制备核苷类似物的立体选择性方法

1.一种立体选择性地制备主要为顺式构型的式(A)核苷或核苷类 似物和衍生物的方法：

其中
R1为嘧啶碱基或其可药用衍生物；和
Q为碳，氧或硫；
该方法包括在催化量的周期表IB族或IIB族的元素或元素混合物、叔 胺以及下式(C)路易斯酸存在下：

其中
R4，R5和R6独立地选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基 或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20 烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基 或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯 和碘；和
R7选自氟；溴；氯；碘；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20磺酸 酯；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20烷基酯；三碘化物；通 式(R4)(R5)(R6)Si的甲硅烷基，其中R4，R5和R6如上定义； C6-20芳基亚硒酰；C6-20芳基亚磺酰；C6-20烷氧基烷基；和三烷基 甲硅烷氧基，
在C1-10偶联溶剂中使下式(B)化合物和碱R1偶联生成式(D)中间体的步 骤，其中R1为嘧啶碱或其可药用衍生物，

其中
R2为C7-10芳烷基，C1-16酰基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3 独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基 取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的 C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取 代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘，
所述式(D)中间体为：

其中R1，R2和Q如上定义；和
脱保护式(D)中间体，生成式(A)顺式核苷或核苷类似物或衍生物的第 二步骤。
2.根据权利要求1的方法，其中R1选自：

其中：
X为氧，NH或硫；
Y为氧，NH或硫；
R8和R9独立地选自氢，羟基，氨基，C1-6烷基或C2-6烯基，C2-6炔 基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-11羰基芳基，C1-7羰氧基烷基，C6-11羰氧基 芳基，C2-7羰基氨基烷基，或氨基酸；
R8可以是任选被以下基团取代的饱和或不饱和的C3-8碳环：COOH， C(O)NH2，OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，其 中R14为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其 中R15为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；且R9选自H，C1-6烷基，C2-6 烯基和C2-6炔基；
R8和R9也可以连接在氮原子上并与所连接的碳原子一起形成饱 和或不饱和的C3-8杂环，该杂环任选被以下基团取代：C(O)OH， C(O)NH2，OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，其 中R14为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其 中R15为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；和
R10，R11，R12和R13各自独立地选自氢，卤素，羟基，氨基， 氰基，羧基，氨基甲酰基，C2-7烷氧基羰基，羟甲基，三氟甲基，C6-10 芳硫基，C1-6烷基，未取代的或被卤素或叠氮基取代的C2-6烯基，C2-6 炔基，C1-6酰氧基，硫代羧基，硫代氨基甲酰基，氨基甲酸酯，脲基， 脒基，或C6-10芳氧基。
3.根据权利要求1的方法，其中所述IB或IIB族的元素或元素 混合物为Cu，Ag，Au，Zn或Cd。
4.根据权利要求1的方法，其中所述叔胺具有式N(Z4)(Z5)(Z6)， 其中(Z4)，(Z5)，(Z6)独立地选自任选被C1-3烷基、C6-10芳基或卤素取 代的C1-6烷基。
5.根据权利要求1的方法，其中所述偶联溶剂为C1-8氯代烷烃， C1-8氯代烯烃，C6-10氯代芳烃，C1-8烷基腈类或其混合物。
6.根据权利要求5的方法，其中所述偶联溶剂选自氯甲烷类，氯 乙烷类，甲腈类及其混合物。
7.根据权利要求4的方法，其中所述叔胺为三乙胺，二乙基环己 胺，二乙基甲胺，二甲基乙胺，二甲基异丙胺，二甲基丁胺，二甲基 环己胺，三丁胺，二乙基甲胺，二甲基异丙胺，二异丙基乙胺或它们 的混合物。
8.根据权利要求3的方法，其中所述IB或IIB族的元素或元素 混合物为Cu，Zn或其混合物。
9.根据权利要求1的方法，其中Q为氧。
10.根据权利要求1的方法，其中的偶联步骤是在等于或低于30 ℃的温度下进行的。
11.根据权利要求1的方法，其中的脱保护步骤是在脱保护剂和 有利于式(A)顺式核苷或核苷类似物或衍生物结晶的脱保护溶剂存在 下进行。
12.根据权利要求11的方法，其中的脱保护剂为碱。
13.根据权利要求12的方法，其中的脱保护剂是氢氧化钠，甲醇 钠，氢氧化铵，氢氧化钾，氢氧化锂，氨甲醇溶液或它们的混合物。
14.根据权利要求11的方法，其中的脱保护溶剂为水，甲醇，乙 醇，甲苯，叔丁基甲基醚或它们的混合物。
15.根据权利要求1的方法，其中R1选自N4-烷基嘧啶，N4-酰基 嘧啶，4-卤代嘧啶，N4-炔基嘧啶，4-氨基和N4-酰基嘧啶，4-羟基烷 基嘧啶，4-烷硫基嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，2-巯基嘧 啶，4-巯基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-卤代嘧啶， C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-酰氨基嘧啶，C5-氰基 嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基， 三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基或它们 的可药用衍生物。
16.根据权利要求2的方法，其中R2为：

其中W为卤素，C1-16烷基，C2-16烷氧基烷基，C6-10芳基，C1-16烷氧 基或硝基；或

