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1186] 4-({N-氰基-2-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1187] 4-({2-[(4-叔丁基苄基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1188] 4-({N-氰基-2-[(3-氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1189] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金\n刚烷-1-甲酰胺；\n[1190] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(4-甲基苄基)氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1191] 4-({N-氰基-2-[(3,5-二氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1192] 4-({N-氰基-2-[(3-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1193] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]丙亚胺酰基}氨基)金\n刚烷-1－甲酸；\n[1194] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]丙亚胺酰基}氨基)金\n刚烷-1-甲酰胺；\n[1195] 4-({N-氰基-2-[(4-氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1196] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]\n金刚烷-1－甲酸；\n[1197] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]\n金刚烷-1-甲酰胺；\n[1198] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(喹啉-2-基甲氧基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1199] 4-{[(氰基亚氨基)(1-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}环丁基)甲基]氨基}金\n刚烷-1-甲酸甲酯；\n[1200] 4-({N-氰基-2-[(2,4-二氯苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1201] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(喹啉-2-基甲氧基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－\n甲酸；\n[1202] 4-({N-氰基-2-[(4-异丙苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1203] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(3-甲基苄基)氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1204] 4-({N-氰基-2-[(2,5-二氟苄基)氧基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1205] 4-{[(氰基亚氨基)(1-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧基}环丙基)甲基]氨基}\n金刚烷-1－甲酸；\n[1206] 4-({(氰基亚氨基)[1-(喹啉-8-基甲氧基)环丙基]甲基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1207] 4-{[(氰基亚氨基)(1-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧基}环丙基)甲基]氨基}\n金刚烷-1-甲酰胺；\n[1208] 4-({(氰基亚氨基)[1-(喹啉-8-基甲氧基)环丙基]甲基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1209] 4-{[(氰基亚氨基)(1-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}环丁基)甲基]氨基}金\n刚烷-1－甲酸；\n[1210] 4-{[(氰基亚氨基)(1-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}环丁基)甲基]氨基}金\n刚烷-1-甲酰胺；\n[1211] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌\n嗪-1-基}乙脒；\n[1212] N'-氰基-2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙脒；\n[1213] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌\n嗪-1-基}丙脒；\n[1214] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)丙脒；\n[1215] 2-氮杂环庚烷-1-基-N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙脒；\n[1216] 氨基甲酸4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亚胺\n酰基)氨基]-1-金刚烷基酯；\n[1217] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亚胺酰基)氨\n基]-1-金刚烷基乙酸酯；\n[1218] N-{4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亚胺酰基)\n氨基]-1-金刚烷基}乙酰胺；\n[1219] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]\n哌嗪-1-基}丙脒；\n[1220] N'-氰基-N-(5-氟-2-金刚烷基)-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌\n嗪-1-基}乙脒；\n[1221] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]\n丙脒；\n[1222] 2-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙脒；\n[1223] 2-(4-苄基哌啶-1-基)-N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙脒；\n[1224] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-(6,7,9,10-四氢-8H-[1,3]二氧杂环戊\n烯并[4,5-g][3]苯并氮杂 -8-基)丙脒；\n[1225] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙脒；\n[1226] N'-氰基-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙脒；\n[1227] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙脒；\n[1228] N'-氰基-2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-(5-羟基-2-金刚烷基)\n丙脒；\n[1229] N'-氰基-2-[4-(2-糠酰)哌嗪-1-基]-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙脒；\n[1230] N'-氰基-2-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙脒；\n[1231] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}\n丙脒；\n[1232] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌\n嗪-1-基}丙脒；\n[1233] 2-[3-(4-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)\n丙脒；\n[1234] N'-氰基-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙脒；\n[1235] N'-氰基-2-[3-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙脒；\n[1236] N'-氰基-2-[3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙脒；\n[1237] N'-氰基-2-[[2-(3,4-二氯苯基)乙基](甲基)氨基]-N-(5-羟基-2-金刚烷\n基)丙脒；\n[1238] 2-[[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基](甲基)氨基]-N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚\n烷基)丙脒；\n[1239] 2-(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙\n脒；\n[1240] 2-[4-(6-氯代吡啶-3-基)哌嗪-1-基]-N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)\n丙脒；\n[1241] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)丙脒；\n[1242] N'-氰基-N-[5-(羟甲基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1243] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺\n酰基)氨基]-N-甲基金刚烷-1-甲酰胺；\n[1244] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺\n酰基)氨基]-N-甲氧基金刚烷-1-甲酰胺；\n[1245] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺\n酰基)氨基]-N-羟基金刚烷-1-甲酰胺；\n[1246] N-[5-(氨甲基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1247] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-1-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}环丙烷甲\n脒；\n[1248] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丙亚胺酰基}氨基)金\n刚烷-1-甲酰胺；\n[1249] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1250] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-1-哌啶-1-基环丙烷甲脒；\n[1251] N'-氰 基 -2-甲 基 -N-[5-(5-甲 基 -1,2,4- 二 唑-3-基 )-2-金 刚 烷\n基]-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1252] N'-氰基-2-甲基-N-[5-(2H-四唑-5-基)-2-金刚烷基]-2-{4-[5-(三氟甲基)\n吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1253] 4-[(2-{4-[[(4-氯苯基)磺酰基](环丙基)氨基]哌啶-1-基}-N-氰基丙亚胺\n酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1254] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)氨\n基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1255] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]\n丙脒；\n[1256] 4-{[N-氰基-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1257] 