晶体的制备方法、由该方法得到的晶体和所述晶体在药物制剂中的应用

1.晶体的制备方法，所述晶体的平均粒度在预定尺寸范围内且 其最大粒度不超过预定最大值，所述方法包括将包含11β-苯甲醛肟- 雌甾-4，9-二烯衍生物的过饱和溶液在结晶的同时通过湿磨设备进行湿 磨，以得到初级粒子悬浮液，其中所述11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯 衍生物为下式(1)的化合物及其药学可接受盐：

其中
R1表示氢或具有1到6个碳原子的烷基；
R2表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷 芳基、具有1到10个碳原子的酰基或-CONHR4基团或-COOR4基团， 其中R4表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷 芳基；
R3表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、 或-(CH2)n-CH2X基团，其中n为0、1或2，X表示氢、烷基、芳基、芳烷基、 或具有1到10个碳原子的烷芳基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、叠氮 基、硫氰酸根基、-OR5基团、或-SR5基团，其中R5表示氢、烷基、芳基、 芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、具有1到10个碳原子的酰基；
OR5基团，其中R5的定义同上；
-(CH2)o-CH＝CH(CH2)p-R6基团，其中o为0、1、2或3，和p为0、 1或2，R6表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷 芳基、羟基、具有1到10个碳原子的烷氧基或酰氧基；
-(CH2)qC＝CR7基团，其中q为0、1或2，和R7表示氢、氟基、氯基、 溴基或碘基、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、 或具有1到10个碳原子的酰基；
Z表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、 具有1到10个碳原子的酰基、-CONHR4基团、或-COOR4基团，其中R4 表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基；
或碱金属原子或碱土金属原子。
2.权利要求1的方法，其中所述11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯为11 β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基]苯基}-17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-雌甾 -4，9-二烯-3-酮。
3.前述权利要求中任一项的方法，其中所述平均粒度为3μm到5 μm。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述预定最大值为100μ m。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述过饱和溶液在溶剂 中包含基于所述过饱和溶液为10到30重量％的所述式(1)的所述 化合物。
6.权利要求5的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯。
7.前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括制备所述过饱 和溶液：将式(1)化合物在所述溶剂沸点以下的温度下溶解于溶剂 中和随后冷却到所述溶液凝固点以上的温度。
8.前述权利要求中任一项的方法，其中所述结晶在装有搅拌装 置的容器中进行。
9.前述权利要求中任一项的方法，其中所述湿磨设备为转子-定 子设备、搅拌机、辊磨机和胶体磨。
10.前述权利要求中任一项的方法，进一步包括加热所述初级粒 子悬浮液到悬浮液中初级粒子的溶度极限以下的温度Tmax和随后冷却 到所述悬浮液的凝固点以上的温度Tmin。
11.权利要求10的方法，其中选择Tmax使得10到90重量％的所述 初级粒子溶解于所述溶剂中。
12.权利要求10或11中任一项的方法，其中选择Tmin使得溶解 的初级粒子充分再结晶。
13.权利要求10到12中任一项的方法，其中所述从Tmax冷却到 Tmin进行1分钟到10小时。
14.权利要求10到13中任一项的方法，其中所述加热到Tmax和 所述冷却到Tmin进行1到10次。
15.通过权利要求1到14中任一项的方法得到的式(1)的11β -苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯的晶体。
16.药物制剂，其包含通过权利要求1到14中任一项的方法得 到的式(1)的11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯的晶体。

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