其中E为C6-10芳基，C1-16烷氧基，C2-16烷氧基烷基或C1-16烷基；或
                    Si(Z1)(Z2)(Z3)，
其中Z1，Z2和Z3独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘取代的C1-20 烷基；任选被氟、溴、氯或碘取代的C7-10芳烷基；以及任选被氟、溴、 氯或碘取代的C6-10芳基。

本发明涉及生产式(A)顺式核苷或核苷类似物和衍生物的新方 法：\n\n其中R1为嘧啶碱基或其可药用衍生物，且Q为氧，碳或硫。\n已经发现式(A)化合物类，特别是2-取代、4-取代的1，3-氧硫杂 环戊烷类具有强抗病毒活性。具体讲，已发现这些化合物可长期用作 T-淋巴细胞中HIV-1复制的强效抑制剂，并且细胞毒副作用低于本领 域的已知化合物(参见Belleau等(1993)Bioorg.Med.Chem.Lett. Vol.3，No.9，pp.1723-1728)。还发现这些化合物对3TC-耐药HIV 菌株亦具活性(参见Taylor等(2000)Antiviral Chem.Chemother. Vol 11，No.4，pp.291-301；Stoddart等(2000)Antimicrob.Agents Chemother.Vol.44，No.3，pp.783-786)。这些化合物也可以用 于预防和治疗乙型肝炎病毒感染。\n下列文献中已经记载了制备这些化合物的方法：PCT公开号WO 92/08717和WO 95/29176以及出版物Bellau等(1993)Bioorg.Med. Chem.Lett.Vol.3，No.8，pp.1723-1728；Wang等 (1994)Tetrahedron Lett.Vol.35，No.27，pp.4739-4742；Mansour 等，(1995)J.Of Med.Chem.Vo..38，No.1，pp.1-4和Caputo 等Eur.J.Org.Chem.Vol.6，pp.1455-1458(1999)。这些方 法涉及多个步骤，结果导致生产成本提高，并降低了所要化合物的得 率。\n发明概述\n本发明方法包括在催化量的IB族或IIB族的元素或其组合、路易 斯酸以及叔胺的存在下，偶联式(B)中间体和嘧啶碱或其可药用衍生物\nR1的步骤\n\n其中\nR2为氢或羟基保护基，如C7-10芳烷基，C1-16酰基或 Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、 C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20 烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20 烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；和\nQ为碳，氧或硫；\n使生成的式(D)中间体脱保护：\n\n得到式(A)顺式核苷：\n\n式(B)化合物可以是：\n\n或这两种对映体的混合物。\n在本发明的另一个可选实施方案中，式(D)中间体的脱保护是在脱 保护剂存在下通过将所述中间体溶解在适当溶剂中完成的。\n在本发明的另一个可选实施方案中，提供了制备式(A)顺式核苷的 简单两步法，其中偶联步骤产生其中顺式与反式之比大于2∶1的产物。\n在进一步的实施方案中，式(D)中间产物的顺式和反式比例与偶联 步骤的反应温度成反比关系。\n在本发明的另一个实施方案中，脱保护步骤通过选择适当的脱保 护剂和溶剂能够选择性地沉淀式(A)的顺式核苷。\n本发明方法的优点是无需使用昂贵的起始原料、避免繁复的保护 和去保护步骤或加入和去除2’-或3’-取代基之步骤，就能够制得式(A) 核苷，其类似物或衍生物。\n本发明方法能够以高收率、高纯度和高立体选择性产生式(A)顺式 核苷。\n本发明方法的进一步优点是仅通过选择合适的起始条件，就能够 很容易地控制所产生核苷的立体化学构型。\n发明详述\n本发明公开了一种立体选择性制备主要为顺式构型的式(A)核苷 或核苷类似物和衍生物的方法：\n\n其中\nR1为嘧啶碱基或其可药用衍生物；和\nQ为碳，氧或硫；\n该方法包括在催化量的IB族或IIB族的元素或元素混合物，叔胺 以及式(C)路易斯酸存在下：\n\n其中\nR4，R5和R6独立地选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基 或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基 取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取 代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；和\nR7选自氟；溴；氯；碘；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20磺酸 酯；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20烷基酯；三碘化物；通式 (R4)(R5)(R6)Si的甲硅烷基(其中R4，R5和R6如上定义)；C6-20芳基 亚硒酰(arylselenenyl)；C6-20芳基亚磺酰(arylsulfenyl)；C6-20烷氧 基烷基；和三烷基甲硅烷氧基；\n在适当偶联溶剂中，使式(B)化合物和碱R1(其中R1为嘧啶碱或其可 药用衍生物)偶联的步骤：\n\n其中\nR2为氢或羟基保护基，如C7-10芳烷基，C1-16酰基或 Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、 C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20 烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20 烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；\n生成式(D)中间体：\n\n偶联步骤之后进行脱保护步骤，产生式(A)的顺式核苷或核苷类似 物或衍生物。