4-{[N-氰基-2-(3-氟吡咯烷-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1258] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1259] 4-({N-氰基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1260] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酸甲酯；\n[1261] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1－甲酸；\n[1262] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙亚胺酰基]氨\n基}金刚烷-1－甲酸；\n[1263] 4-({2-[4-(5-氯代吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1－甲酸；\n[1264] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1265] 4-({N-氰基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1266] 4-{[(氰基亚氨基)(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}环丙基)\n甲基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1267] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亚胺酰基)氨\n基]金刚烷-1－甲酸；\n[1268] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1269] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亚胺酰基)氨\n基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1270] N'-氰基-2-甲基-N-[5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-金刚烷基]-2-{4-[5-(三\n氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1271] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-N-(2-呋喃\n基甲基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1272] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-N-(吡\n啶-4-基甲基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1273] 4-{[(氰基亚氨基)(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}环丙基)\n甲基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1274] 4-({2-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1275] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-苯基哌啶-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－\n甲酸；\n[1276] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂 -3-基)丙亚胺酰\n基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1277] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1278] 4-({N-氰基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1279] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1280] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[2-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙亚胺\n酰基}氨基)金刚烷-1－甲酸；\n[1281] 4-{[N-氰基-2-(3-氟哌啶-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1282] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金\n刚烷-1－甲酸；\n[1283] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)氨\n基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1284] 4-[(N-氰基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1－\n甲酸；\n[1285] 4-[(N-氰基-2-{2-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n乙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1286] 4-({N-氰基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-2-甲基丙亚\n胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1287] 4-[(N-氰基-2-环丙基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亚\n胺酰基)氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1288] 4-{[(氰基亚氨基)(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}环丁基)\n甲基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1289] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,5-二氮杂环辛烷-1-基}\n丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1290] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(3-甲基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]丙亚胺\n酰基}氨基)金刚烷-1－甲酸；\n[1291] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1292] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金\n刚烷-1-甲酰胺；\n[1293] 4-({2-[7-(5-溴代吡定-2-基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-N-氰\n基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1294] 4-({2-[5-(6-氯代吡啶-3-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-氰\n基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1295] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-9-基)\n丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1296] 4-({[(4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-1-金\n刚烷基)羰基]氨基｝甲基)苯甲酸；\n[1297] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁亚胺酰基)氨\n基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1298] 4-[(N-氰基-2-环丙基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亚\n胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1299] 4-{[(氰基亚氨基)(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}环丁基)\n甲基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1300] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(2-甲基环己基)氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1301] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(3-甲基环己基)氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1302] 4-{[N-氰基-2-(环庚基氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1303] 4-{[N-氰基-2-(环己基甲氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1304] 4-{[2-(苄氧基)-N-氰基乙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1305] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1306] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-N-(1,3-噻\n唑-5-基甲基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1307] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-N-(2-甲氧\n苯甲基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1308] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-N-(3,4-二\n甲氧基苄基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1309] 4-({2-[9-(6-氯代吡啶-3-基)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-N-氰\n基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1310] 4-[(2-苯胺基-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1311] 4-({N-氰基-2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1312] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－\n甲酸；\n[1313] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙亚胺酰基}氨基)金\n刚烷-1－甲酸；\n[1314] 4-({2-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}\n氨基)金刚烷-1－甲酸；\n[1315] 4-({N-氰基-2-[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1316] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙亚胺酰基}氨基)金\n刚烷-1－甲酸；\n[1317] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1318] 4-({N-氰基-2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1319] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1－甲酸；\n[1320] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1－甲酸；\n[1321] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1322] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1323] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺\n酰基)氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1324] 4-({2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1325] 4-({2-[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1326] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺\n酰基)氨基]-N,N-二甲基金刚烷-1-甲酰胺；\n[1327] 4-{[[1-(4-氯苯基)环丁基](氰基亚氨基)甲基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1328] 4-{[(氰基亚氨基)(1-苯基环丙基)甲基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1329] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-苯基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1330] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1331] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(4-甲基环己基)氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1332] N-{4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰基)\n氨基]-1-金刚烷基}乙酰胺；\n[1333] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1334] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1335] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1336] 4-({N-氰基-2-[4-(3-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1337] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]\n丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1338] 4-[(2-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-N-氰基-2-甲基丙\n亚胺酰基)氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1339] 4-[(N-氰基-2-苯氧基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1340] 4-{[2-(苄氧基)-N-氰基乙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1341] 4-(2-{[(4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨\n基}-1-金刚烷基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；\n[1342] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－甲\n酸；\n[1343] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－甲\n酸；\n[1344] 4-{[2-(2-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1345] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-苯基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1346] 4-{[(氰基亚氨基)(1-苯基环丙基)甲基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1347] 4-{[[1-(4-氯苯基)环丁基](氰基亚氨基)甲基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1348] N'-氰基-N-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-金刚烷基}-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1349] 4-{[N-氰基-2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1350] 4-{[N-氰基-2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1351] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1352] N'-氰基-N-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-{4-[5-(三氟\n甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1353] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1354] 4-{[2-(3-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1355] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)丙亚胺酰基]氨基}金\n刚烷-1－甲酸；\n[1356] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1357] 4-{[N-氰基-2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1358] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1359] 4-({N-氰基-2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1-甲酰胺；\n[1360] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1361] 4-({N-氰基-2-[4-(2,4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1362] 4-{[N-氰基-2-(环己基甲氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1363] 4-({N-氰基-2-[4-(2,3-二氰基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1-甲酰胺；\n[1364] N'-氰基-N-[5-(氰基甲基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1365] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙亚胺酰基}氨基)金\n刚烷-1－甲酸；\n[1366] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-甲基丙脒；\n[1367] 4-({N-氰基-2-[4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1368] N-2-金刚烷基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[1369] N-2-金刚烷基-N'-氰基-2-甲基-2-苯基丙脒；\n[1370] N-2-金刚烷基-N'-氰基-1-苯基环丙烷甲脒；\n[1371] {4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺\n酰基)氨基]-1-金刚烷基}乙酸；\n[1372] 4-({2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1373] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺\n酰基)氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1374] 4-({2-[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1375] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金\n刚烷-1－甲酸；\n[1376] 4-({2-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1377] 4-({2-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}\n氨基)金刚烷-1－甲酸；\n[1378] 4-({2-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1379] 4-({N-氰基-2-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金\n刚烷-1－甲酸；\n[1380] 4-({N-氰基-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1381] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙亚胺酰基}氨基)金\n刚烷-1－甲酸；\n[1382] 4-({2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1383] 6-[(1-环庚基-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]烟腈；\n[1384] 4-({2-[4-(3-氯代吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1－甲酸；\n[1385] 4-[(2-{4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰\n基)氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1386] 4-{[N-氰基-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-N-(吡啶-3-基\n甲基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1387] 4-({2-[(4-氯苯基)硫基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－甲\n酸；\n[1388] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(3-苯基哌啶-1-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1389] 4-({2-[4-(2-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1－甲酸；\n[1390] 4-{[2-(3-溴苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1391] 1-环庚基-4-{[(2-氟苯基)(甲基)氨基]甲基}-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮；\n[1392] 4-({N-氰基-2-[4-(2-氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1393] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙亚胺酰基}氨基)金\n刚烷-1－甲酸；\n[1394] 4-({2-[4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1-甲酰胺；\n[1395] 