\n在本发明的一个实施方案中，提供了一种立体选择性地制备主要 为顺式构型的式(A)核苷或核苷类似物和衍生物的方法：\n\n其中\nR1为嘧啶碱基或其可药用衍生物；和\nQ为碳，氧或硫；\n该方法包括在催化量的周期表IB族或IIB族的元素或元素混合物、叔 胺以及下式(C)路易斯酸存在下：\n\n其中\nR4，R5和R6独立地选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基 或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基 取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取 代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；和\nR7选自氟；溴；氯；碘；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20磺酸 酯；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20烷基酯；三碘化物；通式 (R4)(R5)(R6)Si的甲硅烷基，其中R4，R5和R6如上定义；C6-20芳基 亚硒酰；C6-20芳基亚磺酰；C6-20烷氧基烷基；和三烷基甲硅烷氧基， 在C1-10偶联溶剂中使下式(B)化合物和碱R1(其中R1为嘧啶碱或其可 药用衍生物)偶联生成式(D)中间体的步骤：\n\n其中\nR2为C7-10芳烷基，C1-16酰基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3 独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的 C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任 选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基 甲硅烷基；氟；溴；氯和碘，\n所述式(D)中间体为：\n\n其中R1，R2和Q如上定义；和\n脱保护式(D)中间体，生成式(A)顺式核苷或核苷类似物或衍生物的第 二步骤。\n在本发明的另一个可选实施方案中，提供了制备式(A)顺式核苷的 简单两步法，该方法产生其中顺式与反式之比大于2∶1的式(A)产物。 本发明包括其中顺式与反式产物之比大于或等于3∶1的方法。\n本文使用的术语“烷基”，除另有特别说明外，是指未取代的或 任选单-或二-取代的(取代基为羟基、N3、CN、SH、氨基、卤素(F，Cl， Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基)饱和直链、支链 或环状的C1-30伯、仲或叔烃。特别包括甲基，乙基，环丙基，丙基， 异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环戊基，异戊基，新戊基， 己基，异己基，环己基，环己基甲基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基， 和2，3-二甲基丁基。\n下文中使用的术语“酰基”是指由1-30个碳原子(特别是1-6个 碳原子)的脂族羧酸通过去除-OH基团而衍生得到的官能团。同其相关 的酸一样，脂族酰基可以是取代的(取代基为羟基、N3、CN、卤素(F， Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基)或未取代的， 而且不管其分子的剩余部分的结构可能是什么，官能团的性质仍基本 保持不变(例如乙酰基，丙酰基，异丁酰基，新戊酰基，己酰基，丁酰 基，戊酰基，3-甲基丁酰基，琥珀酸氢酯，甲磺酸酯，戊酰基，己酸， 辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，3-氯苯甲 酸酯，三氟乙酰基，氯乙酰基和环己酰基)。\n术语“烯基”和“炔基”是指取代的(被N3、CN、卤素、羟基或C6-20 芳基取代)或未取代的具有2-30个碳原子(优选2-6个碳原子)并包含 至少一个不饱和基团的直链、支链或环状烃链(例如烯丙基)。\n术语“烷氧基”是指取代或未取代的含1-30个碳原子(优选1-6 个碳原子)的烷基，其中该烷基通过共价键与氧原子结合(例如甲氧基 和乙氧基)。\n术语“芳基”是指可以被羟基、硝基、N3、CN、卤素(F，Cl，Br， I)或其组合单、二、三、四或五-取代的并且含有至少一个苯型环的芳 香性基团，该基团可以含有6-14个碳原子(例如苯基和萘基)，特别是 含有6-10个碳原子。\n术语“芳氧基”是指通过氧原子共价结合的取代(被卤素、三氟甲 基或C1-5烷氧基取代)或未取代的具有6-14个碳原子的芳基基团(例如 苄氧基、苯氧基)。\n术语“芳烷基”是指包括经烷基链连接的包含芳基部分的取代基 (例如苄基、苯乙基)，其中芳基部分与烷基链的碳原子总数为7-21。 该基团的芳基或链部分任选被OH、SH、氨基、卤素或C1-6烷基单-或二 -取代。\n术语“硫醇”是指与连有氢的邻近硫原子共价结合的C1-6烷基、C6-15 芳基、C7-21芳烷基、C2-6烯基或C2-6炔基基团。\n术语“烷硫基”(例如甲硫基、乙硫基)和“芳硫基”(如苯硫基、 苄硫基)，是指与邻近硫原子共价结合的C1-6烷基或C6-10芳基，它们是 未取代的或者任选被以下基团单-或二-取代：羟基、卤素(F，Cl，Br， I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。\n术语“酰氧基”和“烷氧基羰基”是指1-30个碳原子(特别是1- 6个碳原子)的链，它们是饱和或不饱和的，并且也可以是直链或支链 的(例如乙酰氧基)。所述链可以是未取代的或任选被以下基团单-或二 -取代：羟基、N3、CN、SH、氨基、卤素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、 C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。\n术语“烷氧基烷基”是指连接在邻近C1-6烷基上的C1-6烷氧基(例 如甲氧基甲基、乙氧基甲基)。它们可以是未取代的或任选被以下基团 单-或二-取代：羟基、N3、CN、SH、氨基、卤素(F，Cl，Br，I)、C6-12 芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。\n术语“杂环”是指掺杂有1个或多个(例如1-4个)选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的单环或多环(例如双环)。应当理解，这种 杂环可任选被以下基团单-或二-取代：OH、SH、氨基、卤素、CF3、氧 代或C1-6烷基。合适的单环型杂环的实例包括但不限于吡啶、哌啶、吡 嗪、哌嗪、嘧啶、咪唑、噻唑、唑、呋喃、吡喃和噻吩。合适的双环 型杂环的实例包括但不限于吲哚、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、 和咔唑。\n术语“芳烷基”是指包含经C1-6烷基链连接的C6-10芳基部分的取代 基(例如苄基、苯乙基)。这种基团的芳基或链部分是未取代的或任选 被以下基团单-或二-取代：羟基、N3、CN、SH、氨基、卤素(F，Cl， Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。