4-({[(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-1-金刚烷基)\n羰基]氨基｝甲基)苯甲酸；\n[1396] 4-{[2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}甲氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰\n基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1397] 4-({N-氰基-2-[4-(2-糠酰)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1398] 4-({2-[4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1－甲酸；\n[1399] 4-({2-[4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1400] 1-环庚基-3,3-二甲基-4-(苯氧基甲基)吡咯烷-2-酮；\n[1401] 4-{[[1-(4-氯苯基)环己基](氰基亚氨基)甲基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1402] 4-{[[1-(4-氯苯基)环丙基](氰基亚氨基)甲基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1403] 4-{[[1-(4-氯苯基)环戊基](氰基亚氨基)甲基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1404] 4-{[2-(4-氯苯基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1405] 4-{[(氰基亚氨基)(1-苯基环戊基)甲基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1406] 4-{[N-氰基-2-(2,3-二甲基苯氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－\n甲酸；\n[1407] 氨基甲酸4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亚胺酰基)氨基]-1-金刚烷基酯；\n[1408] 4-[(2-{4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基)氨\n基]金刚烷-1－甲酸；\n[1409] 4-{[2-(苄氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－甲酸；\n[1410] 4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)\n氮杂环庚烷-1-甲酰胺；\n[1411] 4-({N-氰基-2-[4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1412] 6-{[1-(5-羟基环辛基)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟腈；\n[1413] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1－甲酸；\n[1414] 4-(2-(氰基亚氨基)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基吡咯\n烷-1-基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1415] 9-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)\n二环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；\n[1416] N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]\n氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1417] 4-[2-{[5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]氨基}-2-(氰基亚氨基)-1,1-二甲基乙氧\n基]苯基氨基甲酸叔丁基酯；\n[1418] 4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)\n二环[5.1.0]辛烷-8－甲酸乙酯；\n[1419] N-[4-(氨基羰基)苄基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]\n氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1420] [(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-1-金刚烷基)羰\n基]甘氨酸；\n[1421] 3-({[(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-1-金刚烷基)\n羰基]氨基｝甲基)苯甲酸；\n[1422] 4-({(氰基亚氨基)[1-(3-氟苯基)环戊基]甲基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1423] 4-{[[1-(2-氯-4-氟苯基)环戊基](氰基亚氨基)甲基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1424] 4-({(氰基亚氨基)[1-(4-氟苯基)环戊基]甲基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1425] 4-({(氰基亚氨基)[1-(2-氟苯基)环戊基]甲基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1426] 4-{[(氰基亚氨基)(1-甲基环己基)甲基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1427] 4-({(氰基亚氨基)[1-(2,4-二氯苯基)环丙基]甲基}氨基)金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1428] 4-({(氰基亚氨基)[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]甲基}氨基)金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1429] 4-({(氰基亚氨基)[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1430] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1431] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙亚\n胺酰基}氨基)金刚烷-1－甲酸；\n[1432] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙亚\n胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1433] 6-{[4,4-二甲基-1-(4-甲基二环[2.2.2]辛-1-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲\n氧基}烟腈；\n[1434] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡啶-4-基苯基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1435] 6-{[1-(5-氰基环辛基)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟腈；\n[1436] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-噻吩-2-基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1437] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-噻吩-3-基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1438] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1439] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1440] 4-({2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}\n氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1441] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1442] 4-({(氰基亚氨基)[1-(4-甲氧基苯基)环戊基]甲基}氨基)金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1443] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(3-甲基苯基)氨基]丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1444] 4-[2-{[5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]氨基}-2-(氰基亚氨基)-1,1-二甲基乙\n基]哌嗪-1－甲酸叔丁基酯；\n[1445] N'-氰基-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(5-羟基-2-金刚烷基)丙脒；\n[1446] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1447] 4-({2-[4-(2-溴苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1－甲酸；\n[1448] 4-{[2-(4-溴苯基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1449] 4-({2-[(3-氯苯基)氨基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1450] 4-({N-氰基-2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1451] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙亚\n胺酰基}氨基)-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1452] 4-({2-[4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1453] 4-({2-[4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1454] 4-({2-[4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1－甲酸；\n[1455] 4-[(2-{4-氯-2-[(二乙基氨基)磺酰基]苯氧基}-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰\n基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1456] N-[({4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙\n亚胺酰基)氨基]-1-金刚烷基}氨基)羰基]甘氨酸；\n[1457] 4-({N-氰基-2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1－甲酸；\n[1458] 4-({2-[4-(3-氯-5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰\n基}氨基)金刚烷-1－甲酸；\n[1459] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1－甲酸；\n[1460] 4-({2-[(5-溴代吡定-2-基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1461] 1-(5-氰基-2-金刚烷基)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基\n吡咯烷-2-亚基氰胺；\n[1462] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1463] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1464] 4-[(N-氰基-2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-2-甲基丙亚胺酰基)氨基]金\n刚烷-1-甲酰胺；\n[1465] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}丙亚胺酰基)氨基]金\n刚烷-1-甲酰胺；\n[1466] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙亚胺酰基)氨基]金\n刚烷-1-甲酰胺；\n[1467] 4-({(氰基亚氨基)[3-甲基-1-(2-甲基苄基)-2-氧代哌啶-3-基]甲基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1468] 4-{[N-氰基-2-(2-氰基苯氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1469] 4-(2-(氰基亚氨基)-3,3-二甲基-4-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]甲\n基}吡咯烷-1-基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1470] 4-(2-(氰基亚氨基)-4-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]甲基}-3,3-二甲基吡咯\n烷-1-基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1471] 4-({N-氰基-2-[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金\n刚烷-1－甲酸；\n[1472] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-甲基丙脒；\n[1473] 4-[2-{[5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]氨基}-2-(氰基亚氨基)-1,1-二甲基乙\n基]-N-(叔丁基)哌嗪-1-甲酰胺；\n[1474] 4-{[N-氰基-2-(4-羟基苯氧基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1475] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1476] N'-氰基-N-[5-(甲酰氨基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1477] 4-{[(1-苄基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1478] 4-({(氰基亚氨基)[3-甲基-1-(2-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]甲基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1479] 4-{[[1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基](氰基亚氨基)甲基]氨\n基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1480] 4-{[[1-(3-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基](氰基亚氨基)甲基]氨\n基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1481] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(2H-四唑-5-基)-2-金刚烷\n基]丙脒；\n[1482] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1483] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲硫基)-2-金刚烷基]丙\n脒；\n[1484] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]\n丙脒；\n[1485] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基亚磺酰基)-2-金刚烷\n基]丙脒；\n[1486] 4-{[2-(3-溴苯基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1487] 4-({N-氰基-2-[4-(3,5-二甲基异 唑-4-基)苯基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1488] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡啶-3-基苯基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1489] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[1490] 4-{[({4-[(N-氰基-2-甲基-2-噻吩-2-基丙亚胺酰基)氨基]-1-金刚烷基}\n羰基)氨基]甲基}苯甲酸；\n[1491] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1492] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-N-(4-{[(甲基磺酰\n基)氨基]羰基}苄基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1493] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧基苯基)亚硫酰基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1494] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1495] 4-({(氰基亚氨基)[3-甲基-1-(1-甲基-1-苯乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]甲\n基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1496] 4-({(氰基亚氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(1-苯乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1497] 2-(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-1-金刚烷基)乙\n酰胺；\n[1498] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(1,3-噻唑-2-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1499] 4-{[[1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-3-基](氰基亚氨基)甲基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1500] 4-{[N-氰基-2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1501] 4-[2-(氰基亚氨基)-3,3-二甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲\n基)吡咯烷-1-基]-N'-羟基金刚烷-1-甲脒；\n[1502] 4-[2-(氰基亚氨基)-3,3-二甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲\n基)吡咯烷-1-基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1503] 4-{[(1-苄基-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1504] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-苯氧基苯基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1505] (4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-1-金刚烷基)乙\n酸；\n[1506] 4-[2-(氰基亚氨基)-3,3-二甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲\n基)吡咯烷-1-基]金刚烷-1-甲脒；\n[1507] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(2H-四唑-5-基甲基)-2-金刚烷基]\n丙脒；\n[1508] 4-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1509] N-{5-[(氨基磺酰基)甲基]-2-金刚烷基}-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基\n丙脒；\n[1510] 4-{[[1-(4-氯苯氧基)环丁基](氰基亚氨基)甲基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1511] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-N'-羟基金刚\n烷-1-甲脒；\n[1512] 4-[({[(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-1-金刚烷\n基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯甲酸；\n[1513] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-金刚烷基]-2-甲基丙\n脒；\n[1514] 4-{[N-氰基-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1515] 3-(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-1-金刚烷基)丙\n烯酸；\n[1516] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}丙亚胺酰\n基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1517] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(5-异 唑-5-基-2-金刚烷基)-2-甲基丙脒；\n[1518] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-喹喔啉-2-基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1519] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-{5-[(2-吗啉-4-基乙氧基)甲基]-2-金\n刚烷基}丙脒；\n[1520] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[1521] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙\n脒；\n[1522] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙\n脒；\n[1523] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧\n基]丙脒；\n[1524] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯\n氧基]丙脒；\n[1525] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基\n丙脒；\n[1526] N'-氰基-N-[5-(1-羟乙基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1527] 2-{4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚\n胺酰基)氨基]-1-金刚烷基}丙酸；\n[1528] 4-[(N-氰基-3-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁亚胺\n酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1529] (2R)-N'-氰基-N-[5-羟基-2-金刚烷基]-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]\n哌嗪-1-基}丁脒；\n[1530] 