\n术语“氨基”是指C1-6烷基、C6-10芳基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-12 芳烷基基团，它们是未取代的或任选被羟基、N3、CN、SH、氨基、卤 素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基单- 或二-取代，其中碳原子通过氮原子共价结合在邻近元素上(例如吡咯 烷)。它们包括伯、仲和叔胺以及季铵盐。\n本文使用的术语“保护的”，除另有说明外，是指加在氧、氮或 磷原子上用以防止其进一步反应或用于其它目的之基团。各种不同的 氧和氮保护基是有机合成领域的专业技术人员已知的。适宜的保护基 例如见Greene等在“Protective Groups in Orgainc Synthesis” 中所述(John Wiley and Sons，第二版，1991)，其内容在此引入用 作参考。\n嘧啶碱基衍生物或类似物是指在核苷中发现的嘧啶碱基，或者是 模仿这种碱基的其类似物，它们的结构(原子种类和它们的排列方式) 与正常碱基类似，但可具有其它性能或缺乏正常碱基的某些功能。这 类碱基或类似物的衍生物包括用氮原子置换CH部分而得到那些物质 (例如5-氮杂嘧啶类如5-氮杂胞嘧啶)，或者可具有被以下基团取代的 环：卤素、羟基、叠氮基、氰基、氨基、取代氨基、硫羟(thiol)、 C1-6烷基和C6-10芳基。\n术语嘧啶的“可药用衍生物”是指能产生式(A)化合物的可药用 盐、酯、或这种酯的盐的任何嘧啶碱，或者是指给药于受者后能(直接 或间接)提供式(A)化合物或其抗病毒活性代谢物或残基的任何其它化 合物。本领域专业技术人员应当理解，可以在碱基部分的官能团上对 式(A)化合物进行修饰，以获得其可药用的衍生物。\n式(B)化合物可以是：\n\n或这两种对映体的混合物。该亚砜可以是单一对映体，也可以是包括 但不限于外消旋混合物在内的对映体混合物。\n本发明方法的偶联步骤包括加入一种或多种IB或IIB族的元素。 所用元素或元素混合物可以以其氧化态存在。这种IB或IIB族的元素 或元素混合物能够催化偶联步骤。选定的IB或IIB族的元素或元素混 合物以约0.25摩尔％-约100摩尔％的量存在。在另一实施方案中，IB 族或IIB族元素或元素混合物的浓度可以为约5％-约35％。\n本发明方法包括偶联步骤，其中使用的IB或IIB族的元素或元素 混合物选自Cu+，Cu2+，Ag+，Au+，Au3+，Zn2+，Cd2+及其组合。\n本发明方法包括其中IB或IIB族的元素或元素混合物选自Cu+， Cu2+或Zn2+的偶联步骤。\n术语叔胺包括具有高碱度的叔胺。叔胺具有式N(Z4)(Z5)(Z6)，其 中(Z4)，(Z5)，(Z6)独立地选自任选被C1-3烷基、C6-10芳基、卤素取代 的C1-6烷基。叔胺的实例包括三乙胺，二乙基环己胺，二乙基甲胺，二 甲基乙胺，二甲基异丙胺，二甲基丁胺，二甲基环己胺，三丁胺，二 乙基甲胺，二甲基异丙胺和二异丙基乙胺。\n叔胺的量可以在大约1eq至大约4eq之间变化。所用叔胺的量 可以在约1eq和2eq之间变化。\n本发明方法的偶联步骤在适当偶联溶剂中进行。适当的偶联溶剂 包括C1-10氯化有机溶剂。适宜的偶联溶剂同样也包括C1-8氯代烷烃，C1-8 氯代烯烃，C6-10氯代芳烃，C1-8烷基腈类及其混合物。偶联溶剂可以选 自氯甲烷类，氯乙烷类，甲腈类或它们的混合物。感兴趣的偶联溶剂 包括二氯甲烷，氯仿，乙腈，二氯乙烷，氯苯及其组合。\n偶联溶剂的用量可以在约5mL/g亚砜-50mL/g亚砜之间变化。 在本发明的另一个可选实施方案中，偶联溶剂的用量为10mL/g亚砜 -30mL/g亚砜。\n本发明方法的偶联步骤受反应温度影响。式(D)产物的顺式和反式 之比与反应温度成反比关系。偶联步骤在约40℃和约-40℃之间进行。 在另一可选实施方案中，偶联步骤的反应温度介于约30℃至约-50℃之 间。\n本发明方法的第二步骤为脱保护步骤。脱保护结晶步骤在适当溶 剂中进行。特别感兴趣的是有利于式(A)产物结晶的溶剂。合适的溶剂 包括水、甲醇、乙醇，甲苯，叔丁基甲基醚或其组合。\n脱保护步骤中也可以存在适当量的脱保护剂。特别感兴趣的是有 助于分离式(A)顺式产物的脱保护剂。适宜的脱保护剂根据式(D)中间 体上保护基的性质选择，见Greene等在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所述(John Wiley and Sons，第二版，1991)。 脱保护剂可以是碱。脱保护剂包括氢氧化钠，甲醇钠，氢氧化铵，氢 氧化钾，氢氧化锂和氨甲醇液。\n在本发明的另一个实施方案中，脱保护剂以催化量存在。在另一 实施方案中，脱保护剂以约0.1摩尔％-约50摩尔％的浓度存在。另一 可选择实施方案包括浓度约5-约20摩尔％的脱保护剂。\n适宜的是，碱R1选自：\n\n其中：\nX为氧，NH或硫。\nY为氧，NH或硫。\nR8和R9独立地选自氢，羟基，氨基，C1-6烷基或C2-6烯基，C2-6炔 基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-11羰基芳基，C1-7羰氧基烷基，C6-11羰氧基 芳基，C2-7羰基氨基烷基，或氨基酸。\nR8可以是任选被以下基团取代的饱和或不饱和的C3-8碳环：COOH， C(O)NH2，OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，其 中R14为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其 中R15为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；且R9选自H，C1-6烷基，C2-6 烯基和C2-6炔基。\nR8R9也可以连接在氮原子上并与所连接的碳原子一起形成饱和或 不饱和的C3-8杂环，这种杂环任选被以下基团取代：C(O)OH，C(O)NH2， OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，其中R14为 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其中R15为 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。\nR10，R11，R12和R13各自独立地选自氢，卤素，羟基，氨基， 氰基，羧基，氨基甲酰基，C2-7烷氧基羰基，羟甲基，三氟甲基，C6-10 芳硫基，C1-6烷基，未取代的或被卤素或叠氮基取代的C2-6烯基，C2-6 炔基，C1-6酰氧基，硫代羧基，硫代氨基甲酰基，氨基甲酸酯基，脲基， 脒基，或C6-10芳氧基。\n在本发明的另一个实施方案中，R1为：\n\n其中R8和R9独立选自氢，羟基，氨基，C1-10烷基或C2-10烯基，C2-10 炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-16羰基芳基，C1-10羰氧基烷基，C6-16羰 氧基芳基，C2-12羰基氨基烷基，或氨基酸；R10和R11各自独立选自氢， 卤素，羟基，羟甲基，三氟甲基，C1-6烷基，未取代的或被卤素或叠氮 基取代的C2-6烯基，C2-6炔基，或C6-10芳氧基；和\nX和Y独立地选自O或S。\n在另一个可选实施方案中，R1为选自以下的嘧啶碱：N4-烷基嘧 啶，N4-酰基嘧啶，4-卤代嘧啶，N4-炔基嘧啶，4-氨基和N4-酰基嘧啶， 4-羟基烷基嘧啶，4-烷硫基嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮杂嘧啶， 包括6-氮杂胞嘧啶，2-和/或4-巯基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5- 苄基嘧啶，C5-卤代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶， C5-酰氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，5-氮杂胞 苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶 基或吡唑并嘧啶基。\n如有必要或期望的话，可以将R1上的氧和氮官能团加以保护。适 宜的保护基是本领域技术人员已知的，并且包括三甲基甲硅烷基，二 甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷 基，三苯甲基，C1-12烷基，C1-12酰基如乙酰基和丙酰基，苯甲酰基，甲 磺酰基，以及对-甲苯磺酰基。\n在本发明的另一实施方案中，R1选自胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶， 5-氟嘧啶或这些碱的被保护类似物。\n本发明的另一个实施方案包括立体选择性制备主要为顺式结构的 式(A)核苷或核苷类似物和衍生物的方法：\n\n其中\nR1为选自以下的嘧啶碱基或其可药用衍生物：N4-烷基嘧啶，N4- 酰基嘧啶，4-卤代嘧啶，N4-炔基嘧啶，4-氨基和N4-酰基嘧啶，4-羟 基烷基嘧啶，4-烷硫基嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，包括 6-氮杂胞嘧啶，2-和/或4-巯基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基 嘧啶，C5-卤代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5- 酰氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，5-氮杂胞苷 基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基 或吡唑并嘧啶基；和\nQ为氧，\n该方法包括在催化量的IB或IIB族的元素或元素混合物，叔胺和式(C) 路易斯酸存在下：\n\n其中\nR4，R5和R6独立地选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基 或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基 取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取 代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；以及\nR7选自氟；溴；氯；碘；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20磺酸 酯；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20烷基酯；三碘化物；通式 (R4)(R5)(R6)Si的甲硅烷基(其中R4，R5和R6如上定义)；C6-20芳基 亚硒酰；C6-20芳基亚磺酰(arylsulfenyl)；C6-20烷氧基烷基；和三烷 基甲硅烷氧基；\n在适当偶联溶剂中偶联式(B)化合物与如上定义的碱R1的步骤：\n\n其中\nR2为C7-10芳烷基，C1-16酰基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3 独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的 C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任 选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基 甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；\n生成式(D)的中间体：\n\n其中Q，R1和R2如上定义。偶联步骤之后进行脱保护步骤，其中在适 当量的脱保护剂存在下将所述式(D)中间体溶在适当溶剂中，产生式(A) 的顺式核苷或核苷类似物或衍生物。\n本发明包括立体选择性地制备主要为顺式构型的式(A)核苷或核 苷类似物和衍生物的方法的实施方案：\n\n其中\nR1为选自胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、5-氟嘧啶的嘧啶碱基或其 可药用衍生物；和\nQ为氧，\n该方法包括在催化量的Cu或Zn或其混合物，叔胺和选自三甲基甲硅 烷基三氟甲磺酸酯、溴三甲基硅烷或碘三甲基硅烷的路易斯酸存在 下，在适当偶联溶剂中偶联式(B)化合物与如上定义的碱R1的步骤：\n\n其中\nR2为：\n\n其中W为卤素，C1-16烷基，C2-16烷氧基烷基，C6-10芳基，C1-16烷氧 基或硝基；或\n\n其中E为C6-10芳基，C1-16烷氧基，C2-16烷氧基烷基或C1-16烷基；或\nSi(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3独立选自氢；任选被氟、溴、氯、 碘取代的C1-20烷基；任选被氟、溴、氯或碘取代的C7-10芳烷基；任选 被氟、溴、氯或碘取代的C6-10芳基；\n生成式(D)中间体：\n\n其中Q，R1和R2如上定义。偶联步骤之后进行脱保护步骤，其中在适 当量的脱保护剂存在下将所述式(D)中间体溶在适当溶剂中，产生式(A) 的顺式核苷或核苷类似物或衍生物。\n本发明方法包括流程1中示出的反应方案：\n                       方案1\n\n流程1中描述的各步骤简述如下：\n步骤1：式(B)亚砜可以使用包括下列文献公开方法在内的若干种 方法制得：PCT公开号WO 92/08717和WO 95/29176，J.Med.Chem. 38(1)1-4(1995)，Tetrahedron Lett.35(27)4739-4742(1994)， Bioorg.Med.Chem.Lett.3(8)1723-1728(1993)和Eur.J.Org. Chem.6：1455-1458(1999)。