4-[((2R)-N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰\n基)氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1531] 4-[((2R)-N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁亚胺酰\n基)氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1532] 4-[((2R)-N-氰基-3-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁\n亚胺酰基)氨基]金刚烷-1－甲酸；\n[1533] 4-[((2R)-N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺酰\n基)氨基]-N,N-二甲基金刚烷-1-甲酰胺；\n[1534] 4-[((2R)-N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁亚胺酰\n基)氨基]-N,N-二甲基金刚烷-1-甲酰胺；\n[1535] N-{4-[((2R)-N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁亚胺\n酰基)氨基]-1-金刚烷基}乙酰胺；\n[1536] N-{4-[((2R)-N-氰基-3-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丁亚胺酰基)氨基]-1-金刚烷基}乙酰胺；\n[1537] N'-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-[5-羟基-2-金刚烷基]丙脒；\n[1538] N'-氰基-N-[5-羟基-2-金刚烷基]-2-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙\n脒；\n[1539] 4-({N-氰基-2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1540] N'-氰基-N-[5-甲氧基-2-金刚烷基]-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌\n嗪-1-基}丙脒；\n[1541] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊亚胺酰基)氨\n基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1542] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(苯硫基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1543] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1－\n甲酸；\n[1544] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1545] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(3-甲基苯氧基)丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1546] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1547] 4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1548] 4-{[2-(2-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1549] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1550] 4-[3-苄基-2-(氰基亚氨基)吡咯烷-1-基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1551] 4-({2-[4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1552] N'-氰基-N-[5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基-2-苯基丙脒；\n[1553] 2-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙脒；\n[1554] N'-氰基-N-[5-羟基-2-金刚烷基]-1-苯基环丙烷甲脒；\n[1555] 4-{[2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨\n基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1556] 4-(2-(氰基亚氨基)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基吡咯\n烷-1-基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1557] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-N-甲基金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1558] 4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1559] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4'-(甲基磺酰基)-1,1'-联苯-4-基]氧基}丙亚胺\n酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1560] 4-{[N-氰基-2-(3-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲\n酰胺；\n[1561] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1562] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1563] 4-({2-[(5-溴代吡定-2-基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1564] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1565] 4-(2-(氰基亚氨基)-3,3-二甲基-4-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]甲\n基}吡咯烷-1-基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1566] 4-{[(氰基亚氨基)(2-甲基苯基)甲基]氨基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1567] 4-{[2-(3-溴-4-甲氧基苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1568] 4-{[2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1569] 4-({(氰基亚氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]甲\n基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1570] 4-({(氰基亚氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]甲\n基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1571] 4-({(氰基亚氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基]甲\n基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1572] 4-({(氰基亚氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-基]\n甲基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1573] 4-{[N-氰基-3-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1574] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}丙亚胺酰基)氨基]\n金刚烷-1-甲酰胺；\n[1575] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]硫基}丙亚胺酰基)氨基]\n金刚烷-1-甲酰胺；\n[1576] 4-[2-(氰基亚氨基)-3,3-二甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲\n基)吡咯烷-1-基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1577] 4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-N,N-二甲基\n金刚烷-1-甲酰胺；\n[1578] 4-({(氰基亚氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(1-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-基]\n甲基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1579] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙亚胺酰基}氨\n基)金刚烷-1-甲酰胺；\n[1580] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙亚胺酰基}氨基)\n金刚烷-1-甲酰胺；\n[1581] N-[5-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰\n基-2-甲基丙脒；\n[1582] 4-{[N-氰基-2-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1583] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[5-(羟甲基)-2-金刚烷基]-2-甲基丙脒；\n[1584] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)丙亚胺酰基]氨基}金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1585] 4-{[N-氰基-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1-甲酰\n胺；\n[1586] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙亚胺酰基}氨基)金刚\n烷-1-甲酰胺；\n[1587] 4-[(N-氰基-2-{[5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1588] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}丙亚胺酰\n基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1589] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-喹喔啉-2-基丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1590] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(3-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[1591] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-(3-甲基苯氧基)丙\n脒；\n[1592] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[1593] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[1594] (2S)-氨基(4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨\n基}-1-金刚烷基)乙酸；\n[1595] 