所述亚砜可以是单一对映体或为对映体 的混合物，包括但不限于外消旋混合物。\n将式(B)亚砜与碱R1进行偶联。碱R1可以预先加以保护，例如可 以使用甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)的嘧啶碱或其可药用衍生物。 偶联反应在叔胺、式(C)路易斯酸和催化量的IB或IIB族的元素存在 下，在适当偶联溶剂中进行，生成式(D)的顺式/反式嘧啶核苷。在获 得的式(D)中间体中，较之反式异构体，顺式异构体占优势，其比例等 于或大于2∶1。顺式与反式异构体之比和反应温度呈反比关系。偶联反 应可以在室温或低于室温的温度下进行。偶联步骤的温度可以介于约0 ℃至约-50℃之间。\n如果使用甲硅烷基化的碱，合适的甲硅烷基化剂可以包括叔丁基 二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷，TMSI， N，O，双(TMS)丙酮化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。其它的保 护剂公开在Greene等人所述：“Protective Groups in Organic Synthesi”，John Wiley and Sons，第二版，1991中。\n步骤1中使用的叔胺包括三乙胺，二乙基环己胺，二乙基甲胺， 二甲基乙胺，二甲基异丙胺，二甲基丁胺，二甲基环己胺，三丁胺， 二乙基甲胺，二甲基异丙胺和二异丙基乙胺以及它们的混合物。\n步骤1中使用的IB或IIB族的元素或元素混合物包括处于氧化态 的Cu、Ag、Au、Zn、或Cd。\n适宜的偶联溶剂为具有1-10个碳的有机溶剂。合适的偶联溶剂包 括CH2Cl2，CH3CN及其混合物。\n适宜的路易斯酸包括三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，溴三甲基硅 烷，碘三甲基硅烷及其混合物。路易斯酸的用量可为约2eq至约5eq。\n步骤2：在足量脱保护剂存在下，将式(D)的顺式/反式嘧啶1，3- 氧硫杂环戊烷核苷溶于合适的脱保护溶剂中，产生式(A)顺式核苷或核 苷类似物或衍生物。脱保护步骤在低于合适的脱保护溶剂的沸点的温 度下进行。脱保护步骤的反应温度可以介于-30℃至60℃之间。反应可 以在约0℃-约35℃下进行。\n脱保护用的合适溶剂应有利于式(A)产物结晶。适宜的溶剂包括 水、甲醇、乙醇、甲苯、叔丁基甲基醚或它们的混合物。\n适宜的脱保护剂包括氢氧化钠，甲醇钠，氢氧化铵，氢氧化钾， 氢氧化锂和氨甲醇溶液。特别有利的是那些有助于式(A)产物分离的脱 保护剂。\n                          流程1a\n\n流程1a所示的各种步骤可简述如下：\n步骤1：式(Bx)的1，3-氧硫杂环戊烷的亚砜可以使用包括下列文 献公开方法在内的若干种方法制得：PCT公开号WO 92/08717和WO 95/29176，J.Med.Chem.38(1)1-4(1995)，Tetrahedron Lett. 35(27)4739-4742(1994)，Bioorg.Med.Chem.Lett.3(8)1723- 1728(1993)，式(Bx)亚砜的不对称合成由Caputo等人在Eur.J.Org. Chem.6：1455-1458(1999)中公开。\n将式(Bx)的1，3-氧硫杂环戊烷亚砜与碱R1进行偶联。碱R1可以 是预先加以保护的，例如甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)的嘧啶碱或 其可药用衍生物。偶联反应在叔胺、式(C)路易斯酸和催化量的IB或 IIB族的元素存在下，在适当偶联溶剂中进行，生成式(Dx)的顺/反式 嘧啶1，3-氧硫杂环戊烷核苷。在生成的式(Dx)中间体中，较之反式异 构体，顺式异构体占优势，其比例等于或大于2∶1。顺式与反式异构体 之比和反应温度呈反比关系。该反应可以在室温或低于室温的温度下 进行。\n可用于保护R1的甲硅烷基化剂包括叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲 磺酸酯，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷，TMSI，N，O，双(TMS)丙酮化 合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。\n步骤1中使用的叔胺包括三乙胺，二乙基环己胺，二乙基甲胺， 二甲基乙胺，二甲基异丙胺，二甲基丁胺，二甲基环己胺，三丁胺， 二乙基甲胺，二甲基异丙胺和二异丙基乙胺以及它们的混合物。\n步骤1中使用的IB或IIB族的元素或元素混合物包括处于氧化态 的Cu、Ag、Au、Zn、或Cd。\n适宜的偶联溶剂为有机溶剂。合适的偶联溶剂包括CH2Cl2，CH3CN及其混合物。\n该步骤可以使用的路易斯酸包括三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯， 溴三甲基硅烷，碘三甲基硅烷及其混合物。路易斯酸的用量可为约2eq 至约5eq。\n步骤2：在足量的脱保护剂存在下，将式(Dx)的顺式/反式嘧啶核 苷溶于合适的脱保护溶剂中，产生式(Ax)的顺式核苷或核苷类似物或 衍生物。\n合适的脱保护溶剂应有利于式(A)产物的结晶。适宜的溶剂包括 水、甲醇、乙醇、甲苯、叔丁基甲基醚或其组合。适宜的溶剂组合包 括甲醇与水，甲醇与甲苯，甲醇与叔丁基甲基醚的混合物。\n适宜的脱保护剂包括氢氧化钠，甲醇钠，氢氧化铵，氢氧化钾， 氢氧化锂和氨甲醇溶液。特别有利的是那些有助于分离式(A)产物的脱 保护剂。\n脱保护步骤在低于适宜脱保护溶剂之沸点的温度下进行。\n下列实施例以能实施的方式举例说明本发明，但它们不得被认作 是对本发明方法的全部范围的限制。\n1)2-苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷\n\n将化合物(1)溶于甲苯中，加热该溶液至90-100℃。加入催化剂， 接着加入巯基乙醇(分批)。使用5摩尔％的催化剂。反应以15g规模 在(1)的浓度为0.3M下进行。回流反应混合物，同时利用迪安-斯达克 榻分水器除水。该步骤的结果见表1所示。\n表1   催化剂   反应20分钟后   反应40分钟后   BF3OEt2   转化率％  (2)的收率％   转化率％  (2)的收率％   100  79   100  71   pTsOH   100  82   100  80\n根据1H-和13C-NMR鉴定化合物(2)。