2-[(4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-1-金刚\n烷基)磺酰基]乙酰胺；\n[1596] N'-氰基-N-[5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙脒；\n[1597] N'-氰基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]-1-苯基环丙烷甲脒；\n[1598] 2-[(4-溴代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金\n刚烷基]丙脒；\n[1599] (2S)-2-(4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}-1-金\n刚烷基)丙酸；\n[1600] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(1,1'-联苯-2-基氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒；\n[1601] 4-{[2-(1,1'-联苯-2-基氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨基}金刚烷-1－\n甲酸；\n[1602] N'-氰基-2-(2,4-二氯苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙\n脒；\n[1603] 2-(2-溴-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]\n丙脒；\n[1604] N'-氰基-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙\n脒；\n[1605] N'-氰基-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙\n脒；\n[1606] 2-(2-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙脒；\n[1607] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙脒；\n[1608] N'-氰基-2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙\n脒；\n[1609] N'-氰基-2-(2-氰基苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙\n脒；\n[1610] N'-氰基-2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙\n脒；\n[1611] 2-[(3-溴代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金\n刚烷基]丙脒；\n[1612] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基\n丙脒；\n[1613] N'-氰基-N-[5-羟基-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-吡啶-2-基吡咯\n烷-3-甲脒；\n[1614] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-{5-[(甲硫基)甲基]-2-金刚烷基}丙\n脒；\n[1615] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-(2,4-二氯苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[1616] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-(2,4-二甲基苯氧基)-2-甲基\n丙脒；\n[1617] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-甲\n基丙脒；\n[1618] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-(2,6-二氯-4-甲基苯氧\n基)-2-甲基丙脒；\n[1619] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-(2,6-二氯-4-氟苯氧基)-2-甲\n基丙脒；\n[1620] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基\n丙脒；\n[1621] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒；\n[1622] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-(2,4,6-三甲苯氧基)-2-甲基\n丙脒；\n[1623] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-{5-[(甲基磺酰基)甲基]-2-金刚烷基}\n丙脒；\n[1624] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[1625] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-N'-氰基-2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙脒；\n[1626] N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙\n脒；\n[1627] N'-氰基-2-(2-异丙基苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙\n脒；\n[1628] N'-氰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷\n基]丙脒；\n[1629] N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙脒；\n[1630] N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-[2-(三氟甲基)苯氧\n基]丙脒；\n[1631] 4-{[(氰基亚氨基)(3-甲基-2-氧代-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基)甲基]氨\n基}金刚烷-1-甲酰胺；\n[1632] (2S)-2-氨基-2-(4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亚胺酰基]氨\n基}-1-金刚烷基)乙酰胺；\n[1633] N'-氰基-2-[4-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰\n基)-2-金刚烷基]丙脒；\n[1634] N'-氰基-2-(2,6-二氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷\n基]丙脒；\n[1635] N'-氰基-2-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰\n基)-2-金刚烷基]丙脒；\n[1636] N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯\n氧基]丙脒；\n[1637] 3-氘代-4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)\n氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1638] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]-7-氘\n代-金刚烷-1-甲酰胺；\n[1639] N-[1-氘代-4-金刚烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}\n丙脒；\n[1640] 3-氘代-4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亚胺酰基)氨基]金刚烷-1-甲酰胺；\n[1641] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亚胺\n酰基)氨基]-7-氘代-金刚烷-1-甲酰胺；\n[1642] N-[1-氘代-4-金刚烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]\n哌嗪-1-基}丙脒；\n[1643] 3-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙亚胺酰基)氨基]金\n刚烷-1-甲酰胺；\n[1644] N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-N'-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]\n氧基}丙脒；\n[1645] N-[1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-4-基]-N'-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲\n基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1646] N'-氰基-N-环己基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙脒；\n[1647] {4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}(4-硝基苯基)亚甲基氰胺；\n[1648] N'-氰基-N-{1-[(1-氰基环丙基)甲基]哌啶-4-基}-N-环丙基-4-(2,2,2-三\n氟-1-羟基-1-甲基乙基)苯甲脒；\n[1649] 氨基甲酸[4-[{(氰基亚氨基)[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)苯基]\n甲基}(环丙基)氨基]-1-(4-氟苯基)环己基]甲基酯；\n[1650] N'-氰基-N-环丙基-N-[4-(2-羟乙基)环己基]-4-异丙基苯甲脒；[5-(4-甲基\n苯基)异 唑-4-基](3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)亚甲基氰胺；\n[1651] 4-[4-[(1-金刚烷基氨基)(氰基亚氨基)甲基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡\n唑-1-基]苯甲酸；\n[1652] N'-氰基-N-环己基-2-[(2-苯乙基)硫基]吡啶-3-甲脒；\n[1653] 4-[5-[(2-金刚烷基氨基)(氰基亚氨基)甲基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基]吗\n啉-2－甲酸；\n[1654] N'-氰基-N-环丙基-N-(4-环丙基-4-羟基环己基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟\n基-1-甲基乙基)苯甲脒；\n[1655] 2-[2-(4-氟苯基)-6-羟基-2-金刚烷基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)亚乙\n基氰胺；\n[1656] 2-{1-[2-(2-金刚烷基氨基)-2-(氰基亚氨基)乙基]环戊基}-N-异丁基乙酰\n胺；\n[1657] 2-{4-[(2-氟苯基)磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-1-八氢喹啉-1(2H)-基\n亚乙基氰胺；\n[1658] 1-环己基-3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,1'-联\n苯-4-基)甲基]吡咯烷-2-亚基氰胺；\n[1659] 3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,1'-联苯-4-基)甲\n基]-1-哌啶-1-基吡咯烷-2-亚基氰胺；\n[1660] 3-环己基-1-[(3,5-二氯-4'-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,1'-联\n苯-4-基)甲基]吡咯烷-2-亚基氰胺；\n[1661] 3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,1'-联苯-4-基)甲\n基]-1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-2-亚基氰胺；\n[1662] 3-[(3,5-二氯-4'-氟-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1-(4,4-二氟环己基)吡咯\n烷-2-亚基氰胺；\n[1663] 3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,1'-联苯-4-基)甲\n基]-1-(4-羟基哌啶-1-基)吡咯烷-2-亚基氰胺；\n[1664] 4-{2-(氰基亚氨基)-3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰\n基}-1,1'-联苯-4-基)甲基]吡咯烷-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；\n[1665] 2-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,1'-联苯-4-基)甲\n基]-2-氮杂螺[4.5]癸-1-亚基氰胺；\n[1666] 3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,1'-联苯-4-基)甲\n基]-1-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-6-基)吡咯烷-2-亚基氰胺；\n[1667] 3-[(3,5-二氯-4'-氟-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1-(4,5,6,7-四氢-2H-吲\n唑-5-基)吡咯烷-2-亚基氰胺；\n[1668] N-2-金刚烷基-2'-叔丁基-N'-氰基-2'H-1,3'-二吡唑-4'-甲脒；\n[1669] 2-(4-溴-2-氟苯基)-2-羟基-1-(3-氧代-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,3'-吡\n咯烷]-1'-基)亚乙基氰胺；\n[1670] N'-氰基-N-(1-{[4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-3-基)-4-羟\n基金刚烷-1-甲脒；\n[1671] 1-{3-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-7-基}\n亚乙基氰胺；\n[1672] 7-(2-氯苯基)-1-异丁基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-亚基氰胺；\n[1673] 8-(3-氯代吡啶-2-基)-2-环己基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-亚基氰胺；\n[1674] 5-{4-[1-(氰 基 亚 氨 基)-2-(4- 羟 基 环 己 基)-2,7- 二 氮 杂 螺 [4.5]\n癸-7-基]-3-氟苯基}-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；\n[1675] 2-(2-乙酰基苯基)-N'-氰基-N-环辛基-1,3-噻唑-4-甲脒；\n[1676] (5-环丙基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基){3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯\n烷-1-基}亚甲基氰胺；\n[1677] 2-[4-(2-{[(4-氯苯基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯氧基]-2-甲基丙\n酸；\n[1678] 1'-{[2-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基}螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2(1H)-亚基氰\n胺；\n[1679] 1-{4-[(2-金刚烷基氨基)(氰基亚氨基)甲基]苯基}哌啶-4－甲酸；\n[1680] N-(1-{4-[3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基(氰基亚氨基)甲基]苯基}吡咯\n烷-3-基)-N-甲基-1-苯基甲磺酰胺；\n[1681] 1-金刚烷基{4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)乙基]哌啶-1-基}亚甲基氰胺；\n[1682] N-2-金刚烷基-N'-氰基-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)苯甲脒；\n[1683] N-{4-[(氰基亚氨基)(1,3,3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基]苄\n基}-1,1,1-三氟-N-异丙基甲磺酰胺；\n[1684] 1-乙酰基-N-(2-{5-[(氰基亚氨基)(1,3,3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]\n辛-6-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)哌啶-4-甲酰胺；\n[1685] 3-{4-[(氰基亚氨基)(1,3,3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲\n基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯；\n[1686] N-1-金刚烷基-N'-氰基-1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-4-甲脒；\n[1687] N'-氰基-4-(2,4-二氯苯氧基)-N-[4-(羟甲基)-2-金刚烷基]丁脒；\n[1688] 4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-N-[4-(羟甲基)环己基]-N-甲基苯\n甲脒；\n[1689] N-2-金刚烷基-N'-氰基-2-[环己基(甲基)氨基]乙脒；\n[1690] N-2-金刚烷基-N'-氰基-1-甲基-5-(2-苯基乙氧基)-1H-吡唑-4-甲脒；\n[1691] 2,4-二氯-N-[1-({[5-{(氰基亚氨基)[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]甲\n基}-4-(环戊基硫基)异 唑-3-基]氧基}甲基)环丙基]苯甲酰胺；\n[1692] 氨基甲酸4-[((氰基亚氨基){1-[3-氰基-3-甲基丁-1-烯基]-5-异丁氧\n基-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]-1-金刚烷基酯；\n[1693] 2-(5-羟基-2-金刚烷基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-亚基氰胺和\n2-(6-羟基-2-金刚烷基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-亚基氰胺；\n[1694] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-4-[(吡啶-2-基磺酰基)甲氧基]苯甲脒；\n[1695] N'-氰基-3-(环己基甲氧基)-N-[5-(羟甲基)-2-金刚烷基]苯甲脒；\n[1696] N'-氰基-N-(3-羟基-1-金刚烷基)-4-[(甲基磺酰基)甲氧基]苯甲脒；\n[1697] N'-氰基-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-N-甲基-3-(2-苯基乙氧基)苯甲脒；\n[1698] (3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(9-甲基-9H-咔唑-3-基)亚甲基氰\n胺；和\n[1699] 1-(4-{[2-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}哌啶-1-基)亚乙基氰胺。\n[1700] 生物活性的测定\n[1701] 缩写∶EDTA：乙二胺四乙酸；Tris：三(羟基甲基)氨基甲烷；NADPH：烟酰胺腺嘌\n呤二核苷酸磷酸。\n[1702] 抑制常数的测定∶\n[1703] 在闪烁近似测定试验(SPA)中，评价试验化合物体外抑制人11β-HSD1酶活性的\n能力。在室温下，用截短(24-287aa)的人11β-HSD1酶培养氚化的皮质酮底物、NADPH辅\n助因子和滴定的化合物，以便转化为皮质醇。加入非特异性的11β-HSD抑制剂甘草次酸，\n使该反应停止。利用抗皮质醇单克隆抗体和涂有抗小鼠抗体的SPA小球来收集氚化的皮质\n醇。在室温下摇动反应板，然后在闪烁计数器上测定与SPA小球结合的放射性标记结合。\n在96孔微量滴定板中进行11β-HSD1试验(总体积220µL)。为了起始试验，将188µL包\n3\n含75 nM H-皮质酮、100 nM皮质酮和181µM NADPH的主混合物（master mix）加入到孔\n中。为了驱动以11β-还原酶指示的反应，还加入1 mM葡糖-6-磷酸(G-6-P)和1 U/mL \nG-6-P脱氢酶作为NADPH生成系统。将固体化合物溶于二甲亚砜中，制备10 mM储备原料，\n而后用二甲亚砜连续稀释10倍。将每个化合物溶液(在二甲亚砜中)在Tris/EDTA缓冲\n液(pH7.4)中稀释10倍。然后将22µL滴定化合物(一式两份)加入到底物中。通过加入\n10µL的0.1 mg/mL大肠杆菌溶解产物(过表达11β-HSD1酶)来引发反应。 在室温下将\n板摇动并培养30分钟之后，通过加入10µL的1 mM甘草次酸来终止反应。通过加入10µL\n的1µM单克隆小鼠抗皮质醇抗体和50µL涂有抗小鼠抗体的SPA小球来收集产物(氚化的\n皮质醇)。摇动30分钟之后，在Microbeta闪烁计数器中读板。基于背景和最大信号，计算\n抑制百分比。包含底物但不含化合物或酶的孔用作背景，而认为包含底物和酶但不包含任\n何化合物的孔是最大信号。相对于最大信号来计算每个化合物的抑制百分比，并且形成IC50\n曲线。假定竞争性抑制，使用Cheng-Prusoff方程式，由IC50值计算表观Ki值。该试验也\n+\n可以用于11β-HSD2，其中6 nM氚化的皮质醇和250 uM NAD分别用作底物和辅助因子。\n[1704] 本发明的化合物在上述11β-HSD1试验中具有活性，如表1所示。 下表中的符号\n说明如下∶A--Ki ≤ 0.01μM；B--0.1μM ≥ Ki > 0.01μM；C – 1μM≥ Ki > 0.1μM；\n和D--Ki > 1μM；ND – 没有测定。\n[1705] 表1.人11β-HSD1酶的SPA试验\n[1706] \nKi 11β-HSD1[μM] B C B A A B A B C C B C B B A C C C D B A B D C A B D C B B A D B#\n实施例 47 48 49 50 51 52 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82Ki 11β-HSD1[μM] B D D D D D D A B C C B C A C C C B B ND B D C B B A C C D C C D C#\n实施例 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 27 28 29 30 31 33 35 36C C C B D C B D \n83 84 85 86 87 88 89 93 \nB B D D B C B A D\n37 38 39 40 41 42 43 45 46
法律信息
- 2021-04-09
未缴年费专利权终止
IPC(主分类): C07C 261/04 专利号: ZL 201080026472.4 申请日: 2010.04.20 授权公告日: 2015.11.25
- 2015-11-25
授权
授权
- 2013-07-10
专利申请权的转移
登记生效日: 2013.06.19 申请人由雅培制药有限公司变更为ABBVIE 公司 地址由美国伊利诺伊州变更为美国伊利诺伊州
- 2012-06-27
实质审查的生效
IPC(主分类): C07C 261/04 专利申请号: 201080026472.4 申请日: 2010.04.20
- 2012-05-16
公布
公布
引用专利（该专利引用了哪些专利）
序号 | 公开(公告)号 | 公开(公告)日 | 申请日 | 专利名称 | 申请人 |
|---|---|---|---|---|---|
1
|
2006-02-01
|
2003-12-16
| |||
2
|
2003-10-01
|
2003-04-22
| 取代的四氢异喹啉衍生物的用途失效专利 | ||
3
|
2008-08-13
|
2006-06-08
| 杂环化合物失效专利 | ||
4
| 暂无 |
2002-12-23
| |||
5
|
2002-05-22
|
2000-05-04
| 取代的N－氰基脒类化合物失效专利 | ||
6
|
2008-11-05
|
2005-08-26
| |||
7
|
2008-03-05
|
2006-01-05
| |||
8
| 暂无 |
2005-04-29
| |||
9
| 暂无 |
2007-11-22
| |||
10
| 暂无 |
2008-04-10
|
被引用专利（该专利被哪些专利引用）
序号 | 公开(公告)号 | 公开(公告)日 | 申请日 | 专利名称 | 申请人 |
|---|---|---|---|---|---|
该专利没有被任何外部专利所引用！ |
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