\nRf：0.39(己烷：乙酸乙酯)\n1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)\n8.03(m，2H，芳香质子)\n7.53(m，1H，芳香质子)\n7.39(m，2H，芳香质子)\n5.41(dd，1H，C2-H)\n4.43(m，2H，C2-CH2OCC6H5)\n4.21(m，1H，C5-H)\n3.96(m，1H，C5-H)\n2.98(m，2H，C4-H)\n13C-NMRδ(ppm，CDCl3)\n166.82，133.74，130.35，128.97，83.58，71.87，66.62和 32.74.\n2)2-苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物\n\n将30％的冷的过氧化氢(46ml，0.44mol)加到(2)(82g，0.366 mol)/甲苯(8ml)中。逐滴加入10M的硫酸(4.5ml，0.044mol，10 mol％)(加料时间大约1min)。于25-30℃下剧烈搅拌反应混合物2小 时，接着在30℃下再搅拌1小时。顺序加入水(100ml)、碳酸氢钠 (3.7g，0.044mol)、焦亚硫酸钠(8g)。分出有机层，水相用二氯甲 烷(3×20ml)萃取。合并后的有机萃取物用亚硫酸钠干燥，浓缩至干， 然后用己烷研制，产生固体。得83g(94％)目标化合物(3)。\nm.p.：70-72℃\n1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)\n8.05(m，2H，芳香质子，顺式-异构体)\n7.95(m，2H，芳香质子，反式-异构体)\n7.56(m，芳香质子)\n7.23(m，芳香质子)\n4.77(m，4H，C2-H，C5-H，和C2-CH2OOCC6H5)\n4.43(m，1H，C5-H，反式-异构体)\n4.09(m，1H，C5-H，顺式-异构体)\n3.11(m，2H，C4-H，反式-异构体)\n2.75(m，2H，C4-H，顺式-异构体)\n13C-NMR：δ(ppm，CDCl3)\n顺式-异构体：\n166.64，134.02，130.42，129.88，129.06，96.16，68.83， 59.47和54.30\n反式-异构体：\n166.36，134.12，130.29，129.68，129.15，108.07，70.09， 61.83和53.47.\n3)(+/-)-顺式，反式-2-苯甲酰氧基甲基-4-(N-乙酰基胞嘧啶 -1’-基)-1，3-氧硫杂环戊烷\n\n将化合物(3)溶于CH2Cl2(20mL/g)，冷却到-15℃。在维持内部温 度低于-5℃下顺序加入胺(1-2eq)和TMSI(2-5eq)，在-5℃至-10℃ 下搅拌至化合物(3)消失。加入CuCl(20％)和嘧啶(1.1eq)。温热反应 混合物，保持在5-10℃之间，直至TCL显示反应完成。将反应混合物 倾入5％NH4OH中，搅拌10分钟，至检测不出固体沉淀存在为止。分 离有机层，用CH2Cl2萃取水层。用水、2％HCl、稀Na2S2O3洗涤有机层。 蒸发洗涤后的有机层，得到产物化合物(4)。该步骤的结果见表2所示。\n用1H和13C-NMR表征这些化合物。\n顺式-异构体：\n1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)\n9.61(b，1H，C4’-NHCOCH3)\n8.29(d，1H，C6’-H)\n8.06(m，2H，芳香质子)\n7.65(m，1H，芳香质子)\n7.51(m，2H，芳香质子)\n7.25(d，1H，C5’-H)\n6.61(d，1H，C4-H)\n5.50(t，1H，C2-H)\n4.80(m，2H，C2-CH2OOCC6H5)\n4.48(d，1H，C5-H)\n4.05(dd，1H，C5-H)\n2.25(s，3H，CH3)\n13C-NMR：δ(ppm，CDCl3)\n170.93，166.28，162.80，155.76，146.06，133.91，129.90， 128.84，97.45，85.88，78.25，64.60，63.53和24.71.\n反式-异构体：\n1H-NMR：δ(ppm，DMSO d6)\n10.88(s，1H，C4’-NHCOCH3)\n8.13(d，1H，C6’-H)\n7.96(m，2H，芳香质子)\n7.68(m，1H，芳香质子)\n7.52(m，2H，芳香质子)\n7.20(d，1H，C5’-H)\n6.35(d，1H，C4-H)\n5.96(dd，1H，C2-H)\n4.58(dd，1H，C2-CH2OOCC6H5)\n4.44(d，1H，C5-H)\n4.29(m，2H，C5-H和CH2OOCC6H5)\n2.07(s，3H，CH3)\n13C-NMR：δ(ppm，DMSO d6)\n171.53，165.84，162.76，155.21，146.59，134.00，129.64， 129.23，96.54，83.78，74.24，64.58，64.01和24.35.\n表2   嘧啶   碱   催化剂   (摩尔当量)   条件   收率   (顺式+   反式)   顺式/   反式   顺式   收率％   N-Ac-Cy   1.1eq   DIPEA   1.2eq   CH2Cl2，-15℃     RT，O/N   80％   2.0∶1   53   N-Ac-Cy   1.1eq   DIPEA   1.2eq   CuCl2   (20％)   CH2Cl2，15℃，   3h RT，O/N   91％   3.9∶1   72   N-Ac-Cy   1.1eq   TEA   1.2eq   CuCl2   (20％)   CH2Cl2，-15℃，   5h RT，O/N   75％   3.8∶1   59   N-Ac-Cy   1.1eq   DMCA   1.2eq   CuCl2   (20％)   CH2Cl2，-15℃，   5h RT，O/N   80％   3.4∶1   62   N-Ac-Cy   1.1eq   DECA   1.2eq   CuCl2   (20％)   CH2Cl2，-15℃     RT，O/N   71％   3.9∶1   57   N-Ac-Cy   1.1eq   DIPEA   1.2eq   CuCl2(2％)   CH2Cl2，-15℃，   3h RT，O/N   80％   2.4∶1   56   N-Ac-Cy   1.1eq   DIPEA   1.2eq   CuBr2   (20％)   CH2Cl2，-15℃，   5h RT，O/N   80％   3.7∶1   63   N-Ac-Cy   1.1eq   DIPEA   1.2eq   Cu(acac)2   (20％)   CH2Cl2，-15℃，   5h RT，O/N   85％   3.7∶1   67   N-Ac-Cy   1.1eq   DIPEA   1.2eq   CuCl(20％)   CH2Cl2，-15℃，   5h RT，O/N   80％   3.6∶1   63   N-Ac-Cy   1.1eq   DIPEA   1.2eq   CuI(20％)   CH2Cl2，-15℃，   5h RT，O/N   74％   3.5∶1   58   N-Ac-Cy   1.1eq   DIPEA   1.2eq   CuSCN   (20％)   CH2Cl2，-15℃，   5h RT，O/N   70％   3.1∶1   53   N-AC-Cy   1.1eq   DIPEA   1.2eq   znBr2   (20％)   CH2Cl2，-15℃，   5h RT，O/N   53％   3.1∶1   40   Cy   1.1eq   DIPEA   1.2eq   CuCl2   (20％)   CH2Cl2，-15℃，   5h RT，O/N   72％   2.4∶1   51\nCy＝胞嘧啶\nDIPEA＝二异丙基乙胺\nTEA＝三乙胺\nDECA＝二乙基环己基胺\nDMCA＝二甲基环己基胺\nCu(acac)2＝乙酰丙酮铜(II)\n4)2-羟基甲基-4-(胞嘧啶-1’-基)-1，3-氧硫杂环戊烷\n\n在室温下搅拌由底物、甲醇钠(10摩尔％)、和合适溶剂组成的悬浮 液2小时，然后过滤。干燥滤饼，称重然后测定C/T比(根据1H NMR) 和收率。该步骤的结果见表3所示。\n表3   顺式/反式   混合物   重量   (g)   顺式/   反式比   溶剂   强碱   条件   ％反式   (NMR)   顺式   回收率   (％)   4   3.4∶   1   MeOH.   MeONa   在RT下混合   并搅拌   0   89   10   3.4∶   1   MeOH   MeONa   在RT下混合   并搅拌   0   88.5   4   3.4∶   1   MeOH/tBME   (7∶3)   MeONa   在RT下混合   并搅拌   0   90   25   3.4∶   1   MeOH/tBME   (7∶3)   MeONa   在RT下混合   并搅拌   痕量   91   1   3.4∶   1   MeOH/EtOH   (1∶1)   MeONa   RT   0   98   4   3.4∶   1   MeOH/EtOH   (1∶1)   MeONa   在RT下混合   并搅拌   痕量   92.5   25   3.4∶   1   MeOH/EtOH   (1∶1)，150   mL   MeONa   在RT下混合   并搅拌   痕量   93   1   3.4∶   1   MeOH/甲苯   (6∶4)   MeONa   RT   痕量   92.5   4   3.4∶   1   MeOH∶甲苯   (6∶4)   MeONa   在RT下混合   并搅拌   痕量   90   25   3.4∶   1   MeOH/甲苯   (6∶4)L   MeONa   在RT下混合   并搅拌   痕量   91   1   3.4∶   1   MeOH/H2O   (95∶5)   NaOH   RT   20   90   1   3.4∶   1   MeOH/H2O   (95∶5)   NaOH   50℃   20   90\n5)采用(-)或(+)2-苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-S-氧化 物合成2-苯甲酰氧基甲基-4-(N-乙酰基胞嘧啶-1’-基)-1，3-氧硫杂环 戊烷\n\n将对映体纯的化合物(3a)溶于CH2Cl2(10mL/g)，冷却到反应温 度。在保持内部温度低于-5℃下顺序加入胺和TMSI，在-5℃至-40℃ 下搅拌至化合物(3a)消失。加入CuCl(20％)和嘧啶(1.1eq)。温热反 应混合物，保持在-40至30℃之间，直至TLC显示反应完成。冷却反 应到0℃-5℃。向悬浮液中加入硅藻土(Celite)(12g，100％w/w)， 搅拌。缓慢加入浓氢氧化铵，维持悬浮液温度介于0℃-10℃之间。 在0℃-5℃下搅拌。过滤悬浮液，将滤饼再悬浮于二氯甲烷中。搅拌， 然后过滤。分离各相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用2％氢氧 化铵溶液、水、2％盐酸溶液、2％焦亚硫酸钠溶液及饱和碳酸氢钠溶液 洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空下浓缩，得到粗制碱 基偶联物质，为米色固体。将此固体溶于EtOAc，使之结晶。在0-5 ℃下搅拌悬浮液，然后过滤。真空干燥所得固体，得到碱基偶联产物 纯品，为浅米色固体。该步骤的结果见表4和表5所示。\n1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ：2.27(s，3H，CH3顺式)， 2.29(s，3H，CH3反式)，4.06(dd，J＝4.5Hz & J＝10.8Hz，1H， C5顺式)，4.30(dd，J＝3.4Hz & J＝12.4Hz，1H，C5反式)， 4.49(dd，J＝3.1Hz & J＝10.8Hz，1H，C5顺式)4.72(dd，J＝8.3 Hz & J＝12.4Hz，1H，C5反式)，4.77，(AB，J＝4.5Hz，2H， CH2OBz顺式)，4.84(AB，J＝2.3Hz，2H，CH2OBz反式)，5.50(dd， J＝3.1Hz & J＝4.5Hz，1H，C4顺式)，5.92(dd，J＝3.4Hz & J＝8.3Hz，1H，C4反式)，6.61(dd，J＝2.3Hz反式 & J＝4.5 Hz顺式，1H，C2)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H，C5′)，7.5-8.1(m， 10H，顺式和反式芳烃质子)，8.30(d，J＝7.5Hz，1H，C6′)， 9.50(s 1H，NH).\n13C NMR(300MHz)(CDCl3)δ：25.9(顺式和反式)，64.3 (顺式)，65.1(反式)，65.3(顺式和反式)，76.1(反式)，78.7 (顺式)，84.7(反式)，86.2(顺式)，97.9(顺式)，98.1(反式)， 128.6(顺式和反式)，128.7(顺式和反式)，129.2(顺式和 反式)，129.4(顺式和反式)，129.8(顺式和反式)，133.5 (反式)，133.7(顺式)，145.3(反式)，145.6(顺式)，155.2 (反式)，155.3(顺式)，162.5(顺式和反式)，162.6(反式)， 165.7(顺式)，171.0(顺式)，171.1(反式).\n表4\n\n表5\n\nTEA＝三乙胺\nDIPEA＝二异丙基乙胺\nDMCA＝二甲基环己胺\n(i-pro)NMe2＝